一、MILES研究简介：

　　MILES研究是国际多中心西罗莫司(雷帕霉素)治疗LAM病疗效研究的英文缩写。它是由美国国立卫生研究院资助、组织并得到美国LAM基金会、TSC联盟、辉瑞公司等机构支持的合作研究。

　　这个研究随机安排、设立安慰剂对照、双盲应用西罗莫司治疗LAM病患者。在2006年12月到2010年9月共有111例患者同意参加研究，其中89例符合条件。该研究的入组条件如下：大于18岁的女性LAM病患者、肺功能异常(使用支气管扩张剂后第一秒呼出气量占个人预计值百分比FEV1％<70％)、确诊或符合诊断LAM病患者。

　　排除标准是：目前已经或者计划妊娠;大量乳糜浆膜腔积液;或近期准备肺移植。随机分成治疗组46例和安慰剂组43例。两组间患者基线情况相似，比如年龄、气胸病史、氧疗情况、肺功能、健康状况评分以及血清血管内皮生长因子D(VEGF-D)水平，最重要的指标FEV1％分别是49.3±13.3％、47.7±14.4％。所有患者按计划在前12月治疗阶段分组服用雷帕霉素或者安慰剂，然后停药持续观察12月。

　　分别在入组后3周、3月、6月、9月、12月、18月和24月随访，监测患者肺功能、血VEGF-D、六分钟步行试验、生活质量和呼吸困难量表评分等情况以评估疗效。同时观察感染易感性、口腔溃疡、胆固醇升高、少见的非感染引起的肺部炎症等药物副作用。

　　二、最终结果简报：

　　在治疗阶段，安慰剂对照组的FEV1平均每个月下降12±2ml，提示与肺功能下降符合的趋势。而雷帕霉素治疗组，FEV1每月增加了1±2ml。两者差别显著，说明雷帕霉素在治疗期间可以稳定LAM患者的肺功能，在前12个月中，雷帕霉素治疗组的FEV1平均改善比对照组高出153ml，相当于入组时肺功能的11％。

　　在其他肺功能指标方面，雷帕霉素治疗可以有效改善用力呼出气量(FVC)和功能残气量。同时雷帕霉素可有改善患者的生命质量和减少血清中VEGF-D的含量。肺弥散功能和6分钟步行距离则没有改善。

　　在停用雷帕霉素12月观察阶段，治疗效果会逐渐消失。其中FEV1均呈降低趋势(安慰剂组每月降低8±2ml，治疗组每月降低14±3ml)。研究结束时FEV1与入组基线资料改变数值两组间没有显著改变。FVC情况与此类似，但VEGF-D水平在治疗组仍保持降低趋势。

　　治疗期间，最常见的不良反应是粘膜炎，腹泻，恶心，高胆固醇血症，唑疮样皮疹和双下肢水肿。雷帕霉素组更多的副作用主要在八个方面：血液或骨髓事件、胃肠道事件、皮肤问题、代谢异常、骨骼肌肉软组织、疼痛、神经事件、视觉问题。严重的肺部或上呼吸道事件只发生在治疗阶段，而且在安慰剂组更显著。

　　在观察阶段，不良反应明显减少，严重不良反应也同样更多见于安慰剂组。总之，在不良反应方面，雷帕霉素治疗带来了更多的不良反应，但严重不良反应没有增加，而且停药观察不良反应显著减少。

　　研究结果显示，雷帕霉素能够稳定肺功能，减少血清中VEGF-D的含量，减轻患者症状和改善患者的生命质量。雷帕霉素对于经过选择的患者有可能获得治疗效果。

　　三、常见问题问答

　　问： MILES研究最终结果对女性LAM病患者意味着什么?

　　答：最终结果意味着在经过选择的中重度肺功能异常的女性LAM病友，雷帕霉素能够有效稳定肺功能。但雷帕霉素带来了更多的不良反应。

　　这是首次有随机、对照研究证实药物对LAM病有治疗作用，开启了成功治疗LAM病的新阶段，是基础研究与临床研究相结合转化医学的成功典范。

　　问：是否最终结果意味着所有的LAM病患者都应该服用雷帕霉素?

　　答：不，不是每一位LAM病友都应该服用雷帕霉素。这是一种能带来明显副作用的药物。病友应该跟有经验LAM相关专家讨论雷帕霉素的使用可能带来的利弊关系慎重决定。

　　问：是否越早使用雷帕霉素越好?

　　答：目前只是在肺功能损害明显的LAM病友初步有效，观察时间短，而且存在一定副作用。是否早期LAM病患者用药有效，还缺乏证据，需要慎重，这也是以后研究需要解决的问题。

　　问：雷帕霉素治疗长期有效吗?

　　答：在MILES研究中，雷帕霉素的疗效只持续于药物治疗期间。一旦药物停止，在研究中LAM病患者的肺功能下降速度与安慰剂组相似。

　　在LAM病患者雷帕霉素能持续使用多久?由于MILES研究治疗阶段只有一年，我们无法回答。这一问题有待于将来的研究解决。

　　问：是否雷帕霉素治疗后还有其它作用?

　　答：是的，雷帕霉素治疗的LAM病患者在研究中已显示出生活质量和身体状况的改善。但在步行距离、弥散功能方面没有显著变化。血清VEGF-D也在治疗期间显示出降低趋势。这是一种存在于绝大部分LAM病患者中的蛋白质，有助于LAM病诊断，但尚不清楚VEGF-D的水平是否与疾病进展或者治疗反应有关。

　　问：雷帕霉素最常见的不良反应是什么?

　　答：在研究中雷帕霉素组比安慰剂组有更多的不良反应。最常见的不良反应是：口腔溃疡，腹泻，恶心，高胆固醇血症，唑疮样皮疹和下肢水肿。两组间严重不良反应没有差别。通常，雷帕霉素的不良反应只存在于药物治疗期间。

　　问：雷帕霉素每天的剂量是多少?

　　答：雷帕霉素的每天剂量平均大约2mg。有些患者需要更大剂量，而有些患者相反。需要根据血液雷帕霉素浓度水平调节药物剂量维持血液浓度在5-15ng/ml治疗水平。

　　问：LAM病患者何时选用雷帕霉素?

　　答：这个问题在欧洲LAM病指南上已经明确指出，如果患者的肺功能持续恶化，可以个体化考虑使用雷帕霉素。MILES研究确认了这一点，其中的关键是如何个体化考虑。

　　由于这个药物的副作用还是比较多的，而且可能需要长期使用，并不是所有LAM病患者需要使用雷帕霉素，尤其是病情稳定的患者并不需要使用。同时需要注意，雷帕霉素并没有被批准用于治疗LAM病，医生和医院未必同意给LAM病患者处方或发放这种药。

　　问：是否可以邮购雷帕霉素?

　　答：LAM病患者希望有更便捷的方式来使用雷帕霉素。但其中潜在的问题很多，并不推荐患者自己去邮购药品。更有患者自己决定使用雷帕霉素，国家为了保护患者的利益，对于药品使用有严格的规定，所有处方药均需要得到医生的处方才可以使用。

　　使用雷帕霉素的正确方法是：在有LAM病治疗经验的医疗中心充分评估病情，讨论治疗的必要性，并建立治疗、药物浓度监测、疗效和不良反应的观察计划、以及随诊计划后，个体化决定是否选择这一新的治疗方案。其他方法，如：远程咨询、自行购药、或随便找一个医生开处方，都会给本来就患病的病友带来新的医疗风险。