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作者
骨质疏松症(osteoporosis，OP)是以骨量减少、骨组织微细结构破坏导致骨骼脆性增加和骨折危险性增加为特征的一种系统性全身性骨骼疾病。骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是以关节软骨破坏、软骨下骨坏死和关节间隙变窄为特征的一种非特异性关节炎症。随着人口的老龄化，OP和OA发病率越来越高，也是造成关节疼痛及劳动能力丧失的主要原因。骨关节炎和骨质疏松属于两种不同的骨代谢异常状态，两者之间的关系是目前学术界争论的热点。
1、流行病学：流行病学方面的相关性是通过骨密度(BMD)测量研究OA与OP的关系，其研究结果一直以来都存在很大争议。
1.1.OA与OP负相关 早期调查支持OA和OP骨矿含量(bone mineral content，BMC)或BMD之间呈负向相关。OA患者BMD普遍高于对照组，并且随OA程度加重BMD的增加更加明显。
脊柱OA为脊柱椎间关节及小关节的退行性变，表现为椎间关节囊增生、肥厚，关节软骨下骨硬化，骨赘形成，小关节突肥大，关节间隙变窄等。Yoshimura等对日本乡村地区200名男性和200名女性进行了长达10年的前瞻性队列研究，结果发现女性中腰椎OP能延缓腰椎OA的发生，而男性腰椎OP和腰椎OA之间的相关性却无统计学意义。据Healv等的观察结果，脊柱OP患者的椎体压缩性骨折以及脊柱畸形程度均比脊柱OA患者要严重得多，在OA患者中发生椎体压缩性骨折者仅占6％ ，而在骨质疏松组中发生骨折者达94％。
国内戴力扬通过对研究对象行腰椎侧位X线片观察，认为脊柱OA与骨质疏松存在明显的负相关，即OA患者可延缓骨质疏松的发生，而骨质疏松也可能使OA得以避免或减轻。Burger等对2745名老年人(其中1624名为女性)进行长达2年的调查随访发现，影像学诊断为膝关节OA和髋关节OA的患者(除男性的膝关节OA外)其股骨颈的BMD较正常人平均增高3％-8％，且随受累部位和Kellgren评分的增高BMD有所增加。提示OA的发生可以增加股骨颈的BMD进而延缓OP的发生。因此早期的研究常由BMD的升高而推断OA的发生可以延缓OP的进展。
Marinovi等研究得出骨质疏松性髋部骨折与髋关节OA的发生成反比关系。Healy等研究发现髋关节退变患者的腰椎骨质疏松发生率很低，而骨质疏松患者髋关节退变的发生率比同龄正常人群的发生率更低，由此认为OA对骨质疏松起到了预防抵御作用;但同时认为骨质疏松对外周OA的发展并无抵御作用，只是OA阻碍了骨质疏松的发展。
戴力扬采用随机分组设计比较了126名老年人中髋关节OA及骨质疏松患者与正常对照组的Singh指数及OA程度，结果表明OA组的Singh指数高于股骨颈骨折组(P<0.O1)和正常对照组(P<0.05)，股骨颈骨折组的OA程度则轻于骨关节炎组(P<0.O1)，但与正常对照组比较无统计学意义(P>0.05)，提示髋关节的OA与骨质疏松之间存在着十分明显的负相关。
Rubinacci等研究者利用定量计算机断层扫描(pQCT)比较分析不同的股骨颈骨分布在OA和骨质疏松骨折绝经后女性患者，发现OA组的骨量和骨小梁厚度均显著高于骨质疏松骨折组。因此推测OA患者骨小梁损失的情况下，其代偿机制作用以保持骨骼结构的机械能力，降低骨折风险。
有人认为OA患者BMD增高不是因为骨形成加快，而是由于骨吸收降低，骨丢失减少造成的。这些研究结果和结论都认为OA是与高BMD和高骨量联系在一起的，与OP是一相反的病理过程。
1.2. OA与OP骨折 OA患者BMD的升高与否与OP发生骨折的风险无特异性关联。Arden等 则在身体多个部位的OA与骨质疏松性骨折的研究中指出，尽管髋部OA患者的BMD较对照组增高了53％，但并不能降低骨折的危险性。而膝部和手部的OA与OP并无联系。OA患者发生骨折的风险除BMD外，引起骨折发生的其他高危因素(如摔倒等)可能更为重要。
1.3. 影响OA骨密度的因素 Masud等的研究发现，绝经后妇女的腰椎BMD受骨赘的影响程度很大。相对于腰椎，股骨颈BMD受骨赘的影响程度要小的多。研究显示，OA患者的同一部位但不同区域内的BMD是不同的。如股骨头内部BMD是不一样的，负重区BMD增高，并与OA的严重程度有关，两侧非负重区和骨距区BMD低于正常且呈现骨质疏松，中心区BMD正常且恒定，提示OA患者负重关节骨骼内部各部分BMD不同。
1.4 OP促进OA发生 然而也有许多学者的研究持相反的观点，认为OP是OA的一个正性因素，部分学者认为OP是导致OA的发病原因，OP会促进OA的发展。Margulies等发现，腰椎OA患者全身骨密度有不同程度降低，推测OP的发生导致显微骨折和骨质增生，从而引起脊柱小关节骨关节炎。
Bettica等同样在研究重症膝关节OA患者骨吸收标志物―尿I型胶原C-末端和N-末端时发现这些指标都显著增加，而且这种改变同OP患者的改变非常相似。OA患者的这种BMD降低在做动物实验时也得出过相同的结论，Castaneda等就曾在兔膝关节做过OP+OA模型，他们发现同单纯的OA模型相比，前一种模型的关节软骨损害更严重，因此他们认为OP可能是OA发病的一种危险因素。
有研究观察到5O 以上的绝经后腰腿痛妇女同时存在OP和OA，可能随着年龄的增长，在全身骨密度下降的同时，部分关节软骨下骨BMD也下降，随着微骨折的形成，减弱了软骨下骨吸收压力负荷的能力，使关节软骨的应力增加，加速其退变和骨赘形成。
1.5.OA引起OP的机制
大多数学者认为OP和OA在代谢、骨结构及遗传基因方面分属不同性质的退行性疾病。OP是起源于骨的疾病，由于骨转换的失衡，骨丢失增加，同时表现为骨量的减少和骨微细结构改变。而OA源于软骨的退变。OA初期常由于机械应力造成软骨细胞代谢改变，产生大量细胞因子如IL-1、TNF-a及基质金属蛋白酶(MMP)，促使骨胶原和蛋白多糖降解，并抑制软骨基质蛋白的合成，使软骨变性易碎。在重力的作用下，关节软骨磨损、变薄，最终软骨全层消失，露出骨质，关节间隙狭窄，关节边缘及软骨下骨出现增生，有骨赘形成。
有研究表明，软骨下骨由于局部骨转换的增强而骨矿含量下降，骨小梁丢失，发生微骨折，导致软骨下骨僵硬，缓冲撞击的能力下降，使负重时关节软骨生成不良，致软骨破坏。而OA 的形成使患者疼痛症状加重，活动量减少，从而又进一步加重了OP。Haara等发现指间关节OA患者日后患OP的风险大大增加。
并不是所有研究都支持OA和高骨密度水平之间的相关性。特别是当狭窄的关节腔被认为是OA一个主要特征的时候，骨密度增加只能被看作是OA的一个特异位点。在有膝关节OA的患者报道一般有腰椎骨密度的增加，但却没有髋关节骨密度的增加 。而且骨赘的形成可能是关节边缘的软骨下骨小梁应力性骨折发生异常愈合的结果。有研究发现：在择期行全髋置换的妇女当中，有将近25％ 的患者平均骨密度水平已经达到WHO界定0P的范围 。
采用组织形态计量学的方法对OA患者股骨头内部不同区域骨密度进行分析发现：OA患者股骨头负重区骨密度增高，并与OA严重程度有关，两侧非负重区和股骨距区骨密度低于正常而呈现骨质疏松，中心区骨密度正常且恒定，这提示人体负重关节骨骼内各部分骨密度是不同的。
2、病因与发病机理的相关性
OP的主要病因包括种族、遗传、性别、年龄、激素水平的调控、细胞因子的作用、营养状况和生活方式以及疾病状态和药物影响等方面。
OA的发生发展是一种长期、慢性渐进的过程，涉及到全身及局部许多因素，如软骨营养、代谢异常，生物力学方面的应力平衡失调，生物化学的改变，酶对软骨基质的异常降解作用，累积性微小创伤，肥胖、关节负载增加等因素。除了测定BMD，近年关于两者病因与发病机理的相关性研究主要集中在骨显微结构和信号传导通路方面。
2.1 骨显微结构及其力学特性方面的差异
2.1.1 OA的骨显微结构
OA和OP之间除BMD的差异外，骨的显微结构亦有所差异。对骨微结构的研究是评价骨转换和骨结构的有效手段。骨显微结构的研究主要集中在骨小梁数目Tb.N)、厚度(Tb.Th)、分离度(Tb.sp)、体积(Tb.V)以及小梁骨面积/体积(BV/TV)等的改变。
OA骨微细结构的改变源于软骨的退变，骨的改变继发于软骨的损害。Li在对OP和OA患者股骨头取下的松质骨研究中证实：与正常组比较OA患者骨矿物含量减少，水的含量明显增加;而OP患者在矿化物、水及有机物含量上无明显差异。在其力学特性方面，OA患者骨的硬度及屈服强度表现为最大，OP组最小，两者有明显的负相关。
同样，对软骨下骨板组成成分及力学特性的研究中亦有类似发现。在OA患者中，软骨下骨小梁的改变在OA的发生发展过程中起重要的作用，Fazzalari等研究发现，OA患者软骨下骨小梁数目增加，间距变小，而厚度无改变，OA患者软骨下骨小梁骨转化率较高，而骨矿化率较低。而软骨下骨的改变是在软骨退化十分严重的OA晚期才会发生。软骨下骨小梁及软骨下骨板的变化使骨硬度变大，减弱了其吸收压力负荷的能力，反过来又使软骨的应力增加加速了它的退变。
在对髋关节OA患者股骨头作分型分析时发现，在股骨头的主要承重部位，中等大小以下的垂直骨小梁数目明显减少，较大的垂直骨小梁数目也有所减少，虽然其厚度明显增加，但不足以弥补数目减少所形成的骨丢失。有人认为发生以上结果是由于在软骨下形成了一类似于“应力屏”样的硬化层，从而减少了关节面应力向软骨下骨的传导，应力的减少导致“应力屏”下中等大小以下的骨小梁的丢失，而较大的垂直骨小梁由于要承担更多的承重任务，因此厚度增加。
虽然较大的骨小梁厚度增加，但由于总骨小梁是丢失的，因此软骨下骨处于一种OP状态。Boyd等的研究结果显示虽然膝关节OA患者Tb.N没有变化，但是他们却发现Tb.Th减小而Th.Sp增加。组织形态学定位术观察离体股骨头也得出过相同的结论 。
2.1.2 OP的骨显微结构
OP患者骨小梁体积、骨小梁厚度和骨小梁数目均下降，而骨小梁间距增加，骨小梁网状连续性中断。结构变化较骨量丢失引起的骨小梁强度下降程度更大，在骨改建过程加速、骨量丢失的同时，骨小梁结构按新的应力分布特征发生明显改变，其结果又使骨小梁力学特性发生变化，使OP患者骨脆性增加，易发生骨折。OP患者由于骨量丢失，骨硬度变小产生很大的缓冲力，因而可保护关节软骨不受损害，这从另外一个侧面反映了OP与OA的关系。
2.2 骨代谢方面的差异
骨重建包括两个相反的过程，即成骨细胞参与的骨形成及破骨细胞介导的骨吸收，破骨细胞和成骨细胞的活动在时间和空间上是紧密耦联的;正常状态下，两者之间存在动态平衡，维持骨量的稳定。一般认为I型OP属高转换型，随年龄增长骨转换率增加，骨量丢失加快。而Ⅱ型OP属低转换型，骨转换率指标基本正常或偏低。不过Soloman在他的实验中证实，骨折组患者无论男女，骨转换率均表现为增高，其中骨吸收是骨形成的近二倍;而OA组患者骨形成和骨吸收差异很小。Peel则发现，如把反映骨吸收的指标尿吡啶交联及脱羟吡啶交联用全身骨矿含量校正，同时用骨特异性磷酸酶反映骨形成，则脊柱骨关节炎患者骨转换率也较正常人降低。
2.3 骨细胞胞内代谢途径
2.3.1.OPG/RANKL/RANK系统：该信号系统是维持骨形成和骨吸收之间平衡的重要通路。成骨细胞或骨髓基质细胞分泌表达的OPG与RANKL竞争结合，阻止RANK和RANKL结合，阻断破骨细胞分化和成熟。
成骨细胞(osteoblast，OB)和破骨细胞(Osteoclast，OC)是骨代谢过程中2种重要的细胞。OB在OC的成熟分化过程中起重要作用，OB通过释放RANKL与OC上的RANK相结合，促进OC的成熟分化。除了生成RANKL外，OB还释放RANKL竞争性因子骨保护素(OPG)以抑制OC的活化和成熟。
OPG/RANKL/RANK 3者共同构成了对OC分化活化与凋亡的调节关系，在骨代谢中起着重要作用。有研究发现，RANKL经蛋白酶水解后形成可溶性的RANKL(sRANKL)，其具有更大的生物活性，能更大程度地促进促进OC的分化成熟。蛋白酶水解RANKL需要一种解聚素和金属蛋白酶结构域(adisintegrin and metalloprotease domain，ADAM)家族成员和基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease，MMP)。
Pantsulaia等对l452名志愿者的关节进行了Kellgren-Lawrence(K-L)、joint space、narrowing(JSN)和osteophyte(OS)影像学评分并测定了志愿者的血清OPG浓度。研究结果显示，OPG水平和关节的影像学评分之间存在相关性。Kwan等研究发现，软骨细胞可分泌OPG、RANKL和RANK，并且OA组较对照组软骨细胞OPG/RANKL比值显著降低，RANK/RANKL比值显著升高。证明OPG/RANKL/RANK轴系统在OA的发病过程中起着重要的作用。
OA软骨组织中大量表达的MMP促使RANKL水解成为sRANKL，加速了OC对骨质的破坏吸收，最终导致OP的发生。因此推理OA促进了OP的发生和发展。
骨质疏松组的成骨细胞分泌的OPG明显高于骨关节炎组。骨质疏松组中的RANKL和RANKL/OPG比例高于骨关节炎组。Giner等研究骨质疏松患者的成骨细胞在1，25(OH)D3和雌激素刺激后反应，不仅表达较高的RANKL和OPG，而且RANKL/OPG的比例也很高。这些提示骨质疏松患者的成骨细胞在同样条件的刺激下，引发更多的骨吸收。
2.3.2.Wnt信号途径：
Wnt经典信号途径参与调节骨形成过程。在维持骨稳态中具有重要调节作用，广泛地存在于破骨细胞和成骨细胞。Wnt信号途径可分为经典和非经典途径。经典的Wnt信号途径即Wnt/β-catenin信号途径。β-catenin是存在于细胞质内的一类大分子物质，在缺乏Wnt信号刺激时，β-catenin在细胞内被磷酸化，通过泛素蛋白降解途径(ubiquitin pathway)被蛋白酶降解。当细胞受到Wnt信号刺激时，其通过一系列信号传导，抑制了β-catenin磷酸化。β-catenin蓄积并进人细胞核，进而与T细胞因子(T-cell factor，TCF)/淋巴样增强子(1ymphocyte enhancer，LEF)结合调节基因转录。
Wnt/β-catenin信号传导通路在破骨细胞和成骨细胞的分化和激活过程中有着重要作用，Wnt信号拮抗作用与骨量的提高有明显作用，其异常可导致机体骨量的减少，最终导致OP的发生。Ohnaka等在糖皮质激素导致OP的机制研究中发现，糖皮质激素能显著抑制Wnt/β-catenin信号传导通路，其抑制程度和骨量的减少程度呈正向相关。有研究采用脂肪酸结合蛋白(FABP)4启动子在骨髓中直接表达 Wntl0b蛋白，结果显示 Wntl0b表达可使所有受力骨骼的骨密度增加，皮质骨区域小梁骨增多，股骨远端干骺端骨体积分数增加 4倍，力学强度等也得到提升，提示Wnt/β-catenin信号通路激活子可能成为骨质疏松药物治疗的手段之一。
研究发现，Wnt/β-catenin信号传导通路对软骨形成及软骨细胞增生与分化亦具有重要作用。Wnt家族中不同的蛋白对软骨细胞的分化成熟所起作用是不同的，起着抑制或促进作用。Wnt/β-catenin信号通路参与关节的胚胎发育和成人骨骼的代谢平衡，在成人软骨细胞和组织的功能维持及退变中起重要作用。
Wnt/β-catenin信号通路积极参与软骨细胞的生成、分化和成熟：Wnt5a和 5b加速促进软骨生长和增殖 ;Wnt3a通过β-catenin抑制软骨的发生;Wnt4过度表达引起β-catenin持续表达并导致生长板软骨细胞肥大和向终端分化;Wnt8和 Wnt9过度表达引起X型胶原及转录因子 Runx2高表达，从而促进软骨细胞肥大成熟。Zhu等发现，在Col2a1-ICAT转基因小鼠的模型中，Wnt/β-catenin信号传导通路被特异性抑制，关节软骨细胞的凋亡和引起软骨组织的退行性变，产生类似于OA的病理类型;在β-catenin cAct(conditional activation)小鼠模型中，β-catenin表达增多，关节软骨大量丢失，软骨下骨有类似于OA的骨赘形成，进一步检查发现软骨组织中MMP-9，MMP-13等显著增加。
此外，在特异性阻断软骨细胞 Wnt/β-catenin信号通路的转基因小鼠体内，也检测到软骨细胞凋亡和关节软骨退化。Dkk-l能抑制Wnt的信号传导，Weng等在家兔OA模型中，运用反义核苷酸干扰技术抑制特异性抑制Dkk-l的表达，能有效地降低尿CTX-II含量，减少了软骨细胞/成骨细胞的凋亡，减缓了关节软骨的退变和软骨下骨的重塑过程。研究发现在骨关节炎患者中Wnt通路的相关基因明显上调，根据Wnt通路的特点，推测这可能是导致骨关节炎的软骨下骨密度较高的原因。
2.4. 细胞因子的变化
2.4.1. 炎症因子
绝经后伴随着体内雌激素减少，白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)等各种促进骨吸收的细胞因子将产生过剩。而IL-1与TNF又可诱导骨母细胞产生IL-6，IL-6与IL-1、TNF一起对骨吸收作用有相乘效果，这也是绝经后导致OP的主要原因。
目前研究认为，细胞因子同样是OA的重要致病因素，与软骨代谢关系密切。其中软骨细胞分泌的IL-1β、TNF-α，是参与关节病变的主要细胞因子和炎症介质，是调节炎症的始动因素 。IL-1可以抑制透明软骨特征性Ⅱ、Ⅸ型胶原蛋白合成，调节软骨细胞表型变成成纤维细胞表型，同时抑制软骨细胞增殖和合成蛋白多糖;刺激软骨细胞和滑膜产生基质金属蛋白酶(MMPs)，促进软骨基质的降解，使软骨细胞的生存环境进一步恶化。实验证明：通过软骨细胞IL-6的介导，TNF-α协同IL-1的作用刺激软骨细胞释放炎性介质一氧化氮(N0)、前列腺E (PGE )以及白血病抑制因子(LIF) ，诱导软骨细胞调亡，促进慢性滑膜炎症，加重OA的病变进程。
2.4.2. 胰岛素样生长因子(IGFs)和转化生长因子(TGFs) OA患者IGFS和TGF的增高，或许能够解释其为何有较多的骨量及很小的骨折发生率。由于IGF浓度的改变多在皮质骨，而在松质骨中的变化尚未得到证实，该部位又恰是OP最晚罹患的部位，因此有关IGF在OP发病机理中的作用及其在OA和OP患者中的差异有待进一步研究。
2.4.3. 细胞间黏附因子(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)
在OA与OP患者的成骨细胞表面都表达ICAM-1，ICAM-1能介导IL-6、PGE2等多种细胞因子的表达，而这些细胞因子都能促进破骨细胞分化成熟，加速骨吸收而导致OP的发生。
有文献报道ICAM-1与OA的发病也有关，Laviqne等就发现虽然大部分OA病程进展都比较缓慢，但有一种亚型进展却特别迅速，而且此种亚型成骨细胞能表达高水平的ICAM-1。因此可以假设ICAM-1作为一种中介从而把OA与OP联系起来。
2.4.4 一氧化氮(NO)
NO作为一种新型介质，其在OA及骨发育过程中的作用也有大量的报道。NO对骨吸收也具有双重调节作用，高浓度NO明显抑制破骨细胞的形成和骨吸收，而中等量的NO对骨吸收有显著的刺激作用，导致骨吸收增加。
NO已经被证实能抑制聚集蛋白聚糖的合成，增加组织金属蛋白酶(MMPs)的活性。NO可以诱导软骨细胞凋亡，使软骨组织修复能力下降，引起退变，诱发OA样病变。
2.4.4. 瘦素
人类成骨细胞、大鼠成骨细胞、人类软骨细胞、猪软骨细胞 、向成骨细胞分化的人类间充质干细胞以及成骨细胞系和软骨细胞系细胞上都有瘦素受体的表达。瘦素可以通过神经网络释放抗成骨因子，或者直接作用于外周诱导成骨细胞增殖、胶原合成和骨的矿化，从而调节骨的生长，瘦素作为一种骨骼生长因子刺激膜内化骨。
瘦素能直接促进成骨细胞系细胞的分化和成熟。骨髓基质细胞在一定的条件下能向成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞和成肌细胞分化。瘦素不仅对成骨细胞有合成作用，对破骨细胞也有直接调节作用，如通过减少单核细胞内RANK的产生，从而能抑制破骨细胞从人类周围血单核细胞的生成。
Burguera 等发现，瘦素能增加人类骨髓基质细胞中的骨保护素水平，并降低RANKL的水平，从而抑制破骨细胞的生成。瘦素对成骨细胞和破骨细胞的双重作用无疑会有效防止骨量的丢失。大量实验证明瘦素在动物体内周围应用后，对骨形成有直接的促进作用。
瘦素信号的改变对骨产生的效应在中轴骨和四肢骨、皮质骨和小梁骨是不同的。瘦素缺陷的肥胖型小鼠与正常小鼠相比，其股骨短，股骨的BMC和骨密度低，皮质薄，小梁骨骨容量也少;但是其腰椎椎体较长，BMC和骨密度较高，小梁骨容量也较多。瘦素的这种对不同部位骨骼作用不同的原因，跟股骨和脊柱周围的肌肉量以及髓腔内脂肪细胞的数量明显有差别相关.
正常关节软骨细胞上有瘦素受体基因的表达，瘦素可以刺激体外软骨细胞的增殖和软骨基质的合成。因此，瘦素在骨与软骨代谢中发挥重要功能。Figenschau 等研究显示在人类关节软骨和培养的关节软骨细胞上有瘦素受体的表达，而且瘦素能促进软骨细胞的增殖和细胞外基质(蛋白多糖和胶原)的合成。
Dumond等证明在骨关节炎患者的关节液中存在瘦素，骨关节炎的关节软骨和骨赘中瘦素的表达比正常关节软骨明显增多，而且瘦素的表达与软骨破坏程度呈正相关。将瘦素注射人大鼠的膝关节后，可以刺激两种软骨生长因子，即胰岛素样生长因子β(IGF-β)和转化生长因子β(TGFβ)的表达，继而增加蛋白多糖的合成。因此瘦素在骨关节炎的病理生理中起到重要的作用。
2.4.5. 骨钙素(BGP)
骨钙素的分泌量是评价成骨细胞成骨能力的重要指标，而维生素D可以促进成骨细胞分泌骨钙素。有学者发现，骨关节炎和骨质疏松来源的成骨细胞对于维生素D促进骨钙素分泌作用的反应不同。相对于正常人，骨关节炎来源的细胞产生较高的骨钙素。而骨质疏松则产生较少的骨钙素。
2.5. 骨髓间充质干细胞(MSC)
骨髓间充质干细胞是骨髓中的重要成分，研究证明骨质疏松的发生和MSC的分化和增殖能力的改变有密切关系。
骨质疏松患者来源的MSC增殖能力比正常人差。Rodriguez等报道，相对于正常人，骨质疏松患者的MSC在成骨诱导分化培养基中，细胞分泌的I型胶原和TGF-β减少;在成骨分化培养基中，形成的钙化结节较少，这提示细胞的成骨分化能力下降了。这与ERKl/2的磷酸化水平相关。而骨质疏松源性MSC存在高水平的磷酸化ERKl/2，可抑制MSC在成骨分化诱导基中的成骨分化能力，并认为这是引起骨质疏松患者的骨髓间充质千细胞成骨分化能力下降的重要原因。
骨质疏松患者在出现骨量减少的同时，都伴随着骨髓内脂肪含量的增加。因而，骨质疏松的发生原因应该是MSC成脂和成骨分化能力的不平衡。
MSC被证明有较强的软骨分化能力。不少报道发现，骨关节炎患者的骨髓间充质细胞增殖能力和软骨分化能力比正常人差。Murphy等发现，来源于严重骨关节炎患者的MSC的成脂分化能力和成软骨分化能力，较正常人明显下降。Rollin等在mRNA水平的研究中，发现骨关节炎患者的MSC比正常人更多地表达TGF-β，TGF-β1和TGF-β的受体。这说明骨关节炎患者的MSC可能拥有更好的向软骨分化的环境。骨关节炎患者中，MSC对趋化因子的反应明显增加，表明退变的软骨下骨释放更多的趋化信号可以增加MSC增殖分化，进而促进缺损的组织修复。
2.6. 遗传因素
近年来OA与OP关系在遗传学领域的研究也有一定进展，很多文献都报道OA与OP的发病有一定的遗传性，父母患OA的子女骨峰量增高，再发病的危险性增加 。人类基因组连锁分析也已确定了几个染色体基因位点和BMD有明确的或可能的连锁关系，这些候选基因包括：维生素D受体(VDR)基因、I型胶原αl基因、雌激素受体基因、胰岛素生长因子1基因和胰岛素生长因子1结合蛋白基因等。
2.6.1.血清软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrixprotein，COMP)：OA与OP的发生均与COMP基因突变有关。COMP血清检测水平与患者ESR和CRP水平相关，作为评价关节软骨损伤程度、早期诊断、判断预后有关。COMP可作为软骨损伤的标记，但在OP患者也存在血清COMP浓度升高，因此推测老年性OP导致软骨损伤，再产生OA。
2.6.2.雌激素相关基因：单核苷酸多态性(SNPs)的雌激素代谢途径和OP的发展有密切关系。
2.7. 雌激素
女性在绝经后骨质疏松和骨关节炎的发病率都明显增加，这和绝经后女性体内雌激素水平的下降有明显关系。很多研究证实雌激素对骨内细胞功能有重要调节作用。一定的浓度的雌二醇可以促进MSC的增殖、成骨分化、成软骨分化。而在MSC成脂诱导分化方面，雌激素却被发现存在抑制作用;雌激素对于成骨细胞的作用，可以促进细胞增殖、成熟分化、BMP2的表达，同时还可增加成骨细胞分泌的破骨细胞调节因子-OPG/RANKL的比例;另外，雌激素也被证实可以抑制脂肪细胞的成脂能力。
OA好发于绝经后妇女暗示着雌激素缺乏可能也是OA发病的主要原因之一。目前已经证实：包括人在内许多动物关节软骨细胞和生长板软骨细胞上都存在雌激素受体(a、B) ，这充分说明关节软骨是雌激素的靶组织。切除卵巢的大鼠关节软骨变薄，细胞分裂数目降低，蛋白多糖合成率亦降低，软骨细胞合成Ⅱ型胶原及基质均减少。在过去10年内或现在正服用雌激素的妇女有比较小的OA发病率，服用雌激素可以延缓膝关节OA的发病进程。
有学者经比较骨关节炎和骨质疏松患者的粗隆骨组织及成骨细胞内表达的芳香化酶的基因表达量，推测骨关节炎患者局部骨内存在较低的雌激素水平，可能是导致不同骨代谢异常的原因。美国妇女健康行动(WHI)研究已证实了雌激素对OP的疗效，但并不是所有研究都证明了雌激素对OA的治疗作用。
3、OA 和OP的评估方法
3.1.X线摄片法：
X线片定量诊断骨质疏松的敏感性较差，因x线影像表现为骨质疏松时，其骨量丢失达30％以上，故X线对早期诊断意义不大。但是在无任何骨密度和骨测量方法的情况下，X线平片也应该视为一种有帮助的评估手段。可用来检测晚期患者由于骨小梁结构减少和骨折所造成的骨密度减低。许多骨密度减低的人往往没有明显的症状，腰椎压缩性骨折的患者也许不出现症状或仅表现为背痛、驼背和高度减低等。
与OP不同的是，X线片是评估OA最简单和最基本的工具，对OA的诊断必须结合临床症状和影像学依据。临床症状是一个渐进的过程，开始可能只影响一个或少数几个关节，一般是活动后加重，休息后减轻，常常为对称性受累，轻度活动受限 晨起关节僵硬，30 min内缓解 随着OA的发展，会出现关节活动障碍、屈曲挛缩、关节摩擦音和关节肿胀。
用普通的X线检查就能发现OA的病变，包括关节间隙狭窄、骨赘形成、软骨下骨硬化和囊性变。病理改变程度和影像学征象有时并不与症状一致，因此，没有症状而只有x线改变并不能诊断为OA。
3.2.BMD测量 可以作为OP的早期诊断手段，对骨折风险较大的个体进行早期测定可以在骨丢失发生之前采取有效的干预措施 。
3.3.Micro-CT Micro-CT是直接反应骨组织的微观结构与评价骨损伤的检查工具，骨小梁结构的差异与骨体积分数(BV/TV)间接反应力学性能。Zhang等研究组通过髋部手术获得的绝经后妇女的股骨头标本观察到骨体积分数(BV/TV)在软骨下骨力学性能方面起了非常重要的作用，但OA与OP的骨缺损是相反的。骨小梁数目与骨低密度呈正相关。
3.4.FRAX 世界卫生组织推荐的骨折风险预测建议工具FRAX可用于计算10年发生髋部骨折及任何重要的骨质疏松性骨折发生概率。
OP和OA都是年龄相关性疾病，Setty等的研究中发现FRAX低估了单侧髋关节OA患者的骨折风险概率，发现股骨颈的骨密度T值得分均显著高于骨性关节炎的双侧髋关节骨密度。在测量单侧髋关节骨性关节炎患者的骨折风险时，FRAX工具计算出的髋部骨折概率偏低。
3.5. 骨转换标记物 虽然血清和尿液中的骨转换标记物检测并没有被推荐为临床常规检查，但许多临床医生还是根据这些生化检测来决定治疗方案。诊断OA的分子标记物不能成功地区分OA患者与正常个体。
4、OA和OP治疗的相关性
OP的预防和治疗需要戒烟、适当的活动，注意饮食中钙的含量，纠正导致骨折的危险因子，改变生活方式以加强骨骼和肌肉。应用减少骨吸收、增加骨形成的治疗和预防药物包括双磷酸盐类、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、钙剂和维生素D等。
没有一种已知的预防手段能够预防OA，也没有一种有效的措施能阻止OA的发展。治疗OA的主要目的是止痛，改善功能和生活质量。治疗选择包括非阿片类止痛剂(如对乙酰氨基酚，曲马多)、非甾体类抗炎药、阿片类止痛剂、补充氨基葡糖软骨素、局部止痛剂、针灸和手术疗法 。最近，一些对OP的治疗手段被认为对OA也有效。
4.1. 维生素D和钙剂
维生素D作为促矿化类药物在OP治疗中有重要的地位，治疗OP要有足够的维生素D与钙。补充钙和维生素D应该是最基本的一线治疗。许多研究评价了补充维生素D和钙剂对OP的治疗作用。
研究发现OA患者软骨维生素D受体水平较低，低水平的维生素D会加速OA的进程。Fmmingham 46的研究报道血清维生素D水平低的人膝关节OA的风险是正常人的3倍。通过对动物生长骺板的软骨细胞培养发现：一定浓度的活性维生素D，可促进软骨细胞内蛋白聚糖的合成，对软骨细胞的修复和代谢有一定的积极作用。骨化三醇(又称活性维生素D，)能有效地抑制前列腺索的生成，减少其对关节软骨的损伤，防治骨关节病变 。骨化三醇与短期非甾体类药物的联合应用对骨质疏松合并骨关节炎在疼痛、骨密度和骨强度方面有明显稳定的疗效 。有研究显示，大剂量的维生素D对防止髋部OA的发生和减慢进程都有良好的疗效 。
4.2. 二膦酸盐(BPs)
BPs是焦磷酸盐(PPj)的稳定类似物，BPs能影响破骨细胞的募集、分化与活性，并促进其凋亡。同时，BP能减低成骨细胞的繁殖，增加其分化，提示它能促进成骨细胞的骨形成活性，导致骨量增加。其抑制各种药物引起的骨吸收，增加骨密度，已经成为治疗OP的首选药物。临床上用于治疗OP常用的BPs是阿伦膦酸盐和利塞膦酸盐。双膦酸盐类药物减少骨质疏松妇女的脊柱骨折和髋部骨折风险，明显提升骨密度，它减少髋部骨折的确切效果使它成为治疗女性绝经后骨质疏松和老年人骨质疏松的首选药。
近来有报道称BPs具有软骨蛋白的效用。在不依赖抗炎药物的作用下，在OA的实验动物研究中发现了zoledronate(唑来膦酸盐)有部分软骨蛋白效应。该治疗方法能够改善局部骨软骨的屏障作用，保持软骨下骨的厚度和松质骨的体积。软骨蛋白可以防止骨的再吸收，对OA的治疗有一定的意义。Muehleman发现zolendronate可以抑制骨转换的原因在于膝关节中的这种木瓜凝乳蛋白酶(软骨基质降解酶) 。
同时，Van Offel等学者研究发现了BPs对软骨细胞有直接作用。他们证实通过补充氨羟二膦酸二钠和利塞膦酸盐可以预防由于使用非甾体类药物引起的软骨细胞发育迟缓与凋亡的诱导作用，提示了BPs的保护效应。Ⅱ型胶原的降解被认为是OA患者关节软骨破坏的主要原因之一 。Gamero等 41报道zolendronate可直接减少Paget’S患者的Ⅱ型胶原细胞降解。D’Lima等研究表明机械损伤导致的软骨细胞凋亡伴随着细胞外基质释放黏多糖关节软骨细胞的凋亡已被认为是OA的发病机理之一，抑制软骨细胞凋亡可能对OA的治疗有利。
Zhang等在ACLT的OA家兔模型的研究中发现阿仑膦酸盐能显著地减轻关节软骨的损伤，延缓软骨的退变进程。进一步的免疫组化研究发现，阿仑膦酸钠延缓软骨退变的可能机制是BMP-2的提高和MMP-13的表达抑制。使用阿仑膦酸盐的OA模型中软骨下骨的BV/TV、Tb.Th和Tb.N较对照组显著提高。Carbone等通过对818名绝经后妇女(其中214名服用抗OP药物)研究发现，与对照组相比较，阿仑膦酸钠组和雌激素组的妇女能够显著地减少髋OA相关的关节下软骨的损伤，且阿仑膦酸钠组WOMAC评分较雌激素组和对照组明显改善，髋部OA的疼痛情况得到显著缓解。利塞膦酸盐能够提高关节软骨下小梁骨的含量，减少骨赘的形成和骨髓的损害。同时BPs可抑制骨细胞和成骨细胞的凋亡。这将为BP在OA的治疗上提供了有利的依据。
4.3. 降钙素
降钙素常用于治疗一些骨质疏松伴骨痛的患者或骨折患者的疼痛，也可联合抗OA药品缓解各种骨痛。
降钙素不仅具有抑制破骨细胞的功能，而且能够作用于软骨细胞，对关节软骨有保护作用。研究证明降钙素能减少MMP对软骨的损害，对软骨组织有保护作用。近年的临床试验研究表明，降钙素能够显著减少尿CTX-Ⅱ的代谢含量，与对照组比较，降钙素能减少MMP的表达，从而减少其对软骨的损害，以达到保护软骨的作用。提示降钙素是治疗OA的潜在新药物之一。
4.4. 甲状旁腺激素(PTH)
PTH是一种新型骨形成促进剂，它特异性地与细胞膜蛋白偶联受体结合，激活腺苷酸环化酶和磷脂酶A、c、D，增加成骨细胞数量与活性，来提高新骨形成的速率，PTH阻止成骨细胞凋亡，增加成骨细胞数量以增加骨生成率，降低脊柱与其他部位骨折的风险。美国食品和药物管理局于2002年批准特立帕肽一一种甲状旁腺激素的衍生物作为治疗OP的药物。
OA发病机理包括有关节软骨下骨的硬化，这一发现对利用刺激骨形成的药物来治疗OA提出质疑。然而，在OA患者中有与OP患者一样高的骨吸收的现象的发生 。研究发现：PTH 相关蛋白(PTHrp)可以调整软骨细胞的增殖与分化，在膝关节OA早期患者的软骨样本中PTHrp的表达较高。Kudo等发现在关节腔注射PTH短期治疗2个星期，无论是连续或一次注射，都可以促使关节软骨的增殖 。有学者认为，在关节软骨发生缺损的同时， PTH就会通过刺激软骨母细胞的增殖，并抑制其转化为软骨细胞从而增加软骨母细胞的数量，刺激关节软骨的再生。
4.5. 雌激素
雌激素替代治疗不作为骨质疏松治疗的一线用药。对于有更年期综合症时，可以短期使用最低剂量。选择性激素受体调节剂应用于伴有或不伴有骨折的低BMD的骨质疏松患者，它对脊柱骨折的治疗效果是明确的，对于非脊柱骨折的疗效以及非骨骼方面的作用正在进行观察研究。
关节软骨是性激素敏感组织，关节软骨细胞存在雌激素受体。雌激素可以通过核受体和膜介导途径作用于软骨，控制软骨细胞的功能，增强软骨细胞RNA的表达，促进其蛋白多糖和胶原的合成。流行病学研究显示，OA患者女性多于男性，尤其是绝经后妇女，雌激素替代治疗能降低OA发生、发展的危险性，改善其临床症状。
小结
综上所述，OP和OA同属于老年退行性疾病，在许多方面相互交织，有共同之处，但两者之间明确的关系尚不能界定。早期对OA和OP之间相关性的研究多以BMD为桥梁，发现OA患者的BMD较健康对照组明显升高，以此推断OA是OP发生发展过程中一个重要负性因素，OA能延缓OP的发生和骨折。目前对OA和OP之间的关系研究逐渐由单纯的BMD测量向骨密度、骨显微结构、治疗和传导通路等多个方向发展，而越来越多观点都倾向于认为OP是OA的病因之一，由于软骨下骨发生骨质疏松，关节面塌陷导致关节软骨受力不均，从而继发软骨损害和骨赘增生。因此，临床上大都主张伴发OP的OA患者在治疗OA的时也应同时治疗OP，抗OP的药物同时能够缓解OA的进展。
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