连续发生3次或3次以上自然流产,称为复发性流产或习惯性流产。发生率:15%-20%流产:通常是指妊娠过程失败、导致胚胎死亡和胚胎及附属物排出,排出物或胚胎及附属物≤1000g,孕周≤28周。
复发性流产:指连续发生3次或3次以上自然流产(妊娠同一时间)。
染色体异常:
数目异常:非整倍体最多见,其中染色体三体在自然流产中最多见,各条常染色体都可以出现,以16,22,21,15,13,2和14三体多见,总计占流产三体的70%。
结构畸变:指染色体发生断裂、重排以及断裂后染色体重接。平衡易位是人类染色体畸变最常见的一种,包含相互易位,罗伯逊易位和倒位,与低妊娠率和高流产率相关。
生殖道解剖的异常?
指子宫先天性解剖异常或后天性子宫疾病所致子宫解剖异常,占12%-15%;子宫畸形:纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫Ø 宫腔粘连:宫腔镜下粘连分解Ø 子宫肌瘤:粘膜下子宫肌瘤最具有危害性,妊娠前先切除;肌壁间肌瘤,直径小于4cm、未使子宫腔变形者,对妊娠结局无明显影响,而直径大于4cm者,应该先处理肌瘤再妊娠。
子宫腺肌症:弥漫性子宫腺肌症直接行GnRha治疗,用药时间根据子宫形态而定,直到子宫形态恢复正常,立即IVF。
子宫内膜异位症:
a)黄体功能不足;b)子宫内膜容受性(主要指月经的分泌中期D20-24)降低;
治疗:腹腔镜手术是最好的治疗;助孕技术是最好的治疗;多因素的考虑;方案的个体化。
宫颈机能不全:引起晚期流产和早产,占RSA的8%。诊断标准:非孕期8号扩宫棒通过宫颈无阻力;孕期通过无痛性的宫颈管消失,宫口扩张(B超提示宫颈口开大2.5cm以上,宫颈长度小于2cm)。
治疗:宫颈环扎术内分泌异常型主要指由于内分泌功能失调所致流产,占10%-20%;
黄体功能不全治疗:
a)促进卵泡发育:CC、HMG。b)促进黄体中期LH峰形成:监测卵泡成熟时,HCG 5000-10000IU肌注。c)黄体功能刺激疗法:于基础体温上升后,HCG1000-2000IU,隔日一次,共5次。d)黄体功能替代疗法:排卵后每日肌注黄体酮20mg,共10-14天。
多囊卵巢综合征(PCOS)原因:卵子质量和内膜容受性降低;高雄激素血症、高胰岛素血症治疗:降低雄激素、控制体重、二甲双胍、孕期黄体支持Ø 高泌乳素血症:高PRL抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素,卵子质量下降及免疫因素。
治疗:溴隐停治疗Ø 甲状腺疾病Ø 糖尿病:亚临床或控制满意的糖尿病不会导致RSA,未经控制胰岛素依赖性糖尿病自然流产率增加。
生殖道感染型生殖道感染型:感染主要指弓形虫、巨细胞病毒等所致流产预后;染色体异常者,目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查,进行选择性人工流产,故预后最差,再次妊娠成功率的概率为20%。
内分泌因素异常者,能通过有效的治疗方法,成功妊娠的概率达90%以上,因而预后最佳。
其他因素的RSA预后介于上两者之间同种免疫型该型流产的诊断是排除性诊断,即排除染色体、解剖、感染、内分泌以及自身免疫等方面的病因,未能发现导致流产的原因,也可称为原因不明复发性流产。主要指抗磷脂抗体综合症(APS)所致流产,APS的诊断标准是至少一项临床症状(流产或血栓栓塞)和一项实验室指标,即间隔6周或以上抗磷脂抗体出现2次以上阳性,目前常用的抗磷脂抗体(APA)检测手段为:
a)抗心磷脂抗体(ACL);b)抗β2-GP1抗体;c)狼疮抗凝因子APA对妊娠的影响。
APA从胚胎着床和早期胎盘形成阶段就发挥病理毒性作用:
a)ACL能浸润滋养叶细胞表面的磷脂类分子,通过抗体介导的免疫毒性作用,抑制滋养叶细胞增殖;b)干扰滋养叶细胞分泌、合成功能;c)抑制滋养叶细胞分化为合体滋养叶细胞;d)抑制胚胎着床和生长。
胚胎着床后和胎盘逐步形成阶段,APA通过加速血栓形成机制,引起胎盘内血管网络微血栓形成,血流灌注不足,使患者处于易栓状态。
致病机制
a)ACL通过结合子宫螺旋动脉内皮细胞表面的磷脂,抑制花生四烯酸和前列腺素的代谢,加速血管收缩和促进血小板聚集;b)ACL结合血小板表面的磷脂,诱导血小板的全面激活,引起血管内血栓;c)通过感染血栓调节素的生理作用,抑制蛋白C激活,进一步抑制纤维蛋白原和蛋白S激活;d)结合抗B2-GP1后,抑制抗B2-GP1的抗血栓的生理作用。
最终引起凝血、抗凝和纤溶系统失衡,虽然尚未达到生成血栓的程度,但可能会因凝血-抗凝机制或纤溶活性失衡,导致子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成,引起胎盘灌注不良甚至梗塞,从而发生复发性流产等不良妊娠免疫检查指征;年龄>35岁,2次自然或2次IVF或GIFT失败;Ø年龄<35岁,3次自然流产或IVF或GIFT失败。
刺激排卵周期,卵泡发育不良(少于6个卵泡);原因不明性不孕;免疫紊乱史(风湿性关节炎、SLE等); IUGR妊娠史;有一胎活产,以后反复流产者。
治 疗;小剂量主动免疫疗法。
疗程从孕前开始,每疗程免疫2次,2疗程法(孕前孕后各免疫1疗程)。每次免疫淋巴细胞总数为20~30×106,间隔3周。
第一疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠,如获妊娠则再进行1个疗程。如未妊娠则在排除不育症的情况下重新进行1个疗程免疫。
根据实验室监测情况分为4种治疗方法:
单纯主动免疫:无血小板聚集性增高和高凝状态者;
主动免疫+阿司匹林:血小板聚集性增高者;
主动免疫+低分子肝素:高凝状态者;
主动免疫+阿司匹林+低分子肝素:血小板聚集性增高和高凝状态者。
自身免疫型小剂量、短疗程,个体化治疗方案
抗心磷脂抗体和/或抗β2-GP-1抗体高滴定度:强的松PAGT>78%、GMP-140³20ng/ml:阿司匹林D-二聚体³0.8mg、APTT升高:肝素
7种治疗方案:
阿司匹林:抗心磷脂抗体呈低滴定度和/或血小板聚集性增高者
强的松:抗心磷脂抗体呈高滴定度者
低分子肝素:抗心磷脂抗体呈低滴定度和单纯高凝状态者
阿司匹林+低分子肝素:抗心磷脂抗体呈低滴定度和/或血小板聚集性增高和高凝状态者
阿司匹林+强的松:抗心磷脂抗体呈高滴定度和血小板聚集性增高者
强的松+低分子肝素:抗心磷脂抗体呈高滴定度和高凝状态者
阿司匹林+低分子肝素+强的松:抗心磷脂抗体呈高滴定度、血小板聚集性增高和高凝状态者。
强的松预防方案:如抗心磷脂抗体效价呈高水平或持续阳性,则先用肾上腺皮质激素强的松5mg,于排卵后第二天开始用药持续至月经来潮。如果妊娠,继续用药。
治疗方案:原则上一旦妊娠即每天开始应用强的松5mg,持续至抗心磷脂抗体转阴并持续一个月停药。对SLE合并抗心磷脂抗体阳性的患者:一旦妊娠就开始应用强的松,剂量和疗程根据SLE病情进行调整。
阿司匹林预防方案:阿司匹林25mg每日口服,自月经周期第5天开始应用至月经来潮,每个月经周期可重复使用。
治疗方案:一旦妊娠即开始应用,剂量为25mg每日口服,持续至PAGT维持在35%或以上即停药,多数患者可于妊娠28周停药,个别患者PAGT持续增高,可通过增加阿司匹林剂量使PAGT降至50%左右。多数患者应用阿司匹林剂量只需要25mg/d。
低分子肝素预防方案:未妊娠时给予5000u每日,皮下注射,月经周期第21天开始用药,并维持D-二聚体水平于0.4mg/l以下。
治疗方案:一旦妊娠即维持用药,使D-二聚体水平维持于0.3~0.5mg/l之间,当D-二聚体低于0.3mg/l即停药。
病因筛查注意事项
染色体核型分析不仅要包括夫妇双方,还要注意对每一例胚胎排出物标本,送检染色体核型分析;子宫解剖畸形首先要采用无创的检查方法,主要是B超方法,在B超检查不能确定的情况下,可考虑做宫腔镜和HSG;
内分泌异常型筛查要注意:排除黄体功能不全、PCOS、高泌乳素血症、甲状腺功能紊乱、糖尿病;感染疾病主要筛查巨细胞病毒、弓形虫和单纯疱疹病毒;对于免疫类RSA要排除非免疫类病因前提下,注意自身抗体的检测,主要是心磷脂抗体和抗β2-GP1抗体,至少检测5次,间隔3-4周。
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