1932年，Cushing等在报道Cushing综合征时就对糖皮质激素(glucocorticoids，GC)所致的骨质疏松(g1ucoconicoid―induced osteoporosis，GIOP)有了详细描述。GIOP在药物导致的骨质疏松中最为常见。风湿病患者及其他慢性非感染性炎性疾病、过敏性疾病及器官移植患广泛使用糖皮质类固醇激素，使GIOP的发生越来越常见，为20-45岁人群骨质疏松症最常见原因之一。

　　多项纵向研究显示，糖皮质激素在治疗数周后，其骨量开始流失，最初数月内的骨量丢失迅速，可达5％～15％/年，而长期接受糖皮质激素治疗(1年以上)的患者骨质疏松发生率高达30％ ～50％。但长期应用糖皮质激素(GC)的患者同时进行GIOP防治的比例仅为14％。因此GIOP应当引起广大临床医生的高度重视。

　　1、GlOP的发病和流行病学

　　1.1 糖皮质激素所致骨质疏松的风险因素

　　不论何人，在应用大剂量糖皮质激素(泼尼松用量10mg/d以上)都会发生骨量丢失;不论天然糖皮质激素还是人工合成的糖皮质激素均可引起GIOP。GI P的风险因素与一般骨质疏松不同，具有以下显著特点：

　　①老年人和绝经后;

　　②使用时间长于3个月;

　　③骨质疏松家族史;

　　④低钙饮食和维生素D缺乏。糖皮质激素对骨骼的作用呈剂量和时间依赖性。在相同BMD的情况下，GIOP的骨折危险明显高于绝经后骨质疏松症。

　　1.2 GC对骨量的影响

　　长期或大量使用GC的患者，也会出现骨矿化减少、骨软化等GIOP综合症状。GCs治疗的起始阶段，就可以发生骨量的迅速减低，而且随着这类药物的持续使用，骨量进行性丢失。一项前瞻性的研究表明，经过20周平均每日7.5 mg强的松治疗的患者，腰椎骨小梁密度减低8％。

　　最明显的骨丢失通常发生在每日7.5 mg或者更高的剂量，并且治疗时间至少3个月以上。骨量流失的程度与GC使川的平均剂量有关，也与GC使用的持续时间有关。尽管如此，GC引起的骨丢失在停用药物后可能逆转。

　　激素的用途径不同，对于骨量的影响也不同。长期口服激素(≥7.5 mg/d)对骨代谢明显不利。与口服激素比较，吸入激素引起骨丢失的危险要小，没有证据证实吸入小剂量激素对骨代谢有副作用，但有些研究表明，吸入较高剂量的激素有可能增加骨量流失发生的风险。

　　GIOP最易发生在长期大剂量口服人群.但隔日疗法或冲击疗法并不能阻止骨丢失。研究表明GIOP骨丢失进程为“双阶梯式”：第一阶梯为快速期，在第1年内骨丢失率为3％～5％(绝经后妇女为1％～2％);第二阶段为慢速期，即在随后的治疗过程中每年骨丢失率约为0.5％～1％。口服GC所致BMD下降多迅速发生在治疗初始的3个月，6个月达到高峰，随着继续使用而缓慢、稳定地下降。

　　1.3 GIOP与骨折 用糖皮质激素治疗者的骨折发生率比不用者高1.3～2.6倍，椎体骨折危险增加4倍，髋部和桡骨骨折增加2倍。因此GIOP的骨折阈值显著低于其他原因所致的骨质疏松。

　　脊椎骨折后患者很少出现疼痛或其他症状(无症状性脊椎骨折)。应用外源性糖皮质激素后1年的患者GIOP的发生率约0.6％～6.0％。一般脊椎椎体的皮质骨和松质骨对糖皮质激素更为敏感，所以脊椎的压缩性骨折常成为GIOP的首发表现。此外，股骨近端很脆弱，极易发生断裂，相对危险I生为同龄对照组的2倍以上。骨质疏松与骨质疏松性骨折的严重程度与糖皮质激素的疗程、肌肉容量相关，疗程越长，肌肉越消瘦者，骨质疏松也越严重。

　　GC所致的骨量丢失与摄入GC的量有关，并且提出GC没有“安全剂量”这一观点。用药5-10年后，约1/3患者可出现椎体和肋骨骨折，髋骨骨折的发生率亦提高2倍，在老年和绝经后妇女，由于合并其他骨质疏松的易患因素，更易诱发骨质疏松和骨折。有研究显示，20％的老年男性和绝经后妇女在使用类固醇治疗一年内出现椎体骨折，近年来的横向研究也显示，长期使用糖皮质激素治疗的绝经后妇女，37％会出现无症状的椎体骨折。Michel等对395例应用强的松龙(<20 mg)的患者随访了6.7年，发现骨折的总发生率为10％。

　　骨折的风险度和糖皮质激素治疗的剂量和持续时间、年龄、体重指数(body mass index，BMI)、性别等因素相关，GC的每日剂量是最为重要的因素之一。荟萃分析发现：间断大剂量使用GC与骨丢失之间有很强的相关性，每日小剂量服用GC却极易导致骨折的发生。长期应用GC(疗程超过6个月)患者GIOP发生率为30％左右。 骨丢失发生的部位多为小梁骨，以脊椎和肋骨最为明显。

　　1.4 GIOP好发部位

　　超生理剂量的GC在人体内主要抑制骨形成，在富含松质骨部位，如椎体、髋、腕部更加明显，椎体压缩性骨折的发生率显著升高。服用GC的患者发生髋关节骨折及桡骨远端骨折的危险性是非服用GC患者的2倍，而椎体骨折的危险性则增加4倍。应用DEXA检查服用GC患者的腰椎棘突，BMD下降达40％，用药的前6-12个月中骨丢失率最高。

　　2、GIOP的发生机制

　　GIOP与一般骨质疏松不同，它主要与成骨细胞凋亡增加和破骨细胞活性增强有关,以骨形成缺陷为主，由于骨重建功能减退，机体对骨微损伤的修复能力下降，使骨的脆性增加，易发生骨折，尤其易发生骨坏死。

　　2.1 GC抑制骨形成

　　2.1.1 降低成骨细胞的数量和功能，加速成骨细胞的凋亡--在体内，糖皮质激素抑制骨形成;但在体外，糖皮质激素具有促进骨形成和成骨细胞分化作用，一般认为，生理浓度的糖皮质激素发挥的是一种允许作用(permissive role)，它能促进骨生成，促进骨髓干细胞分化为成骨细胞，并且促进成骨细胞表型分子的表达，同时抑制单核细胞转化为破骨细胞。

　　糖皮质激素亦促进骨髓基质细胞表达ALP、骨钙素、I型胶原、骨桥素和骨涎蛋白。糖皮质激素对基质细胞上述作用的机制与BMP表达有关，BMP-2、BMP-4和BMP-6和糖皮质激素有协同作用。

　　过量糖皮质激素通过抑制成骨细胞的增殖而诱发骨质疏松。研究表明成骨细胞增殖的减少与依赖周期蛋白的激酶(CDK4，CDK5)及周期蛋白D3的表达降低有关;另外，还伴有周期蛋白激酶抑制剂转录水平的升高，同时细胞从G1期向S期转移有关的转录因子c-Myc的表达也减少，这是GC受体介导的细胞周期停止的调节机制，通过这一机制抑制成骨细胞的增殖4。

　　GC通过抑制成骨的作用和加速成骨细胞的凋亡来抑制骨形成。有研究发现GC诱导离体骨节段的原位坏死，这与它诱导骨细胞的程序性死亡相关，表明GC诱导的骨量流失可能是由于骨细胞数量的减少。因此GC抑制成骨细胞前身细胞的分化和成熟成骨细胞，促进成骨细胞和骨细胞凋亡;

　　2.1.2 GC减少成骨细胞的复制---Wnt信号通路

　　Wnt信号通路的经典作用途径是与卷曲蛋白家族跨膜受体及其辅助受体低密度脂蛋白受体相关蛋白-5和-l5(LRP-5/6)结合，使糖原合成酶-3β(GSK-3β)失活。GSK-3β失活后，Wnt信号通路可稳定胞质中的β-连锁蛋白(β-catenin)。蓄积的β-catenin异位到细胞核，通过T细胞因子(Tef)和淋巴增强因子(Lef)家族的作用，激活靶基因，诱导成骨细胞转录因子的表达，使成骨细胞数量增加。

　　GC抑制LRP-5基因的表达，阻止LRP-5相关的辅助受体的形成，可直接抑制Wnt/β-catenin信号通路。当Wnt信号被抑制后，糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)活性增强，β-catenin发生磷酸化后失活降解，不能诱导成骨细胞转录因子的表达，使成骨细胞数量减少。

　　GC还可通过与糖皮质激素反应元件(GRE)结合，激活分泌型蛋白Dickkopf-1(Dkk)的启动子，诱导Dkk的表达，Dkk与Wnt辅助受体LRP5和LRP6相互作用，干扰Wnt LRP5/6、Wnt/卷曲蛋白(frizzled)的配体与受体结合，从而阻止了Wnt的信号传导，使GSK-3β不能失活，导致成骨细胞的数量减少。Rawadi等研究证实，在大鼠胚胎成骨前体细胞株MC3T3-E1中，Dkk-1的过度表达可以抑制Wnt3a蛋白诱导的碱性磷酸酶的活性，从而影响成骨细胞的数量。

　　2.1.3 抑制成骨细胞分化，阻碍骨细胞生成

　　骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)是诱导非成骨细胞C3H10T1/2分化成成熟成软骨细胞、成骨细胞的关键蛋白，可诱导成骨细胞特异性转录因子(core binding factorαl，Cbfa1)转录，对于大多数骨基质蛋白都有较强的增生和表达效应，并可促进人成骨细胞的矿化作用。

　　Cbfa1称为核结合因子，具有一个长度为128个氨基酸的DNA结合域，Ziros等研究证实Runx2/Cbfa1蛋白及基因都是力学刺激的靶目标，是近年来发现的调节成骨细胞分化和骨形成过程的关键转录因子，许多成骨细胞分化相关基因如I型胶原、骨钙素、骨桥素、IGF-1等基因的启动子区域存在Cbfa1的结合位点。Cbfa1缺乏的小鼠缺乏成熟的成骨细胞，且骨形成完全受阻 。糖皮质激素可阻止Cbfa1的表达，因此可拮抗BMP-2的表达，同时也可降低骨钙素、I型胶原蛋白、胰岛素样生成因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)生成，从而发挥抑制成骨细胞分化的作用。

　　11β-羟基类固醇脱氢酶l(11β-HSD1)主要具有还原酶活性，能使无活性的11-脱氢皮质酮/可的松(A)转化为有活性的皮质酮/醇(B)，从而提高组织局部的GC浓度，在成骨细胞中11β-HSD1mRNA显著表达。同时，GC还能使11β-HSD1的活性和表达增加。有研究表明，11β-HSD1与成骨细胞分化可能存在负相关。在11β-HSD1基因的转录起始位点上游-197至-190碱基对处存在CTGATACAG序列，此序列类似糖皮质激素作用元件(GRE)结构序列。因此，GC可能通过作用于11β-HSD1基因启动子而实现对其表达的调节作用。

　　2.1.4 生长因子和炎症因子

　　骨细胞合成大量的胰岛素样生成因子-1，IGF-1可促进骨髓间充质细胞分化为成骨细胞，加速骨转换，促进成骨前体细胞分化为成骨细胞并生成I型胶原。GC抑制IGF-1的表达，减少IGF-2受体数量，抑制胰岛素样生成因子结合蛋白-5(IGFBP-5)表达，从而抑制成骨细胞的分化。

　　亲炎症细胞因子的巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibition factor，MIF)在多种细胞中表达，包括免疫细胞和内皮细胞、成纤维细胞和成骨细胞。MIF可以调节丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶(mitogen activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1)的表达，减少丝裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase，MAPKs)的灭活，进而利用MAPK信号传导激活活化蛋白AP1(activatorprotein，AP1)，从而激活成骨细胞，表达高水平的c-fos和c-jun mRNA，从而使骨组织的代谢变得活跃，合成更多的胶原纤维，参与骨组织的形成和重建。

　　在人单核细胞中，MIF可以影响GC诱导细胞核因子NF-κB抑制蛋白(IκBα)表达，从而促进NF-κB核转位，进而激发了局部的炎性反应。NF-κB是一种几乎存在于所有真核细胞中的核因子，对细胞的生长、分化、黏附、凋亡及炎性反应等具有十分重要的调节作用。典型的NF-κB主要通过与IκBα紧密结合，以无活性的形式存在于细胞质中。Dovio等发现，GC致小鼠过度表达MIF，表现为骨质疏松的高转换，促进骨形成。而MIF缺乏的小鼠可以抗卵巢切除后出现的骨质丢失，注射DNA疫苗可以对MIF进行主动免疫从而防止卵巢切除诱导的骨质丢失，说明GC可以通过诱导MIF的表达导致骨质疏松。

　　糖皮质激素通过对成骨细胞的复制和分化的抑制作用，增加成熟的成骨细胞凋亡，上述过程均促进成骨细胞池和骨形成的减少。

　　2.1.5 GC对其他细胞分化的影响

　　另外，GC通过改变基质细胞的分化方向，使其分化为脂肪细胞而不是成骨细胞，加剧成骨细胞数量的减少，而这种效应与GC抑制骨形成蛋白2的表达相关。同时，GC增加了成骨细胞中的Notch1和Notch2的表达，在成骨细胞分化过程中起负面作用。

　　2.1.6 GC对OB的胞内作用机制

　　GC穿过0B膜后，与0B内糖皮质激素受体(GR)上的E片段结合，形成激素一受体复合物，然后该复合物与GC靶基因上的激素反应片段相连接，在其他基因的调节下，抑制OB的增殖、分化和功能，促进OB的凋亡。GC主要通过以下两种方式对0B起着抑制作用：通过特异性受体介导，抑制了0B前体的分化，使0B活性降低和数链减少。

　　近来发现：功能性的GR存在于0B发育和成熟的各个阶段，而且OB上GC的受体(GR)又可以分为α、B两种亚型，这两种亚型的表达可能存在着某种平衡和制约关系：GRα仅是经典的GC配体结合蛋白，与GC结合后调节糖皮质激素应答基因的表达;而GRβ不能结合GC，也没有转录激活作用，可能是制约GRα所致GC效应扩大的一个自身平衡因素。

　　GC通过转录与转录后机制，减少I型胶原和非胶原蛋白：包括碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素(OCN)、骨桥蛋白(OPN)、骨涎蛋白(OSN)等的合成，又以组织特异性的方式提高0B胶原酶mRNA和蛋白酶的表达水平，促进I型胶原蛋白的分解。GC抑制由OB介导的I型胶原这种骨基质主要成分的合成，进而减少了骨基质的矿化。有研究表明：GC通过激活caspase-3，而促使OB凋亡，进而减少了骨形成，GC还可以调节骨髓腔弹性模量，诱导骨细胞凋亡。

　　综上所述，OB是GC作用于骨骼的主要靶点，无论是OB的代谢，还足骨髓基质细胞向OB的分化，均体现了其对GC的高敏感性，GC在OB前体的不同分化阶段中起着不同的作用，由此导致其对骨骼的双向效应：GC诱导早期OB的分化、提高了早期成骨指标碱性磷酸酶的活性;而在细胞分化的晚期阶段，GC不仅抑制了0B的增殖、分化，而且还促进了OB的凋亡，进而导致骨保护素等相关成骨基因的表达受到抑制。Eijken等的一篇文献也说明了GC对OB双向作用的这种剂量和时间依赖性：

　　2.1.7 GC对OB的促进作用

　　GC对OB也具有促进作用。有研究显示Dex是体外诱导OB增殖和分化的重要因子，是绝大多种骨髓基质细胞向OB分化所必须的因素之一。其基本作用是在转录水平上促进各种成熟OB标志物的的表达，提高ALP的活性，并且促进骨结节的形成;同时Dex增强了cAMP对PTH等的应答，Dex在细胞增殖后期可以显著提高OPN和ALP的表达水平，这一改变有助于增加胞外无机物羟磷灰石结晶的沉淀，加快骨化过程，Dex还可提高0CN的表达水平。

　　实验结果证明Dex是通过激活Runx2而刺激DMPl的表达。Dex诱导OB的分化也可以通过促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸酶1(MKP-1)降低Runx2的磷酸化而起作用，Dex增加了MKP-l的表达，而外源MKP-1的过表达能够显著地增加OB特定的6个重复顺式作用元件2(6×OSE2)萤光素酶的活性，达到经Dex处理过的C26细胞可以检测到的水平。这些实验结果提示了笔者：由Dex引发的Runx2表达水平的不同，可能与GC对OB具有双向作用有关。

　　动物实验模型中常常出现与临床GIOP症状类似的情况，但是却发现GC促进骨量的增加：模型组的SD大鼠与对照组相比，BMD下降了7％;骨组织形态计量的结果显示：与对照组相比，模型组SD大鼠的骨量减少、骨微结构破坏以及OB活性降低均具有显著性差异(P<0.05)。而且与正常组大鼠比较，激素组大鼠的胫骨骨小梁面积减小了40％，骨小梁数目，厚度都减少，分离度增加。

　　GC不仅可以影响松质骨，而且还可引起皮质骨的变化：GC诱导皮质骨外膜骨形成的参数(荧光周长、骨矿化沉积率和骨形成率)显著下降，而对骨内膜的作用与骨外膜相比略有不同，GC仅减少了骨内膜的荧光周长，但增加了骨矿化沉积率。由于荧光周长反映OB的数量，骨矿化沉积率反映OB的活性，因此上述结果说明了GC在抑制OB数量的同时，却诱导了OB活性的增加。由上可见：GC具有既抑制OB，又促进OB的双向调控作用。

　　2.2.GC促进破骨细胞的活性--骨吸收和破骨细胞功能

　　糖皮质激素对破骨细胞的作用

　　破骨细胞由单核细胞前体分化而来，成骨细胞、骨基质可以通过一些激素和细胞因子，如甲状旁腺素(PTH)、1，25二羟维生素D3(1，25(0H)2D3)、前列腺素(PG)、白细胞介素-6(IL-6)、IGF等调节破骨细胞的数量和功能。

　　2.2.1 GC影响RANKL/RA NK/OPG

　　目前认为，在众多调节破骨细胞形成和分化及其骨吸收功能的因素中，能直接作用于破骨细胞的为既相辅相成又相互制约的因子对，即核因子NF-κB受体活化因子配体(RANKL)/破骨细胞分化因子(osteoclasts-diferentiation factor，ODF)/骨保护素配体(OPGL)/TRANCE (TNF-related activation-induced cytokine)和影响破骨细胞生成的抑制因子(osteoclastogenesis inhibitory factor，OCIF)/骨保护素(OPG)。

　　RANKL是由多种细胞、尤其是成骨细胞和激活的T细胞表达的蛋白质，能直接启动破骨细胞前体细胞或破骨细胞细胞内信号转导过程，最终导致破骨细胞分化，增加其活性。RANK是RANKL的唯一受体，在破骨细胞前体细胞和成骨细胞、基质细胞进行细胞-细胞依赖式接触时识别并结合RANKL。

　　OPG是一种分泌性诱导受体，无直接传递信号的能力，能结合OPGL和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF―related apoptosis inducing ligand，TRAIL)，通过与这些配体的竞争性结合来阻断RANKL与RANK结合，进而发挥抑制破骨细胞分化成熟、诱导破骨细胞凋亡的作用。Kostenuik等使RANKL基因敲除小鼠携带含有人外显子5的RANKL基因，并表达RANKL的嵌合蛋白，能够诱导骨吸收。糖皮质激素与其受体(GR)结合，在转录水平上可以促进成骨细胞上RANKL表达，抑制OPG表达，从而引起早期骨吸收增加。

　　2.2.2 糖皮质激素受体

　　糖皮质激素通过其受体(GR，核受体和膜受体)而发挥作用。在体外实验中，糖皮质激素也可与盐皮质激素受体结合。成骨细胞，破骨细胞，骨细胞，肥厚性软骨细胞、增殖型软骨细胞和成熟软骨细胞均表达GR。

　　糖皮质激素受体数目与细胞中的11β-HSD2表达水平直接相关。因此，11β-HSD1和11β-HSD2调节了成骨细胞对糖皮质激素的敏感性。而GH、IGF-l、TNF-α等可抑制11β-HSD1活性，增强了骨组织对糖皮质激素的敏感性。

　　靶细胞的糖皮质激素由两种酶催化其代谢。在2型l1β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD2)的催化下，糖皮质激素转化为无生物活性的糖皮质激素代谢产物(单向催化);1型11β-HSD(11β-HSD1)为一种双向催化酶，可使地塞米松与11一脱氢地塞米松之间的反应双向进行，而两种形式的地塞米松均有生物活性。11β-HSD1具有氧化还原酶特点， 因此在一定条件下，使无活性的糖皮质激素重新获得生物活性。

　　11β-HSD2主要在肾脏和胎盘中表达，使盐皮质激素受体不被糖皮质激素激活。在组织中， 皮质醇/皮质素(cortisone)通过上述的两种l1β-HSD的催化作用，进行着循环性的双向反应。由于GH和IGF-1对11β-HSD1表达有抑制作用，当GH和(或)IGF-1缺乏(如G10P)时，肾、肝、脂肪细胞及骨骼中的内源性皮质醇生成增多。

　　这说明，骨组织细胞的功能均受糖皮质激素和盐皮质激素的双重影响。在糖皮质激素的作用下，骨重建每经历一次循环后，骨小梁的形成都被抑制而使骨小梁逐步变薄。过量的糖皮质激素抑制成骨细胞和破骨细胞蛋白、RNA和DNA合成。骨组织的分解代谢增强而合成代谢下降，导致骨量丢失和骨质疏松。

　　糖皮质激素可通过多个途径引起骨丢失，药理浓度的糖皮质激素促进破骨细胞生成和RANKL表达，抑制OPG表达，RANKL/OPG比值升高，成骨细胞集落刺激因子(CSF-1)的产生，血清OPG明显降低，从而阻止成熟破骨细胞的凋亡、促进骨的吸收。糖皮质激素抑制成骨细胞IGF-1表达。

　　还可抑制骨保护素(osteoprotegerin，OPG)及其配体(OPGL)在成骨细胞的表达，从而调控破骨细胞功能和骨基质矿化。应用糖皮质激素后， 由于骨吸收增加，迅速出现骨量丢失(骨量丢失的急性相)，在松质骨中的破骨细胞数目增多，寿命延长,并且通过糖皮质激素受体介导的作用抑制破骨细胞的凋亡。

　　2.3 骨组织中的其他细胞和因子对胶原合成影响

　　骨细胞的功能是通过骨小管网实现的，位于骨组织和骨陷窝中的骨细胞与成骨细胞、破骨细胞通过骨小管相互连接，形成庞大的骨小管网络系统 。GC使骨细胞一小管力学感受网受损，破坏流动体的流动，导致网络活性下调，对刺激的感受性降低，使信号不能传导至骨细胞，影响周围骨的功能，进而影响骨重塑和骨的结构变化。GC可以诱导骨细胞凋亡，使骨细胞所进行的正常维护受损，骨生物力学受到损害。GC还可通过修改溶骨陷窝周围的弹性系数参与溶骨作用。

　　当骨髓基质细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)活化时，基因的启动子被激活，启动转录，从而促进脂肪形成与分化。有研究表明，GCs激活了一种促脂肪转录因子-增强子结合蛋白，其能特异性连接在PPARγ启动子区的位点上激活PPARγ基因表达，从而诱导骨髓基质细胞分化为脂肪细胞，使骨髓中脂肪堆积。

　　最近的研究还发现含地塞米松的骨源性细胞可作为基因的转导和蛋白质转导的工具细胞，可把腺病毒基因转导到骨髓基质细胞上，也可把骨源性蛋白如人类骨形态蛋白转导到骨髓基质细胞上，而GCs被证明在这种基因的转导方面发挥着重要的调节作用。

　　GCs削弱胰岛素样生长因子(IGFs)的骨形成作用，降低IGFs的合成，减少I型胶原和骨钙蛋白的合成，拮抗转化生长因子-β(TGF-β)的效用。TGF-β是骨吸收的抑制剂，能抑制新破骨细胞的形成，增加成骨细胞纤维结合蛋白和骨基质蛋白的合成，从而间接影响成骨细胞的效能。

　　骨组织c-fos基因的启动子中含有糖皮质激素反应元件(GRE)，糖皮质激素诱导成骨细胞c-fos、c-myc、骨涎蛋白(BSP)和骨连蛋白(osteonectin)基因表达。糖皮质激素亦使成纤维细胞和成骨细胞I型胶原α链、骨钙素、纤连蛋白、胶原酶、IGF-1、IGFBP-3、IGFBP-4，IGFBP-5和整合素β1、α2与α4表达下调，其最终后果是抑制成骨细胞的活性，促进破骨细胞生成和功能，Id为细胞分化的抑制因子，地塞米松可使MC3T3-E1细胞的Id表达上调。故GIOP是一种以细胞因子表达紊乱为特征的代谢性骨病。

　　GH可能通过局部产生IGF-1作用于骨、成骨细胞的雌激素受体，这些细胞在雌激素作用下产生GH及其他蛋白。GH可扭转长期应用糖皮质激素对骨代谢的作用，糖皮质激素则通过增加下丘脑生长抑素的分泌而减少GH的分泌 。

　　2.4 GC对内分泌的影响

　　2.4.1 GC可抑制垂体GH分泌 用生物分析测定IGF-1的活性发现，IGF-1的促细胞生长发育作用下降，可能是因为长期应用糖皮质激素后，血清中出现了IGF-1的抑制物，这些抑制物很可能就是IGFBPs。

　　LH/FSH 在糖皮质激素的作用下，垂体分泌的LH和FSH减少，分泌反应迟纯。GnRH细胞的糖皮质激素受体与地塞米松结合，抑制其合成和分泌。

　　2.4.2 GC对性激素的影响 接受大剂量的GC治疗时，(女性)的血清雌二醇、雌酮、DHEA、雄烯二酮和孕酮均下降，同时肾上腺皮质的雄激素合成被抑制，血清DHEAS和雄烯二酮明显下降。

　　糖皮质激素可降低内源性垂体促性腺激素水平并抑制肾上腺雄激素合成，降低促黄体激素对促黄体激素释放激素的反应，LH降低引起雌激素及睾酮合成减少;女性患者可以出现月经紊乱，男性患者和正常者相比睾酮浓度下降，且下降的程度与剂量呈相关性。过量的GCs可抑制下丘脑-垂体-性腺轴，表现为减少促性腺激素释放激素的分泌，减少卵巢和睾丸上促性腺激素结合位点的数目及抑制雌激素和睾酮的产生，性腺激素分泌减少等。

　　2.4.3 此外，糖皮质激素对卵巢、睾丸和肾上腺的性腺类固醇激素合成也有抑制作用，肾上腺所分泌的脱氢雄甾酮、雄烷二酮和雌激素由于肾上腺皮质激素(ACTH)过度抑制和肾上腺萎缩而被抑制，雄烷二酮分泌减少，致使外周组织芳香化为雌酮减少。而雌二醇可升高RANKL/OPG mRNA和其蛋白的表达，雌激素缺乏可能使OPG/RANKL比率失调，导致骨质疏松的发生。

　　2.5 GC影响细胞因子

　　GC促进破骨细胞生成的细胞因子IL-6的表达，减少破骨细胞生成抑制剂干扰素-β的表达，从而增加破骨细胞的数量。反过来，在不影响配体亲和力的情况下，IL-6可以上调GR的数量。当IL-11β作用于破骨细胞样细胞时，可以增加IL-6的产生，使其分泌上调细胞内GR的数量的作用更加显著。

　　糖蛋白130(Gpl30)家族包括IL-6，IL-11，IL-27和心肌营养相关因子等。Gpl30复合受体激活Janus激酶，使酪氨酸和(或)酪氨酸磷酸化，而这些酶又分别通过STAT家族的转录因子和蛋白激酶通路途径进行转录，激活JAKs-STATs(janus kinase-signal transducer and activator of transcription)通路，促进破骨细胞的生长、分化及功能的发挥。糖皮质激素可以上调破骨细胞因子Gp130的受体亚基，促进骨吸收作用。

　　GC在基质细胞和成骨细胞中能增加巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的表达，可以间接影响破骨细胞的骨架结构，使骨吸收增强。糖皮质激素还可以延长破骨细胞寿命。

　　影响钙的吸收

　　2.6 GC对钙、磷的代谢

　　2.6.1 钙、磷的代谢 许多研究认为GC治疗引起的骨量减少与钙吸收的抑制相关。一般认为GC可影响钙稳态：降低肠管内可溶性钙结合蛋白的含量，降低肠粘膜对钙的转运功能，减少肠上皮刷状缘中钙结合蛋白，从而减少肠道对钙的吸收合成，加速肠黏膜表面1，25(OH)2D3的降解，减少钙的吸收。

　　糖皮质激素直接作用于肾小管上皮细胞，使其减少对钙的重吸收，增加尿钙排泄，引起继发性甲状旁腺功能亢进症，可促进骨吸收;GCs对钙代谢的影响主要表现在钙吸收的减少和排出的增加，钙的平衡失调。导致血钙浓度减少，引起PTH分泌增加，激活破骨细胞。

　　另一方面，PTH可以促使在肾脏内产生1，25(OH)2D3 ,PTH分子与细胞膜受体结合，经脱腺苷酸环化酶及一磷酸盐环腺苷酸，使钙进入细胞，并活化线粒体对钙的释放。有研究表明，给予雄性小鼠低钙饮食，并连续5 d腹腔注射地塞米松(2 mg/kg)，观察对活体钙吸收、肠和肾钙的转运的作用。7周后小鼠表现出轻度高血钙，表明糖皮质激素可以增加骨吸收，降低骨形成。这些变化持续存在时，将导致骨质流失。实验结果表明，糖皮质激素影响成骨细胞和破骨细胞的功能与解耦联的形成和骨吸收有关。

　　2.6.2 GC对维生素D和PTH水平影响 长期使用糖皮质激素后，24-羟化酶表达上调， 同时1-α羟化酶表达下调，血1，25(OH)2D3低，这可能是患者肠钙吸收减低，尿钙排出增加的重要原因。

　　TRPV5和TRPV6是瞬时性受体电位通道(TRP)超家族中的成员，是上皮样钙离子专用通道，TRPV5对肾脏钙离子跨膜主动重吸收起到了门控通道的作用，而TRPV6在肠钙吸收过程中是主要的钙内流通道。 1，25(OH)2D3刺激TRPV5和TRPV6通道的表达，TRPV5和TRPV6通道可以通过调节成骨细胞内钙离子含量的变化进而调节细胞内MAPK和RANKL信号传导通路，介导CaBp-D9k、PMCAlb表达，最终调节成骨细胞增生能力和骨代谢功能。1，25(OH)2D3增加肠道mRNA水平，进而增加CaBp-D9k的含量而促进肠道钙的吸收，进而抑制破骨作用，促进成骨作用。

　　1，25(OH)2D3对肾远曲小管(distal convoluted tubules，DCT)段钙重吸收具有刺激效应，其作用机制是通过上调编码TRPV5、TRPV6、CaBP-D9k和钠钙交换蛋白1(Na-Ca Exchanger 1，NCX1) 的mRNA而增加钙的(重)吸收。

　　维生素D的作用是通过介导维生素D受体(VDR)与维生素D反应元件相互作用对基因表达进行调控。维生素D结合蛋白(DBP)在骨的代谢方面有2个功能。首先，它在结合钙稳态和运输维生素D到靶组织过程中起着重要作用。其次，DBP可转换为DBP巨噬细胞活化因子，激活破骨细胞。维生素D 代谢产物(25(OH)D3 , 1，25(OH)2D3)及PTH对骨的协同作用均可以刺激骨吸收。GC通过阻碍维生素D的转录而减少1，25(OH)2D3，导致骨质疏松。

　　长期应用糖皮质激素治疗的患者肾小管磷重吸收率下降，负钙平衡及继发性甲旁亢。糖皮质激素直接抑制Na依赖性磷的重吸收。在糖皮质激素的作用下，成骨细胞对PTH的敏感性增高。有研究表明，GC通过增加骨细胞上PTH受体的数量和亲和力，增加骨细胞对PTH的敏感性，使PTH的分泌增加，继发甲状旁腺功能亢进。Zhou等研究表明，PTH可激活腺苷酸环化酶，使破骨细胞的数目及活性均增加，进而引起骨吸收。

　　降钙素可以明显减少破骨细胞活跃的皱折缘，增加破骨细胞的膜电位而使其孤立，从而抑制破骨细胞的活性。由此可见，降钙素可以通过抑制破骨细胞作用而加强骨形成。GC使甲状腺分泌降钙素减少，最终导致骨质疏松。

　　2.7 骨坏死 糖皮质激素引起的骨坏死表现为无血管性骨坏死或无菌性骨坏死，为长期应用糖皮质激素或多次使用特大剂量的糖皮质激素的重要并发症之一， 占全部骨坏死病例的16％～34％;股骨头、肱骨头和肱骨远端为好发部位，但也可见于四肢的其他长骨。

　　骨坏死发生率和严重程度与糖皮质激素的疗效和剂量有关，但短期应用或关节内应用也可发生。骨坏死的发生机制未明，有如下几种可能：①糖皮质激素使骨骺变性，骨疲劳损伤致骨小梁微破裂(microcracks);②缺血性坏死可能与脂肪栓栓塞血管有关;③骨内脂肪堆积，骨内压升高(Cushing综合征的表现之一)，血管床损伤，血流减少;④股骨颈的成骨细胞和骨细胞凋亡增加。

　　在动物实验中，GIOP家兔的骨小梁骨损害严重，在激光显微镜下可见新生的编织骨吸附四环素荧光。新生的编织骨深入骨小梁内部。关节骨膜下的骨小梁基质明显受损(与成骨细胞和骨细胞凋亡有关)，护骨素/破骨细胞形成抑制因子(OPG/OCIF)的表达明显降低。

　　2.8. 对肌肉的影响

　　糖皮质激素增加蛋白质分解，严重时引起肌肉消耗和糖皮质激素所致的肌病(glucocorticoid―induced myopathy)，糖皮质激素引起的肌病及肌力下降也可导致骨丢失。在长期的临床观察中发现，应用GCs的患者可出现肌萎缩和肌无力症状，且此变化常始于近端肌肉而后延伸至远端肌。

　　肌肉活检表明GCs可使Ⅱa型肌纤维数目选择性减少、Ⅱb型肌纤维相对增加，同时I型肌纤维的数目减少，长时间应用糖皮质激素可引起肌肉的萎缩和进行性肌力下降。同时肌无力使患者不能保持正常的负重锻炼，骨外压力的减少，从而导致骨质疏松的发生。

　　糖皮质激素诱导肌原纤维水解而导致肌原纤维数量减少，这是由有活性的溶酶体酶和泛素蛋白酶介导的。最近的研究表明，糖皮质激素诱导产生肌肉生长抑素，对肌肉质量进行负调节。糖皮质激素诱导的肌病一般表现为肌力下降，特别是骨盆肌肉的肌力下降，达60％接受糖皮质激素治疗的患者会出现这一情况。

　　Zhou等研究表明，绝经妇女髋关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关，腰背屈、伸肌群等收缩肌力值与L 和全身骨密度显著相关。女性绝经后肌力可减少15％ ，肌力下降时骨骼呈负平衡代谢状态，骨吸收大于骨形成，导致骨组织量减少甚至骨质疏松，肌力下降增加了骨质疏松患者骨折的危险。

　　2.9 风湿病症状对GIOP的影响

　　许多患者由于风湿病需要长期小剂量或短时大剂量的应用糖皮质激素如系统性红斑狼疮、皮肌炎，RA等病，而这些病本身就属一种免疫异常的炎症疾病，其产生的炎症介质如前列腺素和细胞因子等都会促进骨质吸收和骨细胞减少。另外，这些慢性疾病往往病程较长，患者长期卧床、关节肢体活动减少、绝经、停经、不宜日晒等因素的存在又可进一步加重骨质疏松。所有这些改变均影响了骨的形成并引起骨折的发生率增加，给患者造成了较大的痛苦。

　　因此，GIOP的病因与发病机制可总结为以下6点：

　　①直接损害成骨细胞、骨细胞和破骨细胞功能，骨形成减少，骨吸收增多，但与一般骨质疏松不同的是GIOP以骨形成缺陷为主;

　　②骨重建功能减退，骨微损伤后修复能力下降，骨脆性增加，易发生骨折和骨坏死;

　　③PTH分泌过多，引起继发性甲旁亢;

　　④糖皮质激素直接或通过间接途径(如非昼夜节律性作用)拈抗性腺功能，抑制性腺激素、GH和IGF-1的骨形成作用;

　　⑤糖皮质激素引起肌肉萎缩和肌无力，骨骼的应力负荷降低;

　　⑥肠吸收和肾小管重吸收钙减少，负钙平衡促进继发性甲旁亢的进一步发展。

　　3、GIOP的临床表现特点

　　GIOP与一般骨质疏松的临床表现既有相同表现，也有3点是特殊的：

　　① 糖皮质激素作用于骨组织的特点是开始出现明显RANKL激活，骨吸收增强，但该时期并不发生相应的骨形成增加;

　　②经过一段时间(大约数周)的适应后，骨形成仍维持在较低水平，而骨吸收降低;③应用糖皮质激素后骨折风险迅速增高而且呈剂量依赖性。

　　和其他类型的骨质疏松一样，患者表现为骨量减少、BMD降低。临床上常有腰背疼痛，严重者伴骨骼畸形和骨折。GIOP的一般特点是：

　　①早期以轴心骨(脊椎、髂骨和胸骨)的骨密度降低最明显;

　　②常伴有骨坏死和肾结石;

　　③脊椎压缩性骨折、肋骨骨折和较特异的退行型骨折(degenerative fracture)多见。

　　骨坏死是GIOP的重要特点。GIOP的主要体征与原发性骨质疏松类似，可有身高缩短，严重者发生脊柱后凸、驼背或胸廓畸形。骨组织形态计量分析发现，GIOP的特点是成骨细胞凋亡和成骨细胞功能抑制，但骨重建单位数目增多，骨吸收陷窝多，骨形成不足，骨小梁厚度下降、穿孔或消失。

　　由于GIOP发病机制的特殊性，患者很容易发生骨坏死(osteonecrosis)，常见部位是颌骨和股骨颈。骨坏死的早期CT表现为坏死区内骨小梁结构紊乱，股骨头内的星芒状骨小梁结构消失，其中间有点片状密度增高影，周围的正常骨松质呈骨质疏松改变。CT发现骨质坏死区的关节面骨板壳下微骨折及关节面骨板壳的轻微塌陷均较平片早，其敏感性与特异性也较高。

　　4、GIOP的诊断

　　GIOP的发生首先要有长期超生理剂量的GC用药史，结合一些辅助检查手段便可得以确定。主要的诊断指标包括骨生化测定、骨形态学检查和BMD测定。目前常用的BMD测定方法有双能X线吸收仪、定量计算机断层扫描、高灵敏度定链超声法以及双光子放射性元素吸收法。

　　4.1骨矿物质密度测定

　　是反映骨质疏松程度的主要指标，并可预测骨折发生的危险性。双能X线吸收法骨密度仪是目前广泛应用于临床检测骨矿化密度的仪器，也可以应用X线、定量CT、核磁共振检查及单能X线吸收法骨密度仪等方法进行骨密度检测，但因存在精确度差及效价较低等问题，限制了广泛推广。

　　双能x线吸收测量法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)在骨质疏松的诊断和监测GIOP患者骨量改变是较可靠的方法之一。GIOP呈全身性BMD下降(包括脊椎、髋部、骨盆和桡骨远端等)，长期应用糖皮质激素者可见普遍性骨质疏松，但最早的BMD下降一般发生在脊椎和股骨颈，应重点检查脊椎(脊椎骨折最常见)。

　　特异性的表现是椎体呈“毛玻璃”状(ground glass)，骨小梁稀小或消失，边缘不齐。此外，肋骨、骨盆也可发生程度不同的骨质疏松。影像检查的另一重要目的是寻找骨坏死灶，典型的骨坏死区为骨质缺损(空心征，doughnut sign)，如诊断不能肯定，可用MRI进一步明确。在MRI图上，T1和T2均为弱信号，但如有血管再生则可出现强信号。

　　由于GIOP伴有骨微结构的明显紊乱，骨脆性升高，因而也可用定量超声来协助GIOP的诊断，此法可为临床提供骨结构的信息，判断骨的脆性和生物力学性能。几乎所有接受糖皮质激素长期治疗的患者都有超声速度(speed of sound，sos)和宽带超声消减(broadband ultrasound attenuation，BUA)的降低，但其敏感性和特异性还不足以代替DXA的BMD测量。

　　但是，BMD的降低程度并不是完全与骨折的风险成正比。而QCT能分别测量皮质骨和松质骨，测量真实的“体积”BMD，预测GIOP椎骨骨折风险的可靠性强于双能x线吸收测量法。然而对于相同骨骼的同一位置，QCT的T值要低于DXA的T值，可能存在低估BMD的局限性。

　　近年来亦有报道认为，定量超声法检测BMD较敏感，可用于GIOP患者的骨密度检测，被认为是既能反映BMD又能反映骨的结构特性(包括骨连接性和弹性)的检测方法，可以用来诊断GIOP，但在监测BMD改变和预测骨折发生风险方面的作用仍未得到证实。

　　4.2生物化学指标的检测

　　血和尿生化检查可测定患者的血PTH、血钙、磷、ALP、骨钙素、1，25(0H)2D3、25(OH)D3等;如患者的血PTH、ALP和1，25-(0H)2D3升高，尿钙磷排出量增多，往往提示存在继发性甲旁亢。与骨吸收有关的指标有脱氧吡啶酚(DPD)及I型胶原交联N末端肽(NTX)等，其中DPD被认为是可较好地反映骨吸收的代谢指标，但有研究认为服用GC对DPD排泄无影响。ACTH和皮质醇测定主要用于Cushing综合征的鉴别。

　　4.3骨组织活检

　　骨形态计量分析可见骨小梁数目、骨小梁厚度、骨形成率、矿化沉积率下降;微CT(μCT)发现，骨小梁的表面积/容量比值升高。GIOP以骨体积分数(BV/TV)、骨小梁厚度(Tb.Th)、壁厚度(w.Th)、类骨质体积(OV/TV)、骨形成率/骨表面积比值(BFR/BS)、校正后的矿物质沉积率/骨表面积(AR/BS)比值，骨小梁相互连续性指数(interconnectivity index，ICI)和Star容量下降为特征。

　　根据这些骨形态计量参数可将GIOP分为糖皮质激素累积用量较高者和糖皮质激素累积用量较低者两类，糖皮质激素累积用量较高者(累积量：23.7±9.7g)的W.Th、BV/TV、Th/Th和骨小梁数目较糖皮质激素累积用量较低者(累积量2.7±1.2g)明显降低。糖皮质激素累积用量较高者与PMOP比较，其骨髓Star容量(marrow star volume，MaSV)明显升高，而骨小梁连续性(trabecular connectivity)明显下降。因此，GIOP与PMOP比较，骨形成降低和骨吸收增加更为明显。

　　4.4 GIOP病情判断

　　BMD的测定方法和诊断标准见原发性骨质疏松，长期应用糖皮质激素治疗的患者应每6～12个月监测BMD。X线平片对骨质疏松早期诊断价值不大，但对于发现有无骨折、与骨肿瘤和关节病变鉴别有较大价值。脆性骨折是骨强度下降的最终后果，有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断GIOP。

　　虽然GC明显影响BMD和增加骨折风险，但骨折风险不能完全用BMD下降来解释。与绝经后骨质疏松症比较.GIOP发生骨折的BMD阈值明显提高，即T评分(T-score)在-1.5至-1，而不是<-2.5，说明服用GC是独立于BMD之外的另一引起骨折的重要危险因素 这与GC可影响骨的微结构和骨质量.最终导致骨强度降低有关。有报道GC治疗致患者椎体骨折发生率明显高于对照组.但其BMD值并不低于对照组。

　　骨折风险评价 一般可用国际骨质疏松症基金会(IOF)骨质疏松症风险一分钟测试、亚洲人骨质疏松自测指数(osteoporosis risk assessment tool for Asians，OSTA)和骨折风险评估算法(FRAX)，其中以FRAX更为常用。由于服用GC的患者可仅因骨质量下降引起骨折，因此BMD不再是唯一可靠的诊断方法。FRAX工具可计算10年绝对骨折的概率，将其作为GC使用的临床危险因素，将骨质疏松骨折的10年风险定义为低危(≤10％)，中危(10％-20％)，高危(>20％或T值≤-2.5或有脆性骨折史)

　　5、GIOP的预防及治疗

　　对需要长期接受GC治疗的风湿病人群，要注意改善生活质量，临床尽可能应用足以控制所患疾病的最小GC剂量，最好采用局部用药。定期进行BMD测定，对GC引起的骨量流失和骨质疏松进行早期合理的评估，必要时进行药物治疗甚至多种药物联合治疗。

　　5.1钙和维生素D

　　绝大多数的研究均证实，单用钙剂不能对糖皮质激素导致的骨量流失起到保护作用。维生素D和钙剂联合使用对GC使用引起的腰椎BMD减少有预防性作用，这种作用在临床和统计学上均得到了证实，因而可以用来预防GIOP。但是维生素D加钙剂也许对接受低剂量GC的患者有效，而对高剂量的患者无效。维生素D的活性代谢物联合钙剂可被用于预防GIOP。

　　Reginster JY等人研究发现，使用1-羟基维生素D，比钙剂对腰椎BMD的有益作用更大。Lakatos P等近来的研究显示，使用1-羟基维生素D，可以稳定强的松治疗患者(平均剂量约15 mg/d)腰椎与股骨颈的BMD达2年。对照组单独使用钙剂的患者，腰椎、股骨颈和桡骨均有显著的骨丢失。1999年Shreyasee等对有关维生素D治疗GIOP的随机对照试验进行了荟萃分析，结果发现维生素D及钙剂合用与不治疗或单用钙剂者比较，可减少患者BMD的下降程度，并有减少骨折发生的作用。

　　5.2二膦酸盐

　　二膦酸盐类药物具有加速破骨细胞死亡，直接干预成熟破骨细胞的骨吸收活性和功能，并与骨基质结合，抑制骨吸收细胞因子活性的作用。近年来的研究发现，二膦酸盐类还可在骨质疏松体外模型中增加破骨细胞凋亡，减少成骨细胞和骨细胞凋亡，通过降低新骨质重建单元形成率而产生这些细胞变化，从而降低了骨代谢，但对骨矿化无影响。Wallach等用利塞膦酸盐治疗GIOP 1年后，影像学确诊的骨折绝对和相对风险均显著减低(11％和7％)。

　　5.3降钙素(Calcitonin，CT)

　　降钙素可以抑制破骨细胞活性及数量，抑制骨吸收，同时可调节骨细胞活性，促进骨生成。Cranney等进行了一项441例的随机对照试验，发现12个月后降钙素组与安慰剂组之间的腰椎加权平均值为3.2(95％可信区间：0.3-6.1)，有显著统计学意义，但对桡骨和股骨颈的结果差异并无显著性，在预防骨折发生的危险性上两组间无显著性差异。降钙素具有恶心及面红等副作用，应用时应予注意。一般认为，降钙素可作为二线药物，用于不能耐受二膦酸盐类或激素替代治疗的病人，并且不推荐在GC应用之初使用。

　　5.4性激素

　　有研究报道，雌激素可以预防糖皮质激素导致的骨疾病。Hall GM等研究发现类风湿性关节炎应用小剂量糖皮质激素治疗的患者(约每天7.5mg强的松)，如同时应用雌激素达2年，可以提高腰椎的BMD达3.8％。而应用钙剂仅能轻微提高BMD(0.6％)，但是髋关节的BMD没有变化。Reid IR等研究发现男性患者在接受强的松治疗(约10 mg/天)可同时应用睾丸酮。在接受睾丸酮治疗12月后，腰椎的BMD大概增加5％，而应用钙剂的对照组没有增加。

　　5.5甲状旁腺素

　　小剂量应用甲状旁腺素对骨吸收和骨形成均有促进作用。据报道，周期性小剂量给予甲状旁腺素可刺激皮质骨和松质骨的生长，其确切机制尚不清楚，可能与防止成骨细胞和骨细胞凋亡有关小剂量甲状旁腺素(PTH)刺激成骨细胞促进骨形成，大剂量则使大单核细胞转化为破骨细胞而促进骨吸收。有人认为，骨髓间质前成骨细胞上有PTH受体，PTH片段可能通过刺激成骨细胞成熟和骨形成增加，延长成骨细胞寿命，促进成骨细胞分化和减少凋亡，从而增加成骨细胞数量。

　　5.6氟化物

　　氟化物是一类骨活化药，可以刺激成骨细胞，促进骨生成。Lems等评价了每日50 mg氟化钠或安慰剂对GIOP的疗效，所有患者均每日同时给予500～1000 mg的钙剂和维生素D，24个月后氟化钠组脊椎骨质量上升2.2％，股骨颈则减少3.8％，安慰剂组均减少3％，但两组间椎体骨折和周围骨折的数目差异无显著性。虽然上述研究中显示氟化钠似乎增加了GC治疗病人腰椎骨量，但它却导致股骨颈的骨质丢失，且并未减低骨折发生率。目前认为氟化物对GIOP疗效不明显，有待进一步研究。

　　5.7 其它

　　目前对于他汀类药物治疗GIOP的报道也很多，Mundy等根据药物是否激活成骨细胞BMP22基因的启动子活性，发现辛伐他汀处理过的人MG263成骨细胞株培养上清液中，BMP22的产量可增加217倍，切除卵巢大鼠每天口服辛伐他汀5-10 mg/kg，35 d后，BMD明显增加，Pasco等使用statins对1375例患者的配对交叉研究结果表明，使用GC患者与未用者之间，骨折的危险性及股骨颈及脊柱BMD增加差异有统计学意义，但对全身骨骼BMD的增加无统计学意义。

　　虽然GC可引起骨量丢失和骨折风险增加，但长期服用GC的病人却很少采取预防和治疗GIOP的措施。因此广大内科医生应认识到GIOP的严重后果，积极有效地进行GIOP的预防和治疗。治疗糖皮质激素性骨质疏松症，除了通过改变激素的给药途径，尽可能使用最小剂量的激素达到治疗疾病的目的。临床医生还应当对接受GC治疗的病人发生骨质丢失和骨折风险度进行仔细地评估，指导病人合理用药，提高患者的生存质量。

　　国内外GIOP的防治进展与指南

　　5.8.1 中国关于GIOP的治疗指南：

　　2006年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的GIOP防治指南主要包括以下几方面：

　　(1)改变生活方式;

　　(2)尽量减少激素的用量或更换剂型;

　　(3)基础药物治疗：钙与维生素D联合应用;

　　(4)药物治疗：二膦酸盐、降钙素、甲状旁腺素等。

　　2011年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布《原发性骨质疏松症诊治指南(201 1年)》。“2011年新版指南”高度遵循科学性、实用性和先进性的原则，对2006年版的《骨质疏松和骨矿盐疾病临床诊疗指南》进行了更加详细、严谨、科学地修订。新版指南的一大特点就是强调通过“骨质疏松风险评估”发现那些没有骨折却存在骨折高风险的目标人群。该指南推荐了2种敏感性较高又操作方便的评估方法，即国际骨质疏松症基金会骨质疏松症风险一分钟测试题和亚洲人骨质疏松自我筛查工具(OSTA)。

　　这两种方法均可以成为初筛工具。OSTA是基于对亚洲8个国家和地区绝经后妇女的研究，筛选出11个与骨密度具有显著相关的风险因素并进行骨密度测定，再经多变量回归模型分析，得出能最好体现敏感度和特异度的2项简易筛查指标，即年龄和体重。OSTA指数=(体重一年龄)×0.2。OSTA指数>-一1为低风险，OSTA指数为-1至-4为中风险，OSTA指数<一4为高风险。这对于发现骨质疏松或骨折高风险人群，尽早治疗，预防骨折具有重要意义。

　　中国GIOP诊治指南 指出，对于长期应用糖皮质激素治疗的患者应每6～12月检测BMD;糖皮质激素的疗程定义是：小于3个月为短期，3～6个月为中短期，超过6个月为长期。

　　美国风湿病学会(ACR)关于GIOP防治推荐指南：

　　2001年ACR提出了糖皮质激素诱导的骨质疏松的预防与治疗共识。该共识的核心内容为每日激素量使用7.5 mg，持续3个月以上，即应给予生活方式及药物干预。主要为钙剂与维生素D做为基本的治疗措施，双膦酸盐做为一线药，降钙素做为二线药应用，骨密度做为监测骨折风险的标准。由于近年来，识别骨折高危风险方法不断改进，骨密度不再认为是糖皮质激素诱导的骨质疏松中唯一可以依赖的判断骨折风险的指标。因为发现在接受糖皮质激素治疗的患者中骨折的风险与骨密度的下降无明显相关性。

　　5.8.3 ACR2010

　　2010年，美国ACR更新了GIOP的防治指南(American College of Rheumatology 2010 Recommendation for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid.Induced osteoporosis)。

　　重点强调了以下几点：①在计划使用糖皮质激素时，即需要采取措施对GIOP进行预防和治疗，尤其是应及时补充钙剂和维生素D;②具有循证依据的二膦酸盐为首选药物; ③活性维生素D对GIOP有一定的防治作用，普通维生素D对小剂量和中等剂量糖皮质激素引起的骨丢失也有一定作用，但后者对大剂量糖皮质激素引起的骨质疏松不具备防治果。

　　美国风湿病学会(风湿病学院(American College of Rheumatology，ACR)2001年建议正在应用糖皮质激素(相当于强的松≥5mg/d的剂量)治疗的患者，如果治疗≥3个月应采取以下治疗措施：

　　①改善生活方式(戒烟、减少饮酒量);

　　②适当负重运动;

　　③补充钙剂和维生素D;

　　④ 口服二膦酸盐(绝经前妇女慎用)。如果患者需要长期使用糖皮质激素或已经存在多种骨质疏松风险，则防治需要更为积极。除了改善生活方式、适当负重运动、补充钙剂和维生素D，应及时采用性激素替代治疗(存在性腺功能障碍或有其他临床使用指征时)，并定期检测腰椎和/或髋部BMD， 当BMDT值<-1时，应给予二膦酸盐;禁忌或不耐受二膦酸盐者采用降钙素治疗。如果BMD正常，应该每1～2年随访并检测BMD 。

　　1.GIOP患者的激素使用

　　GIOP与糖皮质激素的剂量有关，发病机制涉及继发性甲旁亢，隔日疗法不能阻止骨质丢失，补充钙剂、维生素D有预防治疗作用。

　　预防GIOP的发生主要从5个方面来进行：

　　①避免滥用糖皮质激素，对可用可不用的患者要首先采用非糖皮质激素药物治疗。

　　②选择最佳的剂量、用法和疗程;对于必须应用糖皮质激素的患者来说，要尽可能采用局部制剂，以减少用量和不良反应;必须口服者采用隔日疗法(alternative day therapy)，以尽可能保存正常的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反馈功能。

　　③一旦病情控制，即应减量或停用，必须长期应用时使用最低的有效剂量。以往认为，每日7.5mg泼尼松(早上5mg，下午2.5mg)是“生理” 需要量，但不少患者同样发生GIOP。多因素分析发现，患者24h尿中的皮质醇/肌酐排出量是判断皮质醇是否过量和预测BMD的良好指标。

　　④同时加用抗骨质疏松药物，一般主张先用二膦酸盐，继而用活性维生素D制剂或性激素方案预防。⑤定期测量BMD。

　　美国ACR推荐的GIOP防治对象包括开始使用糖皮质激素者(相当于泼尼松5mg/d以上且时间超过3个月者)或使用的糖皮质激素相当于泼尼松5mg/d以上者。防治方法有：

　　①改变生活方式，戒烟，避免过度饮酒及负重运动;

　　②补充钙1000～1500mg/d)和维生素D(800IU/d);

　　③二膦酸盐(绝经前妇女慎用);

　　④补充性激素(缺乏者);

　　⑤降钙素仅作为第二线治疗药物;

　　⑥治疗开始时测量腰椎和髋部BMD，如果T值低于-1，给予二膦酸盐和钙剂，以后每年监测1次。

　　2、一般治疗

　　一般治疗主要包括补充适量的营养，食物中要富含蛋白质、维生素D和钙盐、热量的摄入以维持患者的标准体重为原则。限制食盐摄入，补充足够钾盐。如需要使用利尿剂，最好选用噻嗪类制剂(减少尿钙排泄)。让患者保证营养和足够的饮食钙摄入、适当的负重运动、戒烟、避免酗酒。要鼓励患者多做负重活动，防止肌萎缩。必要时可酌情使用促进蛋白质合成类制剂。

　　3、基础药物治疗

　　钙剂加维生素D制剂对于长期应用相当于强的松15mg/d以下剂量的糖皮质激素患者可以保持骨量。治疗过程中需监测血钙、尿钙水平，调整剂量。补充钙剂和维生素D的主要理由是：

　　①糖皮质激素抑制肠钙吸收和肾小管钙的重吸收，患者呈相对钙缺乏状况;

　　②补充钙剂可抑制PTH分泌，拮抗糖皮质激素所致的继发性甲旁亢;

　　③抑制骨的代谢转换率。维生素D的补充依具体情况而定，原则是使血清25-(OH)D维持在正常水平，一般补充600～800IU/d。如用量大于1000IU/d，必须定期监测血清25-(OH)D水平。钙三醇的日用量为0.25～0.5 g。维生素D和钙剂补充仅作为基础治疗或作为轻型病例的治疗，对长期大剂量应用糖皮质激素者(如心脏移植后者)的防治作用较弱，不能完全防止GIOP的发生。

　　4、特殊药物治疗

　　一般认为，糖皮质激素制剂对骨代谢没有明显差别，但个体的反应性有明显差异，而糖皮质激素的剂量和疗程与OP程度相关，大剂量容易合并骨坏死。

　　因此，应尽量避免滥用糖皮质激素，必须使用者和计划使用糖皮质激素时即采取措施预防和治疗，选择最佳剂量、用法和疗程，并尽可能采用局部制剂，用隔日疗法保存下丘脑一垂体一肾上腺轴反馈功能，病情控制即停用或使用最低有效剂量。在使用期间，定期测量BMD。首选具有循证依据的二膦酸盐药物，普通维生素D的作用较弱，活性维生素D和PTH对GIOP有一定作用。其他药物对GIOP的疗效仍有待进一步研究和证实。

　　4.1骨形成促进剂甲状旁腺素氨基端片段(PTH )可刺激成骨，降低骨折风险。由于老年患者的骨代谢转换率降低，骨形成促进剂的应用有其合理性。但是，如果患者的骨代谢转换率正常或升高，应该更注重抗骨吸收药物的应用。目前有关抗骨吸收与促进骨形成药物的联合应用研究较少，疗效仍不明确。必要时，二膦酸盐亦可与雌激素、降钙素等联合应用，可能取得更好疗效。

　　4.2性激素补充治疗长期接受糖皮质激素治疗的患者应评价性腺功能。有证据表明，对于长期服用低、中等剂量糖皮质激素的绝经后妇女，HRT可阻止骨丢失，增加脊柱和髋部的BMD。小规模的临床试验发现，男性患者补充睾酮可增加脊柱BMD，但需要充分评价前列腺癌的危险性。

　　如女性患者原有性腺功能减退症，或为绝经后妇女，一般主张早期应用雌激素补充疗法;男性患者则应用雄激素制剂，选择性雄激素受体调节剂(selective androgen receptor modulator，SARM)，可望应用于男性GIOP伴性腺功能减退的治疗。如果患者在接受糖皮质激素治疗前的性腺功能正常，是否同时给予性激素补充仍有争议。

　　4.3二膦酸盐为防治GIOP的首选药物，这类药物可抑制骨吸收， 降低骨的代谢转换率，促进破骨细胞凋亡。由于在应用糖皮质激素的极早期即出现骨量丢失(骨量丢失急性相)，其发生机制主要是成熟破骨细胞数目增多，功能增强和破骨细胞寿命延长，所以早期应用二膦酸盐制剂可能逆转这些病变。Alenehonate的常规用量为10mg/d或70mg/周，帕米膦酸盐(pamidronate)每3个月静脉注射60mg(或每年静脉应用90mg/次，或首先应用90mg静脉注射， 以后每3个月静注30mg)。zolendronate的常规用量为5mg/年;临床对照研究结果表明，该膦酸盐对GIOP的预防和治疗效果肯定。

　　4.4降钙素可增加脊柱BMD，但不减少影像诊断的髋部和外周骨折危险性，一般不作为GIOP的推荐药物或首选药物。

　　4.5其他治疗特立帕肽(PTH1-34)也可用于GIOP的治疗。总结1966年至2002年间PTH治疗骨质疏松疗效的文献资料(PTH皮下注射，用量50～1OOpg/d)，总的意见是疗效与用量有关，临床试验(1637例)结果显示，PTH可增加PM0P、GIOP和特发性骨质疏松患者的脊椎BMD。

　　PTH也可能对GnRH激动剂相关性骨丢失有保护作用，减少脊椎骨折发生率。但PTH可降低桡骨BMD。西伯利亚人参的提取物对GIOP有一定的防治作用，其作用与依普拉芬(ipriflavone)相当。Denosumab是抗RANKL的抗体，有可能成为新的治疗选择。

　　5.9 骨折风险的评价

　　2008年国际骨质疏松基金会把骨折风险因子评估工具(FRXA)做为评估患者未来1O年骨折绝对风险的评估工具，从而取代骨密度。FRXA是根据测量股骨颈的骨密度和风险因子情况，通过一系列大样本循证医学原始数据计算，建立的一个用来评价骨折风险的计算机评价软件 15]。FRXA风险指标共包括年龄、性别、体重、身高、父/母髋骨骨折史、吸烟史、服用激素量、是否患类风湿性关节炎、是否存在继发性骨质疏松、每日饮酒量以及股骨颈骨密度等12项指标。

　　FRAX≤10％ 为低风险;FRAX为10％ ～20％ 中风险;FRAX≥20％ 或T值≤ 一2.5或有脆性骨折史为高风险。它的提出为临床医生提供了综合评价骨折风险的方法，有效地评估出哪些患者真正需要骨密度测量和进行骨质疏松干预治疗 16。FRAX主要适用于没有发生过骨折又有低骨量的人群，而对于临床上已诊断骨质疏松或已发生脆性骨折的人群，不必再用该工具评估。