一、双酚A

　　1、污染源

　　双酚A是一种合成化学物，通过2个甲基基团连接形成甲基桥，将2个酚环连接起来。

　　2、BPA

　　原本是一种合成雌激素，但现在利用其交联特性，广泛用于聚碳酸酯塑料和环氧树脂生产，并在静脉导管中也存在该种物质(包括透析循环管路)。BPA不完全聚合反应和聚合物降解导致其滤出到食物中和啤酒瓶里及牙科密封剂中。

　　在各种日常生活中暴露于纳米浓度BPA的情况几乎无处不在，包括进食、呼吸和通过皮肤吸收，最终在93％的成人尿液中检测到BPA。男性吸烟者的血清BPA水平较高，并与其社会经济状况负相关。

　　一项研究纳入22例透析前慢性肾脏病(CKD)患者，结果发现血清BPA水平与肾功能负相关。透析病人由于几乎每天使用透析导管，因此增加了BPA的暴露。血液透析和腹膜透析患者的BPA水平分别为5.3± 0.3 ng/ml和3.8 ± 0.2 ng/ml，均高于健康对照组的2.6 ± 0.1ng/ml。聚砜膜和聚酯聚合物合金中空纤维可能增加BPA清除。

　　3、代谢

　　动物研究显示，BPA能通过口腔粘膜快速有效吸收，特别是舌下暴露。这种通过唾液途径的高效吸收系统，绕过了肝脏的首关清除，因此，BPA暴露量比单纯从胃肠道吸收要大。然而，这种观察结果并未在人类身上得到证实，因此需要进一步研究。

　　人类游离BPA迅速通过葡萄糖醛酸共轭或磺基共轭代谢，然后通过肾脏排出。生理药动学模型表明，肾小管重吸收BPA结合物有助于人类血清BPA水平检测，但这种途径对肾损伤的作用还未见研究。

　　肠肝循环和脂肪沉积也影响肾脏BPA清除率，这就解释了血清BPA检测值与药代动力学数据预测值之间的差值。BPA次要代谢途径包括邻苯二酚氧化后转化成O-喹诺酮，可能会引起氧化应激，增加BPA毒性。

　　4、白蛋白尿

　　3055名居住在中国上海的成人暴露BPA后出现白蛋白尿，这是首个记录健康人暴露BPA后出现白蛋白尿的研究。不管将BPA排泄作为连续变量还是分类变量，根据尿排泄率估计最高BPA暴露水平者出现少量白蛋白尿(白蛋白尿/肌酐<30mg/g )风险更高。

　　一项纳入参加NHANES2009C2010调查的710名儿童的研究证实了这种相关性，发现最高四分位数尿BPA水平儿童尿白蛋白/肌酐比值比最低四分位数儿童高0.91mg/g，有统计学意义。BPA对白蛋白尿的影响与邻苯二甲酸酯相似。

　　不管是儿童研究还是成人研究，都没有观察到BPA暴露与微量白蛋白尿或大量白蛋白尿之间的相关性。然而，一项研究纳入534名6-10岁儿童，将其随机分为接收不含BPA或含BPA树脂材料牙科修复治疗，结果发现两者白蛋白或N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(两者均为肾损害指标)排泄率均无差别。牙科修复材料或预防性牙科密封剂相关的BPA暴露在决定BPA造成肾脏损害结果不如饮食摄入BPA重要。

　　给小鼠每天注射BPA50mg/kg,共5周，可引起白蛋白尿和足细胞损害。虽然BPA导致白蛋白尿的确切原因不清楚，可能是氧化应激诱导内皮功能障碍所致，但这些数据表明BPA对肾小球有不利影响。体外足细胞暴露低浓度(10nM)或高浓度(100nM)BPA,可促进细胞肥大，降低细胞活力，诱导凋亡，减少podocin和nephrin表达。

　　6、eGFR

　　一项研究评估了BPA暴露对肾功能的影响。在2573名纳入NHANES

　　2003C2006调查的无肾脏病成人中，发现尿BPA和三氯苯氧氯酚(许多家庭用品中的一种合成抗菌剂，包括抗菌洗手液)排泄随GFR降低而减少。利用CKD-EPI公式估计GFR，发现BPA排泄和GFR无关。

　　6、血压

　　一项研究纳入239名成人(平均年龄52岁)，发现与尿BPA排泄<0.85>0.85 μg/l者高血压和糖尿病风险增加。一项纳入560名年龄≥60岁非福利机构成人的研究同样显示第四四分位尿BPA排泄率者与第一四分位尿BPA排泄率者的收缩压>140mmHg或舒张压>90mmHg的优势比为1.2。同样，一项纳入 1,380 名参加NHANES2003C2004调查的成人研究显示高尿BPA排泄水平与高血压(血压>140/90mmHg)发展相关。调整多变量后，第三组(BPA>4.0ng/ml)与第一组(BPA<1.5ng/ml)的优势比为1.5。

　　一项纳入3-8岁肥胖儿童的小规模队列研究显示，BPA暴露与舒张压升高相关。一项纳入60名韩国成人的随即交叉研究显示，喝听装豆奶者2小时后血压比用玻璃杯喝豆奶者高4-5mmHg，尿BPA排泄也明显升高。BPA对血压的影响促使研究人员进行纵向研究，来探讨心血管结局。英国发起的一项欧洲癌症前瞻性调查研究(Norfolk研究)纳入758名年龄为40-74岁，既往无心血管疾病史的研究对象。10年随访结果发现，与纳入研究时BPA低者相比，纳入研究时BPA高者发生冠心病的风险增加。具体来说，尿BPA每增加一个标准偏差(4.56ng/ml),发生冠心病的优势比OR为1.13。本队列研究的亚组分析纳入745名研究对象，结果发现BPA暴露与发生临床上可检测到的外周动脉疾病的可能性增加。

　　乌普萨拉老年人血管前瞻性调查研究(PIVUS研究)纳入1，016名年龄为70岁的研究对象，根据Framingham风险评分，结果发现冠脉风险与血清BPA水平无关。而且利用NHANES数据库的其它研究也未能证实BPA暴露与心血管结局间的相关性。因此，研究者对NHANES交叉分析关于短期环境化学物暴露对慢性复杂疾病的影响所得结论的有效性提出了质疑。

　　二、全氟酸

　　1、污染源

　　(PFAA)是合成有机氟化合物，化合物中烃骨架上所有氢原子用氟取代。这种化学结构具有高度稳定性和耐热性(表2，补充图1d)。PFAA的潜在前体化合物来源于2项主要技术：电化学氟化反应(含氟有机氟化合物制备方法)和聚合反应(自由基聚合反应)。

　　各种专业表面报复机、密封剂和表面活性剂的生产过程中要用到这两个反应过程。PFAA广泛用于地毯和室内装潢防污喷雾、灭火泡沫、不粘锅表面和食品包装。

　　国家生物监测调查显示，超过98％的美国人(年龄12岁-60岁以上)血液中可检测到PFAA。在韩国大邱人口中，男性、年龄大于等于40岁和高BMI人群的血清PFAA水平最高，这一点与BPA类似。与BPA不同的是，血清PFAA水平直接与社会经济状况相关，高收入人群体内PFAA负担相对较低。收入不同人群食品采购模式的不同可能说明了社会经济状况和环境化学物暴露之间相关性的变化。

　　全氟辛基磺酸(PFOS)和全氟辛酸(PFOA)都是8-碳烷基化合物，已经广泛使用几十年了。在美国，PFOS在2012年被淘汰出市场，而长链PFAA则在2015年退出市场。长链PFAA的半衰期长达7-15年，因此既往暴露长链PFAA的影响仍然存在相关性。短链PFAA的半衰期短，全氟酸(PFHxA)和全氟壬酸(PFNA)等短链PFAA也一直在环境中流通，可能也会导致短期和长期的健康问题。与参加NHANES

　　1999C2000调查的研究对象相比，参加NHANES

　　2003C2004调查的研究对象血清中检测到PFNA浓度持续增加。全氟磺酸(PFHxS)是PFHxA主要代谢产物，在NHANES 2009C2010 和

　　2007C2008调查研究中保持稳定。

　　瑞典1996年到2010年血清PFAA浓度趋势研究显示，PFHxS每年增加4.3％，全氟烷基丁烷磺酸(PFBS)每年增加11％。PFBS是一种4-碳PFAA的短半衰期代谢产物，在食品中越来越多用来代替PFOS。这些数据表面，PFAA的潜在心肾不良影响在未来几年很可能是一个持久性健康问题。

　　2、代谢

　　PFAA在大脑、肝脏、肺、骨骼和肾脏内都要显著的生物蓄积作用。由于碳-氟结合力，PFAA对代谢和环境降解异常稳定。人类血清PFAA随时间持续存在可能反映了终产品释放物质、生产过程使用的材料以及前体化合物环境和代谢降解的综合作用。

　　PFAA在人类和动物体内的持续的整个半衰期估计非常清楚，但其毒性情况和持续存在的机制没有完全厘清。PFAA主要通过肾脏排泄，排泄过程非常缓慢，呈浓度依赖性。PFAA的碳链长度影响其药代动力学特征，小分子PFAA比大分子PFAA更容易被肾脏清除。PFAA在不同物种和性别间的差异可能反映了有机阴离子转运蛋白表达和推测的肾小管重吸收方面的差别。

　　低水平PFAA可在组织中长期持续存在。一项研究纳入了26名从氟化学业退休的成人，他们没有其它PFAA职业暴露，结果显示

　　血清PFAA几何清除半衰期如下：PFOS为4.8年，全氟己基硫酸(PFHS)为7.3年，PFOA为3.5年。虽然关于PFAA的研究不断增加，但对这些化合物的药理学和毒性的认识仍有巨大差距。认识PFAA药理学和毒性对评价其风险非常重要(表1)。

　　3、eGFR

　　PFAA暴露与肾功能受损之间的关系强度不如本综述讨论的其它一些有机污染物那么强。然而，现有研究确实表面PFAA对肾功能有不利影响，需要更多的研究来探讨这一问题(表5)。

　　一项研究纳入4587名成人，他们也是NHANES 1999C2000 和

　　2003C2008调查研究对象。结果发现PFOA 或 PFOS 水平最高组 (>5.9 ng/ml)发生慢性肾脏病的风险分别是PFOA 或 PFOS

　　水平最低组 (<2.8 ng/ml)的1.7和1.82倍。

　　对儿童的研究也证实PFAA暴露对肾脏产生相当的不利影响。一项研究纳入了9,600

　　名1-18岁儿童，结果发现血清PFOA浓度每增加四分位数间距，则eGFR降低0.75 ml/min/1.73 m2。交叉分析已经发现血清PFOS、 PFNA

　　和PFHxS测定值与eGFR降低相关，但入组时预测的血清PFOA浓度与GFR无统计学相关性。血清PFAA浓度与GFR之间的相互关系可能是肾功能减退的结果而不是原因，这些研究数据增加这种可能性。

　　一项PFAA暴露的纵向研究纳入居住在危险废物附近人群为研究对象，根据居住地址和离废物的距离分析，并未发现PFAA对GFR有影响。最后，有一项研究以NHANES2003C2010调查的人群为研究对象，这项研究供纳入1961名12-19岁青少年，结果发现PFOA 和 PFOS排泄率最高组的eGFR比排泄率最低组低6.6C9.5 ml/min/1.73 m2 。

　　4、血压

　　临床前数据已经降PFAA暴露与血管损伤和高血压联系起来。然而，一项研究以NHANES 1999C2000和2003C2008调查的儿童为研究对象，这项研究共纳入1665名儿童，结果并未发现血清PFOA 和 PFOS浓度与高血压 收缩压和或舒张压>95％百分位数)之间存在关联(表4)。

　　5、尿酸浓度

　　血清PFOA 和 PFOS水平与成人高尿酸血症成正相关(表6)。NHANES 1999C2000 和2003C2008调查的成人数据显示，血清PFOA 和 PFOS水平最高四分位数组多变量调整后高尿酸血症(尿酸acid ≥ 357 μmol/l [≥6　　mg/dl])的优势比OR为1.97。NHANES 1999C2000 和 2003C2008调查的1772名儿童数据也显示血清PFOA 和PFOS水平与高尿酸血症之间相同的相关性，结果发现多变量调整后高尿酸血症的优势比OR为1.62。NHANES2003C2010研究纳入1961名12-19岁研究对象，结果发现血清PFAA 水平最高四分位数组血清尿酸浓度比血清PFAA 水平最低四分位数组高12μmol/l (0.20 mg/dl)，结果有统计学意义。