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骨质疏松症(osteoporosis)是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，从而导致骨的脆性增高及骨折危险性增大的全身性骨病，即使是轻微的创伤或无外伤的情况下也容易发生骨折。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前，通常无特殊临床表现。随着我国风湿病人的增加，风湿病相关的骨质疏松症发病率处于上升趋势，在我国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。
1、病因研究进展
风湿病相关的骨质疏松的具体病因尚未完全明确，一般认为与以下因素有关：
1.1免疫因素 破骨细胞来源于单核细胞，有潜在免疫功能，成骨细胞来源于基质干细胞，免疫功能紊乱时通过各种途径抑制骨形成，加速骨吸收，延缓骨生长，导致骨质疏松，具体内容见发病机制部分。
1.2药物及疾病 糖皮质激素能直接抑制骨形成，降低肠道对钙的吸收，增加肾脏对钙的排泄，继发甲状旁腺功能障碍，以及性激素的产生。长期使用会出现骨质疏松。免疫调节剂，NSAIDs等对骨代谢也有影响。
1.3 营养因素 由于各种原因，患有风湿病的老年人、青春发育期及妊娠哺乳期患者可发生营养障碍。蛋白质供给不足可能引起骨生成障碍，长期蛋白质缺乏造成骨机制蛋白合成不足，导致新骨生成落后，如同时有钙缺乏，骨质疏松则加快出现。但摄入过多的蛋白质亦使尿钙排出增加，导致钙负平衡。钙的摄入不足与骨质疏松的关系密切，低钙饮食可能通过继发性PTH分泌增多导致骨吸收加速。
已经低钙饮食的风湿病患者易发生骨质疏松。维生素D的缺乏导致骨基质的矿化受损，可出现骨质软化症。维生素C是骨基质羟脯氨酸合成中不可缺少的，能保持骨基质的正常生长和维持骨细胞产生足量的碱性磷酸酶，如缺乏维生素C则可使骨基质合成减少。
酗酒对骨有直接毒性作用。饮酒使糖皮质激素分泌增多，尿钙增加，肠钙吸收减少;长期饮酒者性腺功能减退，如并发肝硬化还将影响25-(OH)D3的生成;故酒精中毒可加重风湿病相关的骨质疏松。吸烟能增加肝脏对雌激素的代谢以及对骨的直接作用，另外还能造成体重下降并致提前绝经。
骨质疏松后微量元素的变化：骨质疏松症与钙磷代谢的关系已经为人们所熟知，但人体骨骼中还含有锰、铁、铬、钼、铜、锌、硒等人体必需的微量元素。实验表明，骨质疏松大鼠在骨矿物质主要成分――钙、磷丢失的同时，微量元素的含量也随之发生改变，骨质疏松会导致骨中铬、铜、锰、钼和SO2-4等含量的明显降低，但锌、铁、铝、钠、钾等变化不大。
风湿病的患者活动减少、日照缺乏、胃肠吸收功能和肾小管重吸收能力逐年减退等因素，均可能与骨质疏松的形成有一定关系。
1.4 废用因素 肌肉对骨组织产生机械力的影响，肌肉发达骨骼强壮，则骨密度值高。由于风湿病患者活动减少，使肌肉强度减弱、机械刺激少、骨量减少。同时肌肉强度的减弱和协调障碍使患者较易摔跤，伴有骨量减少时则易发生骨折。同时，风湿病患者关节和肌肉的炎性病变致使患病后长期卧床不活动，因废用因素导致骨量丢失，容易出现骨质疏松。
2、发病机制
成骨细胞(OB)与破骨细胞(OC)组成骨重建单位。在健康人骨形成与骨破坏过程保持平衡，这有赖于OB与OC彼此之间有良好的互相调节。风湿病相关骨质疏松主要的发病机制是炎性疾病调控破骨细胞与成骨细胞生成的细胞因子网络系统发生改变，破骨细胞生成增多，其功能活跃，抑制成骨细胞的生成和功能。
2.1破骨细胞 属单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞，破骨细胞来源于造血前体细胞，如集落形成单位-粒细胞巨噬细胞系(CFU-GM)或单核细胞系。其在维持骨重建平衡及体内钙平衡中起关键作用。OC的活化和受抑制又受OB及其他因素所调节。
2.1.1骨吸收刺激因子 骨吸收刺激因子是通过3条信号传导通路刺激成骨细胞或骨髓基质细胞产生破骨细胞分化因子(ODF)：1，25(OH)2D3受体通路;蛋白激酶A途径：甲状旁腺激素(PTH)、前列腺素(PG)E2;gp130通路(白介素)。
2.1.2. 护骨素/破骨细胞生成的抑制因子(osteoprotection，OPG/OCIF)是新发现的重要的细胞因子，能抑制上述刺激成骨细胞的3种传导通路，抑制破骨细胞的生成，属肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员，共有401个氨基酸残基，含有7个结构域(D1-7)和1个由21个氨基酸残基构成的信号肽，N端D1-4(22-179aa)与配基结合。OPG/OCIF通过与其配基结合来抑制和阻断该配基的信号传递，从而抑制破骨细胞的生成和分化。
OPG/OCIF配基为护骨素配体/破骨细胞分化因子(OPGL/ODF)，是新发现的重要的促进破骨细胞生成和分化的细胞因子，它与破骨细胞分化和活化受体(ODAR)/NF-κB受体活化因子(RANK)结合，促进骨髓破骨细胞前体形成破骨细胞，增强破骨细胞功能，降低破骨细胞凋亡。风湿病患者骨髓微环境中OPG-L/ODF和OPG /OCIF比例失调，导致骨质疏松的发生。
2.2 “支持细胞” 骨的基质细胞，成骨细胞和活性T淋巴细胞对OC的活化起支持作用，被称为“支持细胞”(SC/OB)。①“支持细胞”分泌巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)刺激多能单核细胞/巨噬细胞谱系发育为OC前体。②“支持细胞”分泌的RANKL[细胞核因子-κB(NF-κB)受体活化因子配基，即OPGL/OC分化因子]与OC膜上的RANK[(NF-κB)受体活化因子]结合，将信号传入破骨细胞前体，使OC分化成熟。③“支持细胞”又分泌OPG与OPGL争夺RANK的结合，从而抑制OC的分化成熟。
2.3 生长因子
2.3.1 TGF-β 骨组织中含有丰富的TGF-β，是骨髓成骨细胞祖细胞分化、增殖中的重要的细胞因子，当TGF-β含量减少或加入TGF-β抗体后，骨髓成骨细胞祖细胞增殖能力减弱，导致成骨细胞数量减少和活性下降。骨质疏松患者骨小梁内TGF-β含量明显降低，给予小剂量TGF-β促进成骨细胞增殖，促进骨形成，减少骨量丢失。
2.3.2胰岛素样生长因子(IGF-1) 刺激成骨细胞的增殖分化，增加Ⅰ型胶原合成，碱性磷酸酶的活性以及骨钙素的产生，抑制胶原降解，IGF-1还可促进肾脏1，25(OH)2D3的合成，促进肠道钙磷的吸收。
2.4激素和细胞因子
骨髓单核细胞分泌IL-1和间质细胞分泌IL-6都增多。Pacifici等还发现在培养的末梢血单核细胞中能产生TNF-α和GM-CSF;风湿病患者体内TNF-α和GM-CSF水平升高，以上细胞因子对骨吸收过程有促进作用，通过控制炎症可以抑制上述细胞因子的产生而抑制骨吸收。
各种上游激素如PTH，17β-E2，糖皮质激素，l，25(OH)2D3，PGE2等或细胞因子如IL-11, IL-17,巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)等作用于SC/OB的受体，刺激或抑制破骨细胞增殖与分化、激活成熟破骨细胞和抑制破骨细胞凋亡，增强破骨细胞骨吸收的能力，刺激或抑制SC/OB表达RANKL或0PG，从而调节OC的活性。如OC持续地过于活跃则发生骨质疏松。
3、临床表现
风湿病伴发的骨质疏松症可以全身起病，也可局部起病。无并发症的骨质疏松症本身，并无疼痛等症状，也无畸形等体征。骨质疏松症主要病变包括骨折、以及与骨折发生部位相关的临床表现。
骨质疏松症的患者骨折好发于椎体、股骨近端和桡骨远端，轻微创伤即可导致上述部位骨折。前臂、髋骨以及股骨近端的骨折通常发生跌倒之后，往前跌倒时常出现科勒斯骨折(Colles’fracture)，而往后跌到常导致髋骨骨折。一项研究表明，髋部骨折是骨质疏松症的一种毁坏性病变，15％～20％的病人在病后1年之内由于各种并发症而死亡，且男性死亡率是女性的2倍。50％以上的存活者终生致残。肋骨骨折最常见于继发于糖皮质激素引起的骨质疏松，也可见于其他因素。
早期发现本病依靠骨密度检查。椎体X线平片异常迟于骨密度提示，但是早于症状体征的提示。常常在不知不觉中发生椎体压缩骨折，也可因咳嗽、打喷嚏、弯腰、举重物、轻微外伤等诱发背部疼痛，不伴随局部红肿和发热。也可是进行性身高下降并且逐渐出现脊柱后凸。大部分骨折发生在中下位的胸椎或上部分腰椎。疼痛性质和程度各异，可表现为不适、钝痛以及锐痛，活动时疼痛增加，有时疼痛可向腹部放射。新鲜椎体骨折的数周内，出现局部疼痛，体征出现叩击痛。多个椎体压缩者，出现驼背(罗锅)，身高变矮。非椎体骨折时，疼痛和畸形表现更加严重。急性疼痛通常在4～6周后缓解，在伴有脊柱后凸驼背的多发性骨折患者，常出现慢性疼痛。如脊柱后凸加重，患者将出现限制性通气功能障碍。
4、诊断
4.1. 骨代谢指标 骨代谢指标是骨组织本身的代谢( 分解与合成) 产物，简称骨标志物。骨代谢指标分为骨形成指标和骨吸收指标，前者代表成骨细胞活动及骨形成时的代谢产物，成骨细胞可以产生分泌类骨质，包括胶原纤维和无定形基质等，促进骨无机盐沉积;后者代表破骨细胞活动及骨吸收时的代谢产物，破骨细胞有很强的溶骨能力，能分泌有机酸溶解骨盐，分泌蛋白酶降解骨基质中胶原蛋白。骨组织的更新主要由破骨细胞负责旧骨吸收，成骨细胞负责的新骨形成共同完成的，两种细胞相互联系协调，并受全身和局部因子调节，表现为骨形成指标和骨吸收指标一系列的动态变化。骨代谢指标与 OP之间存在相关性，可作为早期诊断 OP 的重要指标，作为评价骨质量、预测骨折发生的手段，且也渐渐成为评价骨吸收药物药效的手段。
4.1.1骨形成指标包括：骨特异的碱性磷酸酶(Bone-specific alkaline phosphatase，bALP)、骨钙素(Osteocalcin，BGP)、Ⅰ型原胶原肽N端和C端(Type I procollagenpeptidase，PINP和PICP)。
血清 ALP 及bALP: 血清 ALP 包括由不同基因编码的小肠、胎盘、生殖细胞和非特异性 4 种同工酶，故总 ALP 的特异性不强。血干细胞发育至成骨细胞阶段 ALP 呈强阳性，随着发展至更成熟的成骨细胞，ALP 含量则逐渐减少甚至低至零水平，故ALP 被认为是成骨细胞分泌的早期标志bBALP 由成骨细胞分泌，在正常生理情况下，bALP 在成骨细胞胞质中合成并储存，不受肝、肾、肠等疾病影响，是反映骨转换和骨形成的特异及敏感指标。
血清骨钙素(BGP)：BGP是骨组织中最丰富的非胶原蛋白，由成骨细产生，成熟的BGP分子分泌到细胞外，其中大部分进入细胞外骨基质，小部分进入血循环。可代表骨形成功能，特异性地反映成骨细胞的活性，骨质疏松患者的BGP可能升高、降低或正常，取决于其骨形成速率。
PICP 和 PINP: 当Ⅰ型前胶原分子由成骨细胞合成分泌出来后，特异的蛋白酶将上述延长肽切下后生成原胶原，切下的氨基端和羧基端的延长肽分别称为 PINP 和 PICP。两者仅在形成Ⅰ型胶原时才分泌，是反映Ⅰ型胶原合成速率的特异指标，也反映了成骨细胞活动和骨形成。血清 PICP、PINP 的检测常用来评估 OP 质量的疗效，PINP 作为新骨形成的特异性的敏感指标比OC、PICP 更能够特异和敏感地反应骨形成，且不受激素影响[11]。
4.1.2骨吸收生化指标：抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrated resistant acid phosphatse，TRAP) 、尿吡啶啉(Urinary pyridinoline)和脱氧吡啶啉(Urinary deoxypyridinoline)、
Ⅰ型胶原交联 C-末端肽( CTX) 及Ⅰ型胶原交联 N-末端肽( NTX) : CTX( 包括 S-CTX 和 U-CTX) 及 NTX，均是Ⅰ型胶原的特异性降解产物。骨吸收的过程中，骨胶原溶解释放的Ⅰ型胶原蛋白被蛋白水解酶分解，可在尿和血中测出含肽交联物 CTX和 NTX，故可作为反映骨吸收的特异性指标。NTX 和 CTX 反映骨代谢水平，NTX是破骨细胞降解胶原的直接产物，而CTX的结构为所有组织中的Ⅰ型胶原所共有，具有良好的稳定性、敏感性和特异性，并与 BMD 改变、骨折的发生有良好的相关性，近来的研究认为检测尿中这两种指标对OP 的筛查、早期诊断、疗效判断和预测骨折风险性具有重要价值。
尿 Pyr 及尿 D-Pyr: 是Ⅰ型胶原分子之间构成胶原纤维的横向连接物，起稳定胶原链的作用。Pyr 和 D-Pyr 不受饮食影响，可出现在 BMD 尚无改变之前，因此作为反映骨吸收的一个敏感和特异性指标已逐渐被人们所接受[19]。
空腹 2 h 的尿钙 / 肌酐比值: 骨吸收时，OC 释放入血液循环后，血钙升高进而尿钙升高，故可以作为骨吸收的指标，但是食物中的钙、肠吸收钙、肾功能状况、钙调节激素和雌激素等都可以影响尿钙水平，因此该指标的特异性不强。尿钙与肌酐的比值是反映骨吸收的最廉价指标，能够发现明显的骨吸收[20]，但敏感性低，尤其在 OP 骨转换率相对较低的情况下。
TRAP: TRAP 主要是由破骨细胞释放的，分子量为 30 ～40 kD，中心含两个铁原子的结构高度保守的糖蛋白，当破骨细胞活动增加时，其分泌的 TRAP 也随之增加，TRAP 的活性与破骨细胞也是呈正相关的。研究发现，TRAP 水平与 BMD 呈负相关; 在 RA 患者中 TRAP5a 可能与病情活动性相关，而认为TRAP5b 可能与全身或局部骨破坏相关[21]。
尿Ca/Cr：骨吸收时骨钙进入血循环，引起血钙升高，尔后尿钙升高，故尿钙可以反映骨吸收状况。饮食中的钙含量、肠钙吸收及肾功能情况等影响血及尿钙水平，故特异性不强。空腹12h后的尿钙可避免食物的影响，主要反应骨吸收状况，为避免前日饮食的影响，空腹12h后的第一次尿弃去，留取空腹的第二次尿测定。
尿HOP/Cr：尿HOP的50％为骨胶原的代谢产物，骨吸收增加时，比值升高。为避免饮食的影响，除需留取空腹的第二次尿之外，应在留尿标本的前3天禁食含胶原多的食物。
4.2影像检查：骨矿密度是目前唯一能够被精确测量的骨质疏松评价指标。测量人体骨矿密度的方法较多，包括平片骨矿密度仪，单光子吸收法，单能X线、双能X线吸收测定，定量CT和定量超声。
4.2.1 骨质疏松症的X线表现：
骨的透光度增加：骨质疏松症时，由于单位体积内的骨量减少，骨钙量降低， X线平片的透光度增加或骨矿密度减低。
骨小梁的改变：骨小梁在骨质疏松症的发生、发展中变化较早，也较快，因此最能反映骨质疏松症的骨丢失情况。在骨质疏松症初期，骨小梁的减少是从非承重的骨小梁减少开始，从而凸出承重部位的骨小梁，随后，由于这些承重骨小梁的代偿性增厚，表现出典型的影像学特征。椎体几乎为松质骨构成，骨质疏松症时椎体横向骨小梁最先受累，而沿应力方向的骨小梁呈不规则的纵行条纹状排列，形如栅栏状;同时由于骨量减少开始于椎体中央部，并向皮质侧扩展。
这些组织学上的特征在X线平片上表现为椎体中央部出现透亮区，并且逐渐向周围扩大，横向骨小梁减少，纵向骨小梁异常突出。随着病情的进展，纵向骨小梁也随之减少，骨结构模糊，但通常需在骨量下降30％以上才能观察到。椎体不同程度的变扁，上、下缘内凹如鱼脊样，椎体前缘塌陷呈楔形变，椎间隙增宽呈梭形，亦称压缩性骨折，椎体变扁或呈楔形，多数病例常同时伴有椎体边缘不同程度的增生，骨赘形成。压缩性骨折常见于第11、12胸椎和第1、2腰椎。
骨质疏松症时骨皮质的X线表现： 主要为骨皮质变薄，皮质内哈佛管扩大所显现的皮质内隧道征，常见于各种高骨转换率的代谢性疾病。
骨质疏松症性骨折的检查：骨折是诊断骨质疏松症的另一个重要指标，只要存在骨质疏松症性骨折，无论骨矿密度测量结果如何都可确诊为骨质疏松症，并给予相应的治疗。
就脊椎骨折与四肢骨折而言，脊椎骨折的发生率较高;而发生在脊柱的骨折不一定有明确外伤史，临床表现可仅表现为疼痛，在脊柱正侧位X线平片上常见到椎体形态改变，如楔形、椎体终板凹陷、双凹变形或椎体压缩;骨折线不明显，一般椎弓根保持完整，椎体前后径与上下椎体相当，椎体前后缘平直，这些都是骨质疏松症性骨折的特点。
四肢的骨折主要发生于腕关节、髋关节及踝关节。发生在四肢的骨折一般都有明确的外伤史和临床表现，X线影像学的表现除了一般骨折所具有的骨皮质和骨小梁中断不连续、断端成角畸形和软组织肿胀外，还具备上述所提到的骨质疏松症的基本影像学表现。
4.2.2单光子吸收骨密度测量(SPA)：单光子吸收法骨密度测量值不仅能反映扫描处的骨矿物含量，还可间接了解全身骨骼的骨矿含量(BMC)，骨宽度(BW)，骨密度(BMD，BMD=BMC/BW)。优点是病人无痛苦，接受的核素放射量很低，简单易行，成本低廉，并可多次重复。其敏感度为1％～3％，测定值变异系数为1％～2％。
单光子吸收法骨密度测量主要反映的是皮质骨的变化，此法适用于测定肌肉少的四肢骨，不能测定深部骨骼，对于脊椎骨、骨小梁的改变反映较差，即使采用小梁较丰富的跟骨作为测量部位，亦难以了解脊椎骨小梁的变化。
前臂骨形态规律，骨周围为均一性薄层软组织，而且骨与软组织的比例高，测定中不易受技术因素的影响，故多用于前臂骨的测定。其精确度为1％～2％，准确度为4％～6％，一次测定需5～10min，放射量小于1/µSV。因价格较低、适用于普查，但前臂中、外1/3交界处的皮质骨较多，绝经后变化较小，而测量前臂远端，虽松质骨较多，但因接近关节，骨形态不规则，测定值不甚理想，是其主要缺点。
测定方法：将前臂浸泡于水槽内，或包一水囊(使其吸收的光子相等于软组织，那么，对放射线的吸收差异只由骨组织构成)。选定测量部位，机器即自动在肢体上移动探测器，并自动显示测定值。
4.2.3 双能光子吸收仪(DPA)：DPA与SPA的区别是采用153Gd装在2个部位，应用两个能量不同的放射源，将两种能量的计数经处理后相减，则消除全部软组织的计数，进行骨组织的计数。故可测量脊椎骨及股骨等深部骨骼。由于骨质疏松首先发生在小粱骨，所以与单光子吸收法比较，能更早期发现骨质疏松。但因其测量的精确度及准确度较差，检查时间长，于20世纪80年代末已被DXA取代。
4.2.4 双能X线吸收仪(DXA)：原理与DPA相同，但放射源不用核素，而是利用X线管。用滤光板将X线球管产生的光子束分为两种能量的X线，故能消除骨组织周围肌肉厚薄不同的影响，可测量脊椎骨，髋部及全身任何部位骨骼的BMC及BMD，并可测量肌肉及脂肪含量。是目前测量BMD和BMC的最常用方法，具有自动化程度高，X线的放射线辐射量低，扫描时间短，准确度和精密度高，相对便宜等优点。可用于成人及儿童。用笔形X线束扫描时间需6～15min，用扇形X线束扫描只需2min。精确度为1％～2％，准确度为4％～8％，放射剂量为1µSV。目前认为是诊断骨质疏松症及判断疗效的可靠方法。
测定方法：被测者平卧于机器上，测定脊椎骨时，可经前后位或侧位测定。前后位测定的缺点是老年病人易受骨质增生及主动脉硬化的影响而出现假阴性(测定值比实际高)。测定髋部时，一般测定股骨颈、Wards三角区及大粗隆，故需内旋股骨45°，使测定部位显露清楚。DXA可以测定脊柱以及髋骨的BMD，可视为测定BMD的标准方法，然而DXA存在校正值的差别。建议使用同一台机器上对患者进行随访连续测定BMD。影响DXA测定的因素有脊柱骨折、骨赘以及主动脉等脊柱外的钙化。外周DXA可以测定腕关节的BMD。
4.2.5跟骨的定量超声(quantitative ultra sound，US) 利用超声通过骨组织的速度(SOS，单位为m/s)、振幅衰减(BUA，单位为dB/MHz)及硬度指数(SI)反映骨结构与骨量，在理论上，超声检查既反映骨量又反映骨结构，且具有无放射线，价格较低，机器易搬动等许多优点，有人将超声检查值与DXA检查结果相比，二者有相关性，故可用于普通筛查。该方法费用低、便携且无电离辐射，但超声检查结果不是BMC，故不能与真值相比，无准确性指标，目前尚无公认的诊断标准。该方法也不如QCT和DXA准确，因此不用来监测治疗效果。
4.2.6定量CT 定量计算机体层扫描(quantitative computerized tomography，QCT) 是目前惟一可以在三维空间测量BMD而得出真实体积BMD的方法，测定值为g/cm3，受骨大小的影响，用于测量腰椎BMD，测量值最为准确，单位为g/cm3。但QCT只能测定脊柱的BMD，骨赘会干扰测定值，而且费用较高，同时所受射线亦不可低估。它是利用临床上常规使用的CT机，再加上1个人体模型，扫描时把人体模型放在病人下面与病人同时扫描，既可校准机器产生的误差，又可以将CT值换算成骨矿密度值。它是唯一可选择性测量骨皮质或骨松质骨矿含量的方法，该法对反映骨丢失和对治疗的反应均敏感;它所测量出的骨矿密度是真正的体积密度，提高了骨矿密度测量的敏感度和准确度。
测量时将标准体模置于病人的背部，与病人同步扫描，扫描时间为10～20min，精确度为2％～5％，准确度为3％～6％，放射剂量约为100µSV。因放射剂量较大，不宜多次重复检查。
用于测量四肢的QCT为pQCT，其精确度提高到0.5％～1％，放射剂量也大大减少。日本妇女中用pQCT测量桡骨BMD与DXA测量脊椎、桡骨及股骨颈BMD相比，有中度相关，预测骨折的可靠性次于DXA。故能否用于诊断尚有争议。
4.2.7 磁共振：普通磁共振扫描并不能显示骨小梁减少或骨矿密度减低，磁共振在骨质疏松症检查的主要目的在于鉴别诊断，尤其是排除恶性肿瘤。
4.2.8 放射性核素骨显像：放射性核素骨显像是基于骨代谢的功能和形态相结合的一种显像方法，它用于骨质疏松症等骨骼疾病的诊断，敏感度高，特异度强，便于动态观察及定量分析，尤其在鉴别诊断及查找某些继发性骨质疏松症的病因方面，已渐渐成为临床常规应用的检查项目。
4.3骨组织活体切片检查 将活体骨组织制成切片，在显微镜下观察结构与形态，测量骨小梁面积、骨小梁周径、类骨质宽度等骨形态计量学指标，可用于疑难病例的鉴别诊断，研究骨代谢状况。与上述的几种方法相比，诊断更为可靠，但是观察结果有一定的主观性，故各实验室间、各观察者之间有一定的差异，此外，骨活检是有创性检查，不宜普遍进行。
5、风湿病相关的骨质疏松的诊断
5.1骨质疏松症分级 1994年WHO建议根据BMD或BMC(bone mineral content，骨矿含量)值对骨质疏松症进行分级。该诊断标准中BMD或BMC可在中轴骨或外周骨骼测定。
正常(Normal)为BMD或BMC在正常成人骨密度平均值的1个标准差(SD)之内;
骨质减少(Osteopenia)为BMD或BMC较正常成人骨密度平均值降低1～2.5个标准差;
骨质疏松症(Osteoporosis)为BMD或BMC较正常成人骨密度平均值降低2.5个标准差以上;
严重骨质疏松症(Osteoporosis)为BMD或BMC较正常成人骨密度平均值降低2.5个标准差以上并伴有1个或1个以上的脆性骨折。
应当注意：WHO诊断标准的“骨密度”，仅仅限于“DEXA’(双能X线骨密度测定仪)的测定值。不能应用单光子、双光子骨密度测定仪，也不能应用定量超声(QUS)或定量CT(QCT)来诊断骨质疏松症。同时应用中国人种女性和男性的骨密度峰值的正常值(X±SD)，不应该应用其他人种的正常值。
5.2鉴别诊断
应当注意骨矿密度测量只能反映人体骨矿密度的状况，并不能鉴别骨量减少的原因，如骨质疏松症和骨软化都表现为低骨宽度，所以需要结合临床资料、实验室检查和影像学检查如X线表现，CT和磁共振检查进行鉴别诊断。
同时，骨质疏松指的仅仅是一种病理状态而非一种独立的疾病。因此，在确立存在骨质疏松后，应认真查找引起骨质疏松的病因，必要时应行骨活检进行组织病理学和组织计量学检查。骨质疏松可单独存在，亦可与骨质软化并存，此时应尤其注意风湿病性骨质疏松与其他原因引起骨质疏松伴发的可能。
6、治疗和预防
治疗骨质疏松的药物 根据抗骨质疏松症药物的主要作用机理可分为基础药物、抑制骨转换剂(包括钙剂、维生素D及活性维生素D、降钙素、二磷酸盐、雌激素以及异黄酮)、骨形成促进剂(包括氟化物、合成类固醇、甲状旁腺激素以及异黄酮)和解偶联剂四类。
6.1抗骨质疏松基础用药
6.1.1. 钙剂：钙是骨骼形成所必需的一种微量元素。补充足够钙剂的目的不仅在于纠正骨吸收和骨形成过程中的负钙平衡，还是保证骨量提高的物质基础。多数学术组织推荐中老年人每天摄入元素钙1000～1500mg。应强调注重钙剂的元素钙含量。钙剂的不良反应少，常见的有胃肠道刺激症状、便秘等。
6.1.2. 维生素D：维生素D不但可以促进肠钙吸收与尿钙的重吸收，促进钙盐在骨基质内沉积和骨的矿化，增加骨钙素的生成和碱性磷酸酶的活性。同时它还能够调节神经-肌肉组织的协调性。因此，它不但在骨量累积过程中有突出的作用，还有一定的预防跌倒、减少骨折的作用。在骨质疏松症患者中常存在严重的维生素D缺乏现象，补充维生素D必不可少。如果存在维生素D羟化酶活性障碍(如年老、肝肾功能不全等)，则宜补充活性维生素D制剂，如骨化三醇、阿法骨化醇等。服用活性维生素D较单纯服用钙剂更能降低骨质疏松症患者椎体和椎体外骨折的发生率。另有维生素D和钙的联合制剂可供选择，治疗效果比较可靠。
6.2骨转换抑制剂
6.2.1二膦酸盐(Bisphosphonate)：二膦酸盐是骨骼中与羟基磷灰石相结合的焦磷酸盐的人工合成类似物，能特异性抑制破骨细胞介导的骨吸收并增加骨密度。
骨膦可导致破骨细胞产生形态学变化例如细胞包含物的损耗(如溶酶体)和皱状缘收缩。已有证据表明，骨膦还可抑制不同的中介物，如抑制酸液的产生、前列腺素的合成以及溶酶体的释放，间接降低破骨细胞的活性。骨膦的理化性质和羟乙基膦酸二钠(EHDP)类似，但其潜在的抑制破骨细胞的活性功能较EHDP高10倍，而对骨矿吸收无影响。骨膦对钙和矿物质具有极强的吸附性，主要在骨骼中发挥作用。
在抗骨质疏松药物治疗中，阿仑膦酸钠是最常用的二膦酸盐。对于继发性骨质疏松症患者，仍有类似的效果。服用本类药后需站立或保持坐位30min，低钙血症、食管功能异常以致影响药物经食道排空。与含钙药物以及其他多价阳离子共同服用时，建议分开服用，至少相隔30min。同时服用阿司匹林和NSAIDs可增加胃肠道反应。有上消化道疾病、肾功能不全(肌酐清除率<35ml/min)时慎用;服药期间保证足够的钙和维生素D的摄入。如出现严重的胃肠反应，如吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛以及胃烧灼感加重时应停药。
该类药物主要的不良反应是恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。因此，对食管炎、食管溃疡及糜烂、胃溃疡等患者应慎用或禁用。
6.2.2降钙素(Calcitonin)：降钙素是降钙素是甲状腺C细胞分泌的32个氨基酸的肽。破骨细胞存在降钙素受体，可以快速抑制破骨细胞活性，缓慢作用可以减少破骨细胞的数量，具有能够抑制骨吸收，止痛、增加活动功能和改善钙平衡的功能，作用机理为：直接与破骨细胞的受体结合，刺激cAMP产生，再激活蛋白激酶，短时间内抑制破骨细胞活性，长时间则抑制破骨细胞增殖，从而抑制骨吸收，降低骨转换。可以作用于神经中枢特异性受体，升高β-内啡肽水平，抑制疼痛介质合成，从而达到止痛目的。高钙血症时，CT分泌增加，抑制骨钙释放入血，而血钙继续进入骨内，致血钙降低。小剂量CT抑制肠钙的吸收，大剂量则增加肠钙吸收。
据Meta分析显示，降钙素不仅可以有效地治疗骨质疏松性疼痛，还可以增加腰椎BMD，降低椎体骨折率，RR为0.46。降钙素主要适用于高转换型骨质疏松症伴疼痛明显者。
国内常用的制剂有降钙素(Miacalcin，鲑鱼降钙素)和依降钙素。降钙素有肠道外给药和鼻内给药2种方式，胃肠外给药的作用时间可持续达20个月。降钙素的使用方法是每天喷200U，两鼻孔交替使用，或100U肌内注射或皮下注射，或静脉给药皆可。接受降钙素鼻内给药治疗的患者应该定期检查鼻腔，如有严重的鼻腔溃疡应停药;长期静脉给药的患者应防止低钙血症所致的手足搐搦并应定期检查尿沉渣。
其不良反应轻微，包括面部或躯体皮肤潮红、恶心、呕吐等。肌内注射给药比较多见，皮下给药则少见。降钙素对少数病例存在止痛效应，因此降钙素可能用于骨折或骨畸形所致的慢性疼痛，但是3个月后止痛疗效差。降钙素是肽类物质，不应该忽略存在病人发生过敏的可能性。应该询问药物过敏史，药物剂量从小量开始，逐渐增量。不能忽略联合应用钙剂和维生素D，否则药物引起低血钙和继发性甲状旁腺功能亢进而致骨吸收增加。
6.2.3选择性雌激素受体调节剂(SERM)：SERM是一类人工合成的非激素制剂。它可以通过选择性结合于不同组织的雌激素受体(ER)，分别产生类雌激素(如骨骼、心脏)或抗雌激素(如子宫、乳腺)的作用，从而达到保护绝经后妇女骨质量和提高骨量的目的。
雷洛昔芬(raloxifene)是最常用的SERM，它主要对骨、脂肪和脑组织有雌激素激活作用，而对乳腺和子宫则表现为雌激素拮抗作用。巴多昔芬(bazedoxifene)是新一代选择性雌激素受体调节剂。它可以竞争性地抑制17β-雌二醇与ERα和ERβ的结合，单独使用对人乳癌细胞系无激动剂活性。其首要适应证为治疗和预防绝经期后的骨质疏松症。拉索昔芬(lasofoxifene)是目前为止所发现的最强效的SERMs之一。试验证明，使用拉索昔芬抗骨质疏松不仅可以使骨密度增加，还可以降低血胆固醇水平。SERM主要适用于无明显更年期症状、无血栓栓塞性疾病的绝经后骨质疏松症患者。常见的不良反应是潮热和腿部痉挛痛。
6.2.4 雌激素(Estrogen)：雌激素能与成骨细胞上的受体结合，通过促进成骨细胞分泌胶原酶，释放多种生长因子、细胞因子等来促进骨有机质合成和骨重建，同时雌激素还可直接抑制破骨细胞性骨吸收。但同时冠心病、脑中风、乳腺癌、血栓栓塞性病变发病率也升高。所以FDA于2000年3月取消了雌激素作为骨质疏松症治疗药的许可，仅批准作为预防药物来应用。美国疾病预防特别工作组建议，HRT用于预防骨质疏松时，最好不超过5年。中华医学会妇产科学分会绝经学组推荐，HRT的使用最好不超过4年。
6.3骨形成促进剂
6.3.1 甲状旁腺激素(PTH)：PTH可以调节骨代谢，直接刺激成骨细胞和破骨细胞，小剂量可以促进骨骼重建，使新的骨组织沉积在骨膜、表皮内层和小梁的表面，增加骨强度，改善骨的微观结构，减少骨折;但大剂量可以导致骨量丢失，出现纤维性骨炎等。2002年FDA已批准其用于治疗骨质疏松症。关于特立帕肽PTH治疗骨质疏松症的系统评价显示，特立帕肽可明显升高腰椎、股骨颈及总体的BMD，可降低椎体和非椎体骨折率并改善骨微结构。PTH使用的禁忌证包括Paget病、儿童、肿瘤骨转移和骨恶性肿瘤病史、高钙血症和孕妇、哺乳期妇女。不良反应包括恶心、头痛、关节痛等轻微不适。
6.3.2 氟化物：氟化物可以促进成骨细胞分裂，持久地增加骨小梁的骨量，对中轴骨小梁骨量增加作用大于外周皮质骨的作用。长期应用氟化物可以使骨的矿化结节体积增大，但类骨质因缺乏矿盐沉积而易断裂，因此，尽管骨密度增加而机械强度反而下降。故迄今为止，FDA仍未批准其用于骨质疏松症的治疗与预防。氟化物是骨形成的有效刺激物，可以增加椎体和髋部骨密度，降低椎体骨折发生率。每天15～20 mg的小剂量氟，即能有效地刺激骨形成且副作用小。单氟磷酸盐(Monoflurophospate，MFP)通过水解酶的作用在小肠缓慢释放，可持续12h。特乐定(Tridin)的有效成分为单氟磷酸谷氨酰胺和葡萄糖酸钙，每片含氟5mg，元素钙150mg，3次/d，与进餐时嚼服。本药儿童及发育时期禁用。
6.4解偶联剂 锶盐可以保持骨更新的速度，在保持骨形成的同时减少骨吸收，改善骨骼的机械强度，但不影响骨骼的矿化及不改变骨结构的晶体。所以锶盐是一种对骨代谢具有双向调节作用的药物。
雷尼酸锶(strunium ranelate)在欧洲已用于骨质疏松症的治疗。抗骨折试验SOTI和TROPOS显示，雷尼酸锶盐治疗3年可以增加脊椎和髋部BMD，降低椎体和非椎体骨折分别为41％和31％。锶盐类抗骨质疏松药物的副反应较少，主要是胃肠道不适。
总之，钙剂和维生素D是目前预防和治疗骨质疏松症方案的基础用药，在此基础上根据患者的年龄、性别、病情、有无合并症，以及经济承受能力可选择二膦酸盐、降钙素、PTH等适合的药物来进行抗骨质疏松的治疗。
6.5.中医药治疗
6.6.外科治疗骨折 骨质疏松性骨折的外科治疗原则是根据骨折的不同部位、不同类型、患者年龄等具体情况选择最适宜的手术方法。术后宜使患者尽早活动，以减少并发症的发生，降低手术病残率及死亡率。
由于骨质疏松这个根本病因尚未消除，可能会出现其他部位的骨质疏松性骨折，而且将影响到手术部位的远期临床效果。因此，骨质疏松骨折外科治疗后的综合治疗非常关键。
6.7.缓解疼痛的治疗措施 应合理选择。椎体压缩骨折的急性期，缓解疼痛的方法有：止痛药、肌肉松弛剂、热疗、按摩和休息。骨质疏松性骨折或畸形所致痛苦，可以经特殊设计的体育治疗而得到缓解，某些病人可以穿戴保护性胸衣或背部支架。锻炼腹肌和背肌的运动对于多数病人有益。
6.8针对继发性骨质疏松症：消除病因是治疗成功的关键，但仍需抗骨质疏松药物治疗的配合。
6.9预防：
骨质疏松症在出现骨折前多无症状，因此事先确定患者的危险因素并采取相应的预防措施，例如改变饮食和生活习惯非常重要。同时，药物只能使变细的骨小梁增粗，穿孔得以修复，但尚不能使已经断裂的骨小梁再连接，即已经破坏的骨组织微结构不能完全修复，可见本病的预防比治疗更为现实和重要。
预防包括获得最佳峰值骨量，干预发生骨质疏松症的危险因素，减少骨量丢失。骨峰值决定于遗传因素和环境因素两方面。遗传因素是主要的，约占75％，但迄今尚无有效的干预措施，环境因素是可以调整控制的。因此环境因素的预防措施应该从风湿病患者开始治疗时期开始，包括摄入足够的钙，适当锻炼，尤其是负重锻炼可以增加骨峰值。消除危险因素也是预防骨质疏松症的一种有效手段，如戒烟和避免酗酒，过多咖啡因、低体重、长期制动以及过度运动都因尽可能避免。对于必须摄入糖皮质激素以及其他有增加骨质疏松症危险因素的患者，应该采取一定的预防措施，尽可能使用最低有效剂量，以及进行肌肉增强锻炼法。有效的预防措施有以下几种。
运动 针对儿童及青少年，成人，绝经期后和老年风湿病的不同患者，要制定向相应的运动计划，运动种类和力度要适量。减少老年人摔倒的几率。鼓励骨质疏松症患者尽可能的多活动。
营养 良好的营养对于预防骨质疏松症具有重要意义，包括足量的钙、维生素D、维生素C以及蛋白质。
对风湿病患者，从儿童时期起，日常饮食应有足够的钙摄入，使患者有较高的骨峰值。欧美学者们主张青少年时期日摄入钙量(元素钙)为1，000～1，200mg，成人为800～1，000mg，绝经后妇女每天1，000～1，500mg，65岁以后男性以及其他具有骨质疏松症危险因素的患者，推荐钙的摄入量为1500mg/d。个体小和蛋白质进量低的人群，钙的摄入量可略低于上述量。提倡牛奶中钙：它含钙丰富，225ml合格牛奶含元素钙大约300mg，有优良的生物利用度。
维生素D应用的方法：维生素D的摄入量为400～800U/d。老年男性和女性服用小剂量维生素D(800U/d)和钙能够减少髋部骨折和其他非脊柱骨折。这种剂量从来没有引起维生素D中毒和相应的骨吸收增加。
应当注意：维生素D和1，25-(OH)2D增加肠钙吸收所需剂量和它们刺激骨吸收引起骨质疏松所需剂量相比，前者比后者剂量小，但并不小很多。因此，长期较大剂量VitD应用可以引起骨质丢失，加重骨质疏松。长期每天摄入维生素D大于4000U，或者1，25(OH)2D或lα-D3长期每天摄入超过1.5～3.0μg，则能够像过量PTH一样，引起骨钙外流入血，经尿排出，即：过量维生素D类似于甲状旁腺功能亢进，能够促进骨吸收。
预防摔跤 应尽量减少骨质疏松症患者摔倒几率，以减少髋骨骨折以及科勒斯骨折。老年人摔跤的发生几率随着年龄的增长呈指数增加。适量运动能提高灵敏度以及平衡能力，对于预防老年人摔倒有一定帮助。对于容易引起摔跤的疾病及损伤应及时加以有效地治疗。避免使用影响身体平衡的药物。对于接受治疗的骨质减少和骨质疏松症的患者，建议每1～2年复查BMD一次。如检测骨的更新指标很高，药物应减量。为长期预防骨量丢失。如患者确诊疾病已知会导致骨质疏松，或使用明确会导致骨质疏松的药物，建议同时给予钙、维生素D以及二磷酸盐治疗。
7、预后
影响预后的因素主要是骨折后相关并发症，在美国每年有约37，500患者死于骨质疏松骨折的相关并发症。骨质疏松症虽不能完全预防，但给予一定的预防措施，如摄入足够的钙、维生素D、锻炼等，能在很大程度减轻骨质疏松症，防止严重并发症出现。
此外，对于具有骨质疏松症高危因素、患有导致骨质疏松症高危情况的疾病以及使用可致骨质疏松症药物的患者，及时去除高危因素，给予相应的药物预防治疗尤为重要。根据研究表明，原发性骨质疏松症尚无安全有效的方法，使已经严重骨质疏松的骨骼完全恢复正常。所以原发性的骨质疏松症预防应该从青春期就开始。老年前期的妇女可给予激素替代疗法，降低骨转换，改善骨强度，预防骨丢失，但不能修复已丢失的骨。
继发性骨质疏松症，应在治疗原发病的基础上，早期预防，早期治疗，适当户外运动，加强肢体功能锻炼，给予抗骨质疏松的药物等以缓解症状。如能采取正确且及时地治疗，病情仍能缓解。
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