成不骨全又称碎骨病，俗称瓷娃娃、玻璃娃娃，是一种罕见疾病，发病率约为1～2/10000。患者主要症状是体内严重缺钙导致骨质密度不足，导致反复多次骨折，严重者一生骨折多达一百余次。患儿及其家属因手术或惧怕骨折、疼痛，不敢下地活动而过度保护，造成骨质疏松而更易骨折，极易发生骨折或骨骼变形，身高也受到影响，该病还没有治愈的办法，对患儿及其家人带来极大的痛苦。但如发现及时进行治疗，病情能够得到改善，能够达到生活自理，甚至能够胜任一些力所能及的工作。

一、病因病理

    大部分成骨不全症患儿存在编码I型胶原基因的突变。I型胶原是骨、皮肤、肌腱、牙齿和巩膜的主要结构蛋白。I型胶原为长的三螺旋大分子，由两条α1链，一条α2链构成，两链间仅存在轻微的氨基酸序列差异。两链均含有重复的氨基酸三聚体GXY：G（Glycine，氨基乙酸），X（Proline，脯氨酸），Y（hydroxyproline，羟脯氨酸）。每间隔两个残基为氨基乙酸残基，这对形成螺旋结构至关重要，因为其侧链允许形成紧密的异构三聚体。任何一种氨基酸替代了氨基乙酸后均会破坏高度规则的螺旋结构。据报导成骨不全症患儿的I型胶原的两个基因有超过250种突变与成骨不全症有关。大部分I型成骨不全症为突变后1个等位基因静止，因而使正常的I型胶原数量下降。这些突变使COL1A1基因或COL1A2基因失去功能，或增加不能与正常胶原链结合的异常胶原链数量。有多种分子机制与此相关。最常见的为失效点突变，或一对/两对插入/缺失突变，这些突变使RNA转录时产生提前中止编码。另外一种可能为粘结突变，序列被切断为不稳定的蛋白质，不能参与螺旋形成，或转录在细胞内迅速降解，或转录后仍位于细胞核内。

II 、III、IV型成骨不全症患儿的I型胶原的某一链存在结构缺陷。其中大多数为点突变（85％），氨基乙酸被其他氨基酸残基替代，少数情况下为粘结突变。突变的胶原链参与螺旋结构形成，导致I型胶原结构改变，其临床表现比胶原链完全无功能者更严重。大部分病例中，因为不稳定和细胞内降解往往还同时存在沉积入骨的胶原量减少。

近年来检查I型胶原是否突变的方法有很大的进步。已经从需要皮肤活检、纤维母细胞培养，进行RNA和蛋白分析，转变为抽血直接进行DNA分析。这些改变提高了分子分析的速度和敏感性，为临床诊断不典型病例、基因咨询和产前诊断提供了新方法。

但最近科学研究证实，严重的成骨不全症患儿中约30％无I型胶原的结构或数量的异常。这些病例可能存在其他骨蛋白异常。

电子显微镜发现在正常骨骼以板层骨为主，但成骨不全症患儿的骨质中交织骨（不成熟、排列紊乱）较正常的板层骨（成熟，胶原纤维平行排列）多。另外成骨不全症骨骼比正常骨骼矿化明显，因而骨质变硬变脆。

成骨不全症组织学检查发现皮质骨和骨小梁骨量均减少。皮质变薄，骨小梁亦变薄并且他们的数量下降。长骨若皮质变薄则很容易折断。椎体若骨小梁量减少则容易发生压缩骨折。

有学者对成骨不全症患儿行组织形态学研究，证实虽然每一成骨细胞的产能下降，但整个骨骼中有更多的成骨细胞被激活。与此同时破骨细胞的活性轻度增强，使骨转换率比正常快。因而在每一个重塑形周期中，骨小梁形成少于骨小梁吸收。成骨不全症患儿的骨小梁数量不像正常儿童一样随年龄增长而增长，反而逐渐偏离正常值。生长板依靠软骨内骨化产生的新骨小梁也减少，这也导致骨量下降。

在正常发育中，皮质骨不断地增加宽度和横断面积。这依赖于骨外膜的新骨形成与骨内膜骨吸收两者间的关系，外侧骨形成多于内侧骨吸收。在成骨不全症患儿，成骨细胞活性不足，因而外侧骨形成减少。同时内侧的骨吸收仍在继续，甚至有所增加。这些因素的综合结果是长骨皮质骨变薄、横断面积下降。

肌肉体积与力量对骨骼形成有促进作用。成骨不全症患儿由于骨折、手术、慢性骨骼疼痛、父母过度保护而长期反复制动，使骨小梁量和皮质厚度下降，造成恶性循环――“骨折－制动－骨折”。

要改善皮质变薄、骨质脆弱的长管状骨强度的唯一方法是增加其直径。但不幸的是，如前面所述，在大多数的成骨不全症患儿其长骨骨干直径下降。这进一步降低了长骨的强度。

成骨不全症患儿其他常见的形态问题是肢体的弯曲畸形，畸形的顶点处容易反复骨折，只有手术矫形后才可降低这一危险。

二、成骨不全症的分型

    Sillence（1979年）从遗传学角度将该病分为4型：I型为常染色体显性遗传，仅表现为蓝巩膜，轻微症状，无或有轻微骨骼畸形，身高正常或接近正常。II型在围产期即死亡或出生时即有多处骨折或骨骼畸形。III型为存活后表现最严重的类型。这些患儿身材矮小，骺板异常，因为多次骨折导致肢体和脊柱进行性畸形。IV型表现为患儿轻度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小。DNA研究表明几乎所有的I型成骨不全症，70－75％的II－IV型成骨不全症为编码I型胶原的基因突变。这些基因的突变类型超过了250种，导致临床表现轻重不一，重者出生时既已经死亡，轻者终生无症状。因而四种分型不能更好的反映成骨不全症的临床和分子水平的多样性。

最近又新发现了三型不同的成骨不全症，有其独特的临床和组织学特征。它们均无I型胶原突变，为非胶原突变型成骨不全症，其各自的潜在基因缺陷尚有待研究。

V型成骨不全症患儿骨折后容易出现增生性骨痂、前臂骨间膜早期钙化、及干骺端硬化带。患儿无蓝巩膜或牙齿发育不良。髂骨组织学研究表明板层骨排列不规则（鱼网状），而典型的IV型成骨不全症骨胶原纤维互相平行排列。其遗传类型为常染色体显性遗传，临床表现轻重不等，大部分为中度严重病例。

    VI型成骨不全症为矿化障碍。患儿容易多次骨折、椎体压缩、长管状骨畸形。巩膜颜色正常、无牙齿发育不良、血清碱性磷酸酶水平轻度升高。骨密度下降。头颅无缝间骨形成。肩胛骨、长骨和肋骨可见骨质软化所致的疏松带，但不像佝偻病一样累及骺板。其最典型的组织学变化为类骨质丰富（未矿化的骨基质），而患儿无低钙血症、低磷血症或Vit D缺乏等代谢疾病。另外，偏光显微镜下观察失去板层排列，常呈鱼鳞样排列。

    VII型成骨不全症见于魁北克北部地区人群。典型表现为四肢变短和髋内翻。其他的临床和组织学表现类似于典型的IV型成骨不全症。遗传类型为常染色体隐性遗传。因为结构蛋白的一个等位基因突变即可发病，因而此型成骨不全症不是I型胶原病。

三、治疗方法

由于成骨不全症共同特征是骨质脆弱、骨量下降，所以治疗原则是增加骨骼强度，预防骨折，改善负重力线，改善功能。

最近国内外采用双膦酸盐类药物治疗成骨不全症取得了比较满意的疗效。双膦酸盐为人工合成的焦膦酸盐类似物，它与骨骼中的羟基磷灰石结合，特异性阻滞破骨细胞介导的骨质吸收。

双膦酸盐为焦膦酸盐的类似物，分子中心的氧原子被炭原子替代可防止其降解。两个磷酸基团直接与炭原子连接，从炭原子还同时延伸出R1和R2两个侧链。R1侧链通常为羟基，同磷酸基一起被称为骨钩。R2侧链的不同导致不同分子的效力不同。老一代双膦酸盐如Etidronate 和Clodronate通过细胞吞噬作用从骨表面被摄入细胞后形成细胞毒性的非环状ATP类似物，后者在细胞内积聚，导致细胞凋亡。最近含氮的双膦酸盐药物抑制法尼基双磷酸合成酶的活性。此种抑制导致多种细胞内蛋白不能异戊烯化（转移脂肪酸侧链），尤其小GTP结合蛋白如Ras，Rab，Rho和Rac。这些小蛋白不能异戊烯化导致其不能异位进入细胞膜。这种对细胞过程的干扰导致某些细胞的早期凋亡，包括破骨细胞。在细胞水平，破骨细胞功能丧失导致骨吸收下降，其后引发一系列改变。

    开始治疗时骨矿含量越低的患儿骨矿含量增加越明显（bone mineral content）。Glorieux等最早采用双膦酸盐治疗成骨不全症。第一例患儿于1992年在蒙特利尔的Shriners医院接受了帕米膦酸钠（第二代双膦酸盐）治疗。于1998年发表文章时，共治疗30例3岁以上的成骨不全症患儿，治疗1.3－5年。腰椎骨密度的Z值从-5.3±1.2 改善至 -3.4±1.5，增加42％。掌骨的皮质宽度每年增加27.0±20.2％，而正常儿童每年增长8C9％。椎体体积增加表明新骨形成。年骨折率下降了1.7。半数的患儿行走功能改善，13％的患儿原先依靠轮椅，治疗后可独立行走。所有的患儿慢性肌肉骨骼疼痛和容易疲劳均得到改善。尿NTx/creatinine比值（骨吸收标志物，N-terminal telopeptide of type I collagen）治疗前132％，治疗4年降低至49％（与同年龄同性别对照组相比）。治疗11例 V型脆骨病，开始治疗年龄1.8－15.0岁，女6例。N端肽降低50％，腰椎骨密度增加（Size and volumetric ）髂骨活检显示皮质厚度增加86％，骨折率从1.5/年降低至0.5/年。

    其后将治疗年龄提前到婴儿期，目的是预防出现身材矮小、脊柱弯曲和肢体畸形。最近文献报导了2岁以下患儿的治疗结果。对照组为年龄和严重程度相似的成骨不全症患儿，对照组未行帕米膦酸钠治疗但接受同样的理疗。治疗组骨密度Z值增加明显，而对照组无增加。治疗组椎体冠状面面积均增加，但在未治疗组减少。治疗组骨折率低（年骨折率治疗组2.6±2.5 ，对照组 6.3±1.6 )。2岁以下患儿对治疗的反应比大年龄患儿更迅速、更明显，开始治疗的当天患儿即可感觉骨疼痛减轻、活动能力增加。

    虽然早期双膦酸盐治疗并不能完全预防长骨的弯曲畸形。但通过增加椎体高度、生长改善和降低骨折率，可明显降低成骨不全症的严重程度。现在世界上已有多篇文献报导帕米膦酸钠疗效，对Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型脆骨病均能取得较好的结果。目前用药剂量一般为：2岁以下，0.5mg/kg/天，连续3天，2月一次，第一次0.25mg/kg/day；2－3岁，0.75mg/kg/天，连续3天，3月一次，第一次0.38mg/kg/day。3岁以上，1mg/kg/天，连续3天，4月一次，第一次0.5mg/kg/天。

    Rauch 观察了长期帕米磷酸钠治疗对患儿骨组织形态的影响。25例中度至重度成骨不全症患儿，女孩7例，男18例，年龄1.4岁至15.3岁。治疗开始前以及治疗2.7 +/- 0.5年，5.5 +/- 0.7年后行髂骨活检和椎体骨密度测定。骨密度第二次测定时增加72％，但第三次测定时仅增加24％。第二次检查时骨皮质宽度和松质骨量分别增加87％和38％。其后皮质宽度增加不明显，但松质骨量轻度增加。可见帕米磷酸钠在开始治疗的2－4年内即取得最大效果。

    Rauch还观察了帕米磷酸钠治疗成骨不全症3年以上停药后的反应。12对患儿，每组间年龄、严重程度、治疗时间均相似。1组停药后另1组继续用药。停药2年后骨吸收活性增加。两组间骨矿量均增加。骨密度Z值未治疗组下降，继续治疗组增加。两组间骨折率和功能水平相似。虽然停药后骨吸收活性增加，但比未经帕米磷酸钠治疗组仍显著为低；骨矿含量和骨密度仍增加，但骨密度Z值降低。继续生长的患儿，其变化明显。可见停药2年后，骨代谢仍被抑制，骨量继续增加，但腰椎骨密度与健康人相比增加较少。这些改变的程度受生长的影响。

    文献报导的帕米膦酸钠的副作用有如下几方面。最常见的为急性发热反应，通常见于第一次注射时，约见于85％的病例。轻度低钙血症、白细胞减少和一过性骨疼痛、呕吐也见报导。

    4例婴儿伴呼吸疾病首次输入时出现呼吸衰竭。大剂量高浓度注射可导致肾功能衰竭。因而帕米膦酸钠仅可以低浓度（不超过0.12 mg/ml）缓慢静脉输入。罕见情况下帕米膦酸钠可导致巩膜炎伴或不伴眼前葡萄膜炎。帕米膦酸钠导致的支气管狭窄也见报导。但采用帕米膦酸钠治疗8年以上的成骨不全症患儿中均未见这些严重的副作用，除了一例支气管狭窄，而且支气管狭窄与药物的关系尚不确定。

    双膦酸盐药物治疗儿童疾病的安全性得到证实，不影响患儿的生长、骺板形态无改变、骨折愈合亦不受影响。双膦酸盐药物治疗对年轻女孩的影响尚未进行系统研究，但病例报导尚未见副作用。动物试验表明虽然双膦酸盐治疗剂量无致畸作用，但他们可通过胎盘并在胎儿体内尤其骨组织内聚集。由于双膦酸盐可终生存在于体内，需要长时间随访研究以除外这些药物对患者和后代的迟发性副作用。

双膦酸盐类药物治疗对成骨不全症患儿的主要作用为增加皮质骨厚度。这是阻滞了骨内膜破骨细胞骨吸收，而不干扰长骨表面成骨细胞新骨形成的结果。皮质增厚使骨骼变坚强，从而使患儿可接受矫形手术髓内固定和康复治疗（理疗和作业治疗）。

    但是双膦酸盐药物并不能治愈成骨不全症，大部分重度患儿及部分轻度患儿需要髓内金属固定以支撑长骨。由于患儿骨质强度低，不能利用钢板固定，因为螺钉固定不牢靠、而且钢板上下方应力处骨折率高。故需要中心固定。传统上对严重的成骨不全症患儿，在开始站立、能独立行走之前就应该行下肢髓内固定，以预防下肢畸形。但在开始采用帕米膦酸钠治疗后，一般不再对站立之前的患儿行髓内固定治疗。若患儿髓腔不够宽，可暂时性支具保护直至髓腔允许髓内固定。轻度成骨不全症，下肢无畸形，骨折率很低者不需要髓内固定。

    目前国内成骨不全症的髓内固定可分为Rush钉和可延长钉两种。可延长髓内钉可随骨骼生长而延长，主要用于股骨。Dubow-Bailey型可延长髓内钉作为标准技术应用了数十年。但其并发症发生率高（移位，T柄脱落）。Fassier和Duval提出新的概念以降低其力学并发症。这种髓内钉不需要进行膝关节切开，而是经大转子插入，如同治疗成人骨折一样。

    Fassier采用微创技术置入Dubow－Bailey髓内钉。这适用于股骨较宽、皮质薄的病例。该技术采用两个切口：近端经大转子、远端经膝关节分别置入雄棒和雌棒。经皮一处或多处截骨矫正畸形。该术式出血少，手术时间降低、术后恢复活动快、皮肤疤痕小。但该术式学习曲线较陡峭。

胫骨能否行Dubow－Bailey髓内钉固定治疗尚存在争议，因为其对韧带及胫骨远端关节面损伤大。一般对胫骨行Rush钉固定，若随生长出现弯曲或骨折（通常2－3年）则可更换Rush钉。

    术后应尽可能减少制动的时间，以避免术后骨量丢失。除非截骨处非常不稳定，一般不用石膏裤固定。为避免股骨截骨处发生旋转，可双下肢长腿石膏固定并以横杆相连，如同A字形。患儿可坐起。一般术后3周去除石膏，穿戴支具，逐渐开始直立负重。

    上肢行髓内固定的指征主要为两个：（1）因畸形导致上肢功能障碍，不能使用支具、行走器、妨碍患儿活动（2）反复骨折。前臂可采用细的克氏针固定，在肱骨可采用克氏针或可延长髓内钉固定。

对可延长髓内钉和不可延长髓内钉的对比研究发现可延长髓内钉约20％－40％需再次更换，而不可延长髓内钉50％需再次手术更换，并发症发生率前者72％，后者50％。最近蒙特利尔Shriners医院分析82例髓内钉固定患儿，不可延长髓内钉再手术率51％，可延长髓内钉27％需要再次手术。两组并发症发生率均为55％。因而可延长髓内钉可以降低手术次数，同时其并发症并不高于传统髓内钉。帕米膦酸钠治疗后可改善骨质量，使髓内钉固定更稳定，髓内钉的改进也同时降低了机械力学方面的并发症。

四、成骨不全症脊柱畸形的矫正

    III型、年龄大于7岁的成骨不全症患儿100％存在大于30°的脊柱侧弯。因为肋骨脆弱，不能有效的将压力传导至脊柱，采用支具矫正成骨不全症脊柱侧弯效果不好，反而会导致胸廓畸形。

脊柱畸形手术指征：轻型成骨不全症病例，进行性脊柱侧弯大于45°者，重型病例弯曲大于30°－35°者，同时骨骼质量允许内固定者。因为III型和IV型成骨不全症患儿脊柱的生长潜力很小，所以手术年龄可以提早至7－8岁。可采用脊柱融合术治疗，通常不同内固定器械不能获得足够的稳定性，多数学者建议采用节段内固定。在III型成骨不全症，新的器械如小钩、夹，椎弓根钩比椎板下钢丝固定稳定。因为髂骨嵴小而且脆弱，术中应采用同种异体骨或人工合成骨植骨。若采用原位植骨术，术后采用头环－石膏固定很有帮助，但行头环固定之前应该行头颅CT扫描以确定针的位置。最好采用6－8枚针固定而不是传统的4枚钉，以降低扭矩。前路椎体融合仅见于少数报导。对严重成骨不全症患儿麻醉危险性大：气道问题、肺限制性疾病、颅底陷入症，插管困难、整复时骨折的危险及高热和大量出汗的危险。若患儿存在呼吸道问题，则后路手术脊柱融合时，患儿俯卧位危险性也很大。

内植物的小型化、节段固定及帕米膦酸钠治疗后骨质改善使以前不能治疗的成骨不全症脊柱畸形现在可进行手术矫形治疗。

五、成骨不全症的康复治疗原则

在开始双膦酸盐药物治疗之前已经发展了系统的康复治疗计划。现在随着帕米膦酸钠的治疗降低了骨质的脆弱性、站立和行走的预后更好，康复治疗效果更佳。

成骨不全症患儿可能会出现长骨弯曲畸形、椎体压缩、脊柱畸形、废用性肌肉萎缩、斜头畸形、髋关节外旋屈曲畸形、马蹄足畸形。这些疾患会干扰患儿的运动功能尤其头和躯干的控制、坐、爬、站立、行走功能。家长害怕处理和过度保护也会妨碍患儿的独立生活功能。

成骨不全症患儿康复治疗的主要目的是（1）促进粗大运动功能的发育，（2）协助各种安全的主动活动，（3）促进独立生活功能从而提高生活质量。康复治疗计划随年龄而异。

在早期婴儿阶段，鼓励父母轻柔地护理患儿。轮流左右侧卧有助于预防枕骨变扁，斜颈畸形及髋关节屈曲外旋畸形。仅在患儿清醒时采取俯卧位。父母应学会如何刺激上肢和下肢的主动活动。父母可以协助患儿进行轻柔的主动活动，但应避免剧烈的对角和旋转活动以避免骨折。

在爬行节段，鼓励各种形式的节段运动（滑动、蛇行、交替爬行）。虽然交替爬行对患儿最终的站立和行走并不重要，但上肢负重有助于日后推动轮椅、或扶拐行走。

在开始站立阶段，III型和IV型成骨不全症患儿能扶持下站立者应行股骨和胫骨髓内固定以预防骨折和畸形。术后早期膝－踝－足支具固定有助于在斜桌上早期直立及随后恢复行走功能。尽可能鼓励行走。在水池中负重、踩踏三轮车、行走器下行走、或四足拐杖均是可行的康复治疗。利用俯卧位锻炼伸髋肌肉和股四头肌预防出现屈髋挛缩。若患儿股四头肌肌力足够，将膝－踝－足支具换为踝－足支具以预防胫骨弯曲畸形。理疗还包括制定健身计划，训练柔韧性、耐力和力量。

六、未来的治疗

双膦酸盐并不能治愈成骨不全症，它并不能改变基因缺陷。有人试用骨髓移植治疗成骨不全症，结果不一。首先，成骨细胞的嫁接能力不强，因而有人研究在输入前进行成骨细胞的分离与扩增。第二个问题是使用免疫抑制剂，它对骨质亦有破坏。其他学者从患儿体内分离出变异的成骨细胞，进行基因修饰后再输回体内。也有人利用核酶特异性灭活突变的胶原基因。另外的途径为利用转运RNA插接 或RNACDNA寡核苷酸嵌合。但这些基因治疗方法短时间内尚不能应用于临床。

七、小结

过去的10年中对成骨不全症的治疗有很大进展。对成骨不全症的机制有了更多的了解。已有新的非胶原性成骨不全症被发现，吸引人们探究导致这种遗传性疾病的新的突变方式。早期应用双膦酸盐药物、及时手术治疗和康复治疗改变了成骨不全症的自然病程。新的治疗如基因治疗需要进一步研究。