一、二恶英和呋喃

　　1、污染源

　　二恶英，如多氯联苯-P-二恶英(PCDD)和呋喃，如多氯联苯-P-呋喃(PCDF)，是合成的卤代芳香烃(表2，补充图1e)。PCDD和PCDF是无处不在的环境污染物，是生产杀虫剂、木浆漂白和垃圾焚烧过程中形成的废物。

　　根据2001年斯德哥尔摩公约，全世界禁止PCDD和PCDF，但在禁止公约颁布前生产的一些产品仍然存在。同样，由于这些物质对生物降解过程存在抵抗，因此环境中和人体内也存在PCDD和PCDF。PCDD和PCDF的半衰期范围为2-15年。人类暴露二恶英绝大多数来源于进食一些肉类、奶类、蛋类和鱼等产品，在生产这些产品的动物脂肪内有二恶英蓄积。

　　二恶英生物学效应主要通过配体活化转录因子芳基烃受体(AHR)介导。该转录因通过DNA序列中的二恶英反应元件与AHR核转位子(ARNT)结合调节基因表达。世界卫生组织(WHO)根据各种化学物对AHR的激动效应制定毒性当量因子量表。四氯二苯并二恶英(TCDD)是激动效能最强、研究非常清楚的分子。该毒性当量因子表示与TCDD比较相对AHR介导PCDD和

　　PCDF的效能。PCDD介导的器官损害和心脏毒性与AHR活化相关。虽然这些效应首先是二恶英和多氯联苯(PCB)的特点，但也已在发育期斑马鱼胚胎中阐明多溴联苯醚(PBDE)通过AHR机制诱导心脏毒性。

　　2、代谢

　　PCCD和PCDF容易通过消化道吸收，摄入脂肪食品可促进吸收。PCCD和PCDF亲脂性特征使得其在胆汁和尿液中排泄缓慢。CYP1A1酶是研究得非常透彻的AHR/ARNT靶点，经常作为AHR活化的标记，这些化合物就是通过该酶的活化而产生毒性。肾内PCCD和PCDF处理的机制还未完全阐明。

　　3、白蛋白尿

　　目前还没有研究提供关于PCDD和PCDF对健康人白蛋白尿影响的信息(表3)。NHANES

　　1999C2004研究纳入了2588例糖尿病，以出现微量白蛋白尿(白蛋白/肌酐比值>30mg/g)或大量白蛋白尿定义为糖尿病肾病，结果发现3种不同PCDF

　　血清浓度与糖尿病肾病相关。本研究分析的23种化学物中至少4种血清水平升高，其发生糖尿病肾病的优势比OR为was 7.00 (95％ CI,

　　1.80C27.20)，发生糖尿病不伴肾病的OR为2.13 (95％ CI, 0.95C4.78)。

　　4、eGFR

　　中高度二恶英暴露与肾功能减退相关(表5)。一项横断面研究纳入生活在不再使用的五氯苯醌工厂附近的1531名健康成人，结果发现PCDD暴露和eGFR之间存在单向强负相关。与最低四分位数组相比，最高四分位数组毒物暴露导致男性和女性eGFR分别降低14.8

　　ml/min/1.73 m2 和 21.5 ml/min/1.73 m2。低水平二恶英暴露与没有职业暴露的健康成人或儿童肾功能间的相关性仍不清楚。

　　5、血压

　　一项研究纳入1490名生活在二恶英污染地区的非糖尿病成人，研究结果显示血清二恶英水平升高与舒张压升高相关。而且，在因居住在未控制的遗弃危险垃圾场附近可疑二恶英暴露的成人中，高血压的患病率与血清PCCD和PCDF水平相关。美国一项研究纳入721名远离明确污染源、无糖尿病的成人，结果也发现二恶英暴露和高血压中度相关。对居住在日本成人的随访研究已证实了这一发现(表4)。

　　6、尿酸浓度

　　前面讨论的居住在废弃五氯苯醌工厂附近成人的研究也发现，毒物暴露最高四分位数组健康男性的血清尿酸浓度增加35

　　μmol/l (0.59 mg/dl)，但女性的尿酸浓度没有增加。而且血清二恶英浓度在参考值以上的男性高尿酸血症风险增加2.2倍。日本大阪Nose

　　Bika中心焚烧炉是重度PCCD污染，对其中的94名工人进行了相似观察。只有基础二恶英暴露的成人的高尿酸血症风险也增加。根据具体二恶英化合物暴露情况，NHANES

　　2003C2004调查的1331名成人调整后高尿酸血症优势比OR为2.3-3.0(表6)。

　　二、多环芳香烃

　　1、污染源

　　多环芳香烃(PAH)是由100多种不同化学物组成，这些化学物单纯由排列在多个芳香环上的碳和氢原子构成。大部分PAH在煤、油和气不完全燃烧过程中形成，也可来自烟草和木碳烤肉等其它有机物。虽然这些化合物暴露主要发生在工作环境，如化工厂和焦炭(燃料)长，但带有内燃机的机动车普及和生产活动增加导致大量的环境暴露，城区尤为如此。

　　碳基燃料不完全燃烧产生氧化PAH，具有高度诱变致癌性。苯并a芘是一种得到充分研究的PAH，也是烟草中主要致癌物质。在纽约城区居住的怀孕非吸烟者血清中检测到PAH，其暴露水平与户外时间、宅内供暖和室内烧香有关。根据交通空气污染法律规定，居住在纽约的儿童尿PAH排泄率下降。

　　2、代谢

　　PAH由CYP1A1活化，编码该酶的基因多态性与PAH代谢变化相关。谷胱甘肽-S-转移酶参与PAH与谷胱甘肽结合，这些蛋白质的遗传变异有助于PAH代谢差异性。PAH暴露的同时，检测到苯并a芘-二醇环氧化物与白蛋白和DNA形成加合物。这些化学加合物的形成可能为PAH暴露和潜在肾毒性提供了更为准确的评价。

　　3、eGFR

　　NHANES

　　2003C2004调查研究999名对象，结果发现高PAH暴露使得C反应蛋白水平升高的优势比达3.6倍。考虑到炎症反应在动脉粥样硬化中的效应，这些结果与PAH在心血管疾病中的作用一致。然而，很少有研究阐明PAH暴露对肾小球(eGFR和白蛋白尿)和肾小管损伤的影响(表5)。

　　巴尔干地方性肾病是一种慢性肾小管间质疾病，该病增加尿道癌风险，该病系由PAH暴露所致。饮用水中PAH污染系由褐煤和焦炭厂渗入到饮用水供应系统所致。饮用水PAH污染与肾实质性疾病和泌尿系恶性肿瘤有关。需要流行病学研究和临床前调查来证实PAH在巴尔干地方性肾病中的作用。

　　4、血压

　　一项单中心小规模研究纳入了88名不吸烟的比利时成年居民，结果发现选出的血清PAH化合物水平与收缩压和脉压线性相关。需要大规模队列研究进一步证实PAH暴露和高血压风险之间的相关性(表4)。

　　三、多氯联苯

　　1、污染源

　　多氯联苯(PCB)是由两个苯环在环状骨架上与不同饱和程度氯基团构成的分子。由于氯基团饱和度的不同，PCB包括209种独特的相关化学物(表2，补充图1g)。PCB广泛用于电气设备的电容器和冷却液中，直到认识到它可在环境中持续存在，在动物和人体内具有生物蓄积性和毒性。随后，美国和斯德哥尔摩公约分别在1997年和2001年禁止PCB生产，但由于PCB在环境中持续存在、处置不完全和继续使用含PCB的产品，因此PCB在人群中广泛存在。

　　上世纪70年代，因处置含PCB的产品，哈德逊河受PCB污染。因此，这条河被美国联邦法律列为美国环境保护署有毒废物堆场污染清除基金项目最大清理点，旨在清理有害物质污染区域。因此，站内公告告诫禁止食用该水域的鱼类。美国非职业PCB暴露居民血清PCB水平为0.6C4.0

　　ng/g(青少年)和and 8.9C60.8

　　ng/g(>60岁老年人)。大量食用污染水域鱼类食品居民血清PCB水平比没有PCB暴露者高几倍，与PCB工厂工人相当。

　　2、代谢

　　PCB主要在肝脏代谢，首先必须经过羟基化，增加分子极性，然后通过胆汁排泄。PCB的代谢速率取决于同类氯化程度。PCB代谢也会产生有毒活性成分，如芳烃氧化物，经过酶解后排泄，或形成有毒加合物。

　　3、白蛋白尿

　　没有数据报道PCB对没有肾脏病的人的蛋白尿有影响。NHANES

　　1999C2004研究纳入2588例糖尿病患者，结果发现，PCB类物质暴露水平高者发生糖尿病肾病的风险增加(表3)。

　　4、eGFR

　　美国布卢明顿电力电容器制造厂发生一桩事故，导致PCB排放到城市污水处理系统中。在用作肥料的污水污泥中检测到PCB化合物。一项有限随访研究发现，只有PCB暴露的污水工人的血清PCB水平升高，并未发现PCB血清浓度与肾功能存在相关性，但没有大规模调查研究PCB对肾功能或白蛋白尿的影响(表5)。

　　5、血压

　　在生产PCB的农药厂附近居民中，证实了高血清PCB水平与收缩压和舒张压升高相关(表4)。PCB血清水平与血压之间的相关性在非职业暴露的人群中也得到证实。

　　6、NHANES

　　1999C2002调查研究检测了2556名成人11中不同PCB物质的血清浓度，结果发现有7种化合物的高血压风险增加，最高优势比为2.45。约25％的人群发现一种或多种PCB水平升高，血压升高的优势比达1.84。来自同一个NHANES队列的一项类似研究纳入了524名成人，结果发现PCB暴露程度与男性新发高血压的发生率显著相关。对NHANES

　　1999C2004参与者采用聚类分析独立评价研究也证实PCB和高血压的相关性。

　　PIVUS研究在70岁的瑞典老人中也证实了PCB血清水平与血压之间的关系。该队列研究随访调查解释了PCB暴露与左室收缩和舒张功能紊乱的相关性。而且，NHANES

　　1999C2008研究调查了美国20岁以上的成人。结果发现，虽然铅暴露对舒张压和平均血压的预测价值最大，但PCB血清水平对收缩压的预测值最大。一项对居住在格陵兰岛和加拿大的因纽特成人的研究报道了因食用鱼类产品引起高血清PCB水平与高血压风险增加的相关性。

　　7、尿酸浓度

　　1968年日本发生了一桩工业事故，引起大规模PCB暴露。PCB血清水平与尿酸浓度直接相关，高PCB浓度与高尿酸血症风险增加相关(表6)。

　　四、对发展中世界的影响

　　本综述主要关注了环境化学物对富裕的发达国家居民的影响。然而，文中讨论的这些分子也可能对发展中地区的肾脏病产生影响。过去10年中，已经逐渐认识到中美洲CKD流行的主要健康问题，称之为“中美洲肾病”。这种疾病主要发生在太平洋沿岸的热带农业地区。也有记载，在斯里兰卡北中央省农民中发生类似的地方性CKD大爆发。

　　关于镉、砷和农药暴露在斯里兰卡农民中发生CKD的潜在作用有一些报道，但这些报道结果存在一些冲突。这两个地方发生CKD的病人主要是男性，症状轻微，包括血压轻度升高、少量蛋白尿、非炎症性尿液分析结果和氮质血症(血中含氮化合物水平异常升高)。

　　有几种假说来解释这种多因素疾病，包括复发性脱水、多元醇-果糖激酶和加压素通路激活。没有确凿证据表明中美洲肾病与农药、中草药毒性、重金属或NSAID类等某些药物有关，但是包括杀虫剂在内的环境化学物在这种疾病中的作用还没有系统阐述。

　　考虑到这些结果是在地方性暴露的发达国家获得，本文讨论的这些环境化学物可能也是这种CKD流行性爆发的促进因素。一些发展中国家，没有常规执行控制使用有害化合物农药的监管系统，或者对劳动力健康保护规则和标准执行不力。环境化学物暴露问题对这些国家就是一个非常急迫的问题。

　　五、已发表报告的局限性

　　1、横断面研究数据

　　很多环境化学物对心肾影响的文献都是来源于横断面研究数据。这些数据将化学物暴露与感兴趣的结局发展相联系。大多数研究都是单次检测，没有系列收集标本检测。对于长期保持稳定血清水平的持久性有机化合物(如PFAA)来说，单次检测不是一个需要关注的大问题，但对于BPA和邻苯二甲酸酯等短半衰期分子，单次检测就是一个问题了。暴露的短期变化可显著影响这些化合物的尿排泄率，可能误导长期暴露程度的分类。

　　2、急性暴露VS 慢性暴露

　　环境化学物暴露的性质可以是急性暴露，也可以是慢性暴露。本综述中我们报道的数据要么来源于工业暴露后，推测为慢性暴露，要么是来源于重大事故之后，可能是高水平急性暴露。然而，大部分发表的研究都是横断面设计，没有区分短期和长期有机物污染物暴露。需要采用系列生物样本收集的前瞻性队列研究来阐明这一重要问题。而且，没有研究详细探讨多种不同种类化学物暴露的结果，这也要求前瞻性样本收集，同时采用多种分析方法检测。

　　3、肾损伤生物标记物

　　没有设计标准化的方案来评价环境化学物对白蛋白尿、eGFR、血压和血清尿酸浓度等肾脏参数的影响。因此，没有全面研究所有种类化合物的所有影响。肾小球损伤(如，足细胞排泄率)和肾小管损伤(如，NGAL、KIM-1和IL-18)的特异性标记物也可以研究，但这些标记物不能确定肾损害的原因，对环境化学物暴露没有特异性。然而，这些生物标记物血清浓度和排泄率异常可出现在血清肌酐浓度等常规临床检测之前，对于急性肾损伤和CKD检测很敏感。而且，这些生物标记物能准确发现环境毒物所致肾损害的部位。

　　目前，由于是横断面观察队列研究，没有常规开展这些标记物检测。今后在这个领域的工作应该纳入这些新型生物标记物，以便全面阐明有机污染物对肾损伤和功能障碍的影响。

　　六、反向因果关系

　　本文阐述的很多有机化学物经过肾脏排泄。根据反向因果关系的概念，有机化学物血清水平可能是其它因素导致GFR降低的结果。而且，GFR原发性下降应该会引起有机污染物排泄降低。为此，一些研究者贬低来自

　　NHANES数据的价值，反驳环境化学物对肾功能的因果影响。

　　重要问题的阐述采用了包括多变量分析的各种统计分析方法。接下来需要前瞻性纵向队列研究来证实临床数据支持的横断面研究获得的研究结果。这样的分析需要系列收取环境化学物样本和检测肾功能，从而精确描绘环境毒物与肾功能之间的联系。这样，就能确定环境化学物作为可变危险因素对白蛋白尿、高血压、高尿酸血症和CKD的影响。

　　七、潜在损伤机制

　　1、氧化应激

　　还没有前瞻性或干预研究证实环境化学物与潜在心肾损伤间的相关性。生理合理性首先要求将这两种现象联系起来。氧化应激是产生心脏代谢风险和肾损伤的主要病理生理机制，而环境化学物暴露可诱导产生氧化应激。脂质过氧化诱导细胞损害和炎症，氧化应激干扰内皮舒张一氧化氮，从而促进血管收缩、血小板聚集和炎症细胞因子释放。

　　在CKD动物模型的肾小球足细胞中，氧自由基产生增加。过度氧化应激改变足细胞的细胞骨架，导致白蛋白尿，足细胞丢失和肾小管损伤，这是原发性肾小球病进展的主要病理学改变。各种继发于氧化应激的CKD病人会出现小管间质纤维化，这是比肾小球病变更好的肾功能进行性减退和预后预测指标。

　　已经证实BPA、邻苯二甲酸酯和联苯等环境化学物可能增加心脏代谢风险，这种风险与肥胖风险增加无关。动物研究显示BPA诱导氧化应激，抑制人脂肪组织释放脂联素。实验研究发现邻苯二甲酸酯代谢产物能促进IL-6的释放，提高中性粒细胞整合素的表达。邻苯二甲酸酯暴露的生物标记物也与C反应蛋白、γ-谷氨酰转移酶以及丙二醛和8-羟基脱氧鸟苷等氧化应激标记物升高有关。

　　细胞培养显示暴露PFAA的微血管内皮细胞能增加活性氧簇的产生，诱导内皮通透性，在缺血性肾损伤中发挥关键作用。动物暴露PBDE能诱导氧化应激介导的肝毒性和肾毒性。PAH是强氧化应激原，可增强脂质氧化，引起炎症。PAH还会减少人冠状动脉内皮细胞一氧化氮的生成，促进血管收缩、血小板粘附和炎症细胞因子释放。

　　如上所示，氧化应激可能是介导环境化学物暴露相关肾损伤的常见路径。这种机制具有生物合理性，检查这些化学物的不利影响时将得到进一步证实。其它功能紊乱可能促进这些化合物产生的不利心肾影响，包括肥胖等可变病人因素的影响(图1)。

　　2、宫内环境

　　“节约基因表型”假说表明，早期生活适应了子宫内营养条件差的环境，结果到了子宫外产生适应不良的情况，在宫外获得能量的能力导致肥胖。这种效应可在儿童时期出现，并有助于增加后期出现心脏代谢和肾脏疾病的风险。有一种假说认为

　　产前环境氧化应激原暴露通过宫内适应不良增加心肾风险。邻苯二甲酸酯和低出生体重间的关系以及产妇BPA水平升高与估计胎儿体重降低之间的相关性与这种假说相一致。

　　关于人类发育期间有机污染物的影响，已经研究了几类化合物。产前BPA

　　暴露可能增加儿童期呼吸性疾病风险。母体在产前邻苯二甲酸酯暴露(基于尿排泄率)和PAH(基于母体和新生儿脐带血血清)暴露与幼儿3岁时的精神、心理和行为改变有关。

　　一篇综述纳入了8项流行病学研究，其中6项为非职业暴露研究，2项为职业暴露研究。结果发现母体血和或脐带血PFOS和PFOA浓度与出生时体重或6月龄和18月龄时头围和发育关键参数等其它人体测量值之间的相关性并不一致。有研究记录了产前有机污染物暴露的不利肺部和认知功能影响，但没有研究探讨胎儿期或婴儿期有机污染物暴露对肾脏结构或功能的影响。

　　八、结论

　　本综述叙述的环境化学物对GFR的影响不太可能引起明显的临床不良效应。然而，长时间累积暴露一系列化合物，加上年龄相关的肾功能减退和其它合并症，可能会加速肾功能恶化和向CKD进展。对白蛋白尿也只是中度影响，可能反映一般性的内皮功能障碍，而不是肾小球滤过屏障的改变。不管潜在机制如何，环境化学物导致的少量白蛋白尿的变化与心血管事件风险增加相关。

　　血压的适度变化达到人口血压水平，也可能与心血管事件发生率增加相关。暴露毒物后高尿酸血症恶化，可能引起高血压、加重内皮功能障碍，与代谢综合症一起发挥效应。这些改变协同起来可能增加个人一生中发生CKD风险。

　　通过全面修改管理这些化合物使用的法规可减少环境化学物暴露，将产生可观的经济效益，几乎与预防心肾疾病的费用相当。据估计，美国每年BPA相关心血管疾病的费用达15亿美元。

　　重要的是，环境化学物的不利心肾影响很可能持续到今后产业转移，从调节化合物使用转移到替代物，如双酚S、二异癸、二异任基邻苯二甲酸酯等。

　　本文阐述的主要数据资料反映的是环境毒物的横断面评价。在不同肾脏病发展阶段长期暴露单一毒物或多种毒物对肾功能纵向变化的影响还未阐明。现在需要纵向研究来指导监管策略，加强对这些分子的控制或消除，以减少或预防人类暴露，降低包括肾脏在内的靶器官损害风险。

　　我们建议行业、监管部门、医学部和科学界前瞻性实施有关协议，在这些化学物广泛使用之前确保有机污染物的安全。而且，需要进行持续监测，以检测到预料之外不利影响的发生。