新型隐球菌脑膜炎(CNM)是最常见的颅内真菌感染，虽然其发病率比较低，但患者病情危重，死亡率高，且近几年随着恶性肿瘤和艾滋病等发病率增加，抗生素滥用和激素的大量应用、手术及各类器官移植后免疫抑制剂的应用增加等，其发病率有增加的趋势。现将我院近年来收治的19例新型隐球菌脑膜炎病例进行回顾性分析,结果如下。

　　资料和方法

　　一、一般资料 我院2002年1月～2007年10月间共收治CNM病例19例，其中，男9例，女10例，男女比例为1：1.1。发病年龄19～73岁，平均年龄45.6岁。所有病例均在脑脊液中找到或培养出新型隐球菌。7例发病前有慢性疾病史，其中6例曾应用免疫抑制剂。

　　二、起病方式 急性起病者(1周内病情达高峰)2例(10.5％)，亚急性起病者(1个月内病情达高峰)15例(79％)，慢性起病者(大于1个月病情达高峰者)2例(10.5％)。

　　三、临床症状和体征 (1)18例病例以头痛为首发症状，其中13例伴有明显的呕吐，同时伴有发热的有7例，意识障碍1例，视物不清1例，癫痫发作1例, 仅1例以视物不清和意识模糊起病。(2)神经系统体征：19例病人有脑膜刺激征，伴有明显视乳头水肿者12例，视神经损害4例，外展神经损害2例。

　　四、辅助检查 所有病人均做脑脊液(CSF)检查，CSF压力均不同程度增高(180～400mmh2O), CSF常规检查：4例有核细胞正常，12例轻度增高(20～86个/L)，2例在100～300之间，且分类均以单叶核为主，仅其中1例达3600个/L，分类以多叶核为主。CSF生化检查：仅3例蛋白在正常范围内，6例糖轻中度减低，氯化物低于正常者10例。

　　CSF细胞学检测：18例墨汁染色找到隐球菌，其中3例第一次未捡出，仅有1例墨汁染色阴性，而培养结果呈阳性。血培养5例阳性。19例患者中12例病人有头颅CT/或头颅MRI(部分包括增强和MRV)，结果其中4例有脑室扩大表现，2例表现颅内多发异常信号，2例脑膜强化，3例呈缺血性改变。

　　五、确诊时间 入院3日内确诊者17例，2例在一周内，其余病例均在20～40天内确诊，平均30±4天。

　　结 果

　　所有病例入院后均予以甘露醇等脱水降颅压、营养支持、维持水电解平衡等治疗，确诊后即采用抗真菌治疗，所有临床好转病人均随访6个月，6个月内临床症状消失，复查3次及以上脑脊液均正常者为痊愈,失访3例。结果见下表:

　　死亡

　　痊愈

　　好转

　　静脉点滴AmB(或脂体)和FCZ 10例

　　4

　　5*

　　1**

　　静脉点滴AmB(或脂体)和FCZ,鞘内注射AmB(或脂体)，口服5-Fc 6例

　　1

　　2

　　3***

　　很快自动出院 2例

　　2

　　静脉点滴AmB和5-Fc 1例

　　1

　　*:5例中1例3月内复查脑脊液常规、生化正常，随访6个月死于全身衰竭;

　　**:该例临床症状消失但脑脊液未转阴并自动出院失访;

　　***:3例病人临床症状消失但脑脊液仍墨汁染色阳性，均自动出院，1例随访死亡，其余2例失访;

　　讨 论

　　新型隐球菌为条件致病菌，广泛存在于自然界，特别是土壤和鸟类粪便中。研究表明，细胞免疫在隐球菌感染中起主要作用，免疫功能低下的各种疾病易继发隐球菌病。近几年国内文献统计发现病因不明者渐增多，且以轻壮年为主。

　　本组病例中，仅7例有基础疾病(其中6例长期使用免疫抑制剂)，其余12例发病前无异常，分析可能

　　(1)与致病的隐球菌亚型相关;

　　(2)与部分人群存在未察觉的细胞免疫低下情况相关：如CD4+/CD8+淋巴细胞倒置、宿主淋巴细胞亚型分配不合理等。

　　CNM以亚急性起病为主，临床表现多样，以发热、头痛、恶心、呕吐最为常见。本组病例中95％病人以头痛首发。神经系统体征主要是脑膜刺激征和视乳头水肿，1/3病人可有锥体束征。

　　CNM脑脊液多为无色清亮，白细胞多数增高，且多以单叶核为主，蛋白多增高，一般不超过2g/L,糖和氯化物可正常或轻中度降低。明显的颅高压是CNM较特征性的表现。本组病例中，所有患者均存在不同程度的颅高压。CNM影像学表现多样，缺乏特异性。可表现弥漫性脑水肿、脑积水、脑实质低密度、脑膜强化等，20-50％可正常，本组病例CT及MRI表现与文献报道相一致。

　　鉴于本病的临床表现、脑脊液常规和生化以及头颅影像学均缺乏特异性，其误诊率高。确诊需要依靠病原学检查，包括脑脊液墨汁染色，真菌培养或动物接种找到隐球菌。本组病例中脑脊液墨汁染色找隐球菌阳性率较高，但其中有1例反复第二次阳性，2例第三次阳性，有个别报道第19次腰穿才找到新型隐球菌。另外1例墨汁染色阴性，培养阳性。

　　故对疑似病例，需反复多次脑脊液墨汁染色，同时行脑脊液和血液真菌培养，可提高诊断率。近年来有报道脑脊液乳胶凝集试验检测新型隐球菌荚膜抗原，阳性率达90％以上，明显优于脑脊液墨汁染色和培养，值得进一步推广。

　　CNM的治疗包括抗真菌治疗和相关并发症的处理。高颅压(>350mmH2O)是CNM患者死亡和疗效差的主要原因。本组病例中，2例未进行抗真菌治疗，5例病人因诊断晚、颅高压明显，尽管诊断后即行抗真菌治疗，但病情迅速恶化出现脑疝死亡。所以，早期诊断、尽早治疗、积极控制颅内压、为系统性抗真菌治疗赢得时间是改善预后的关键。

　　控制颅内压，有药物和外科手术治疗。药物主要是甘露醇、甘油果糖、利尿剂、激素、白蛋白、乙酰唑胺等，手术目前推荐单纯脑室引流，能显著缓解早期症状。目前抗真菌治疗一线药物是AmB(或脂体)、FCZ和5-Fc。AmB(或脂体)为治疗CNM的首选药物，必须长疗程、大剂量，多数学者认为疗程需要3个月以上，总量不宜少于3～4g,可合并鞘内注射。

　　AmB(或脂体)毒性大，不良反应多，需小计量起始，逐渐加量。AmB(或脂体)联合5-Fc是公认的标准治疗方法。AmB(或脂体)联合FCZ，一般认为两种药物均作用于细胞膜上的类固醇，理论上有可能相互拮抗，但是Barchiesi[12]等用棋盘微量稀释法发现，AmB和FCZ合用时对隐球菌主要表现为协同和相加作用，未发现明显拮抗作用，故有研究推荐FCZ和AmB联用，尤其CNM早期AmB未达到有效治疗浓度时应用。

　　本组病例中，10例应用AmB(或脂体)联合FCZ，5例治愈，1例好转，4例死亡，疗效较确切。另外6例病人联合AmB(或脂体)、FCZ和5-Fc，均为相对较重病人，仅1例死亡，2例治愈，3例好转，临床疗效更为明显，但由于病例数少，确切疗效需要进行对照研究。