毫无疑问，强迫障碍（OCD） 是致残性最高的精神疾病之一，可导致显着的社会职业损害及生活质量下降。在很多情况下，“常规”或“一线”治疗的疗效并不理想；然而，真正意义上的“难治性OCD”可能低于预期。本文简要介绍了难治性OCD的生物学治疗策略，旨在提供临床指导。
　　“难治性”的定义
　　一个基本的问题在于，如何定义“难治性”。治疗转归通常基于耶鲁-布朗强迫量表（Y-BOCS）的减分进行评定，从OCD状所花费的时间、精神痛苦、控制、对症状的抵抗程度及日常干扰方面对强迫观念和强迫行为进行评定。
　　然而，何谓应答（response）尚存争议，通常是一个减分百分比，但即便真的出现了如此比例的减分，一些患者实际上仍存在显着的症状，“应答”名不副实。另一个指标是症状缓解（remission），这一指标在OCD的治疗中常常难以实现。一般认为，Y-BOCS得分<14< span="">是一个合理的缓解临界值，而Y-BOCS得分＜12用作治疗研究中“状态良好”的指标，另有一些研究提出以10分作为临界值。
　　然而，症状指标并非一定与残疾程度相关，针对残疾的测量指标同样应被纳入OCD治疗应答的考量之中。一种通用的残疾量表，如席汉残疾量表（SDS）足以用作宏观把握的工具；但出于全盘治疗的目的，人们仍需针对患者的社会心理残疾程度进行更为微妙的探讨。
　　单药治疗
　　关于OCD的一线生物学治疗选择，目前几无争议：SSRIs类药物在疗效和耐受性方面均有良好的记录，包括氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰及艾司西酞普兰。例如，与安慰剂相比，艾司西酞普兰20mg组起效更快，其疗效也优于10mg组。
　　针对OCD症状，SSRIs呈现缓慢、累积的起效模式，相比于安慰剂的症状改善可从启动治疗后1-2周开始呈现，并在至少24周的时间内持续增加。治疗早期焦虑的一过性加重在SRIs治疗OCD的急性期研究中很少出现。由于临床收益可能需要一些时间进行累积，因而一项“合理”的OCD临床研究应持续12周。尚无充分证据提示，哪种SSRIs治疗OCD疗效及耐受性最好。
　　总体而言，治疗强迫时所需要的SSRIs剂量应高于治疗抑郁时。目前的争论在于，文献中关于所需抗抑郁药绝对剂量的说法并不一致；并且在某些情况下，维持常规剂量的抗抑郁药治疗最终也可以奏效，而医生可能过早采取激进的加量方案。但可以肯定的是，如果低剂量的SSRIs效果欠佳，加量并监测疗效和耐受性是明智的选择。
　　基于临床试验证据，SSRIs治疗OCD时可以加到以下剂量：艾司西酞普兰：60mg；氟西汀：120mg；帕罗西汀：100mg；舍曲林：400mg。近期的一项荟萃分析显示，高剂量的SSRIs治疗OCD疗效确实更好，但也在一定程度上牺牲了耐受性。虽然更高剂量可能会为一些人带来额外的收益，但在超量应用的背景下，医生务必谨慎行事，以尽可能避免出现危险副作用；鉴于近年来人们对于高剂量西酞普兰潜在心脏风险的关注，使用高剂量的上述任何药物时，检查心电图 （ECG）都是权益之计。
　　若高剂量SSRIs治疗失败，临床医生将面临如下困境：换用另一种药物，还是继续增加剂量？任何一种选择都兼具利弊，但一般的原则是：
　　若患者的确从初始药物治疗中获得了一些看得到摸得着的收益，应倾向于选择增加剂量；
　　若初始药物治疗无获益或获益微乎其微，此时换药是明智之举。然而，也有一些患者在数月后方可出现治疗应答。
　　临床工作中，医生常选择换用另外一种SSRI药物，此举在一部分患者中效果良好；然而，哪些患者倾向于对哪种药物应答，相关研究证据仍很少。
　　抑郁症治疗过程中的一种常见情况是，一些严重抑郁或对SSRIs无显着应答的患者换用了SNRIs。但在OCD治疗领域，该手段的支持证据很少。例如有研究显示，帕罗西汀60mg治疗后效果欠佳，换用文拉法辛300mg也无显着获益。虽然如此，如果抑郁是OCD突出的共病特征，那么SNRIs也不失为一种合理的选择。然而需要注意的是，高剂量SNRIs可能造成肾上腺素能副作用，停用也可能引发一些问题，尤其是文拉法辛。
　　证据一致显示，氯丙咪嗪可有效治疗OCD。氯米帕明与其他三环类药物的区别在于，尽管同时具有NE能作用，但该药对5-HT再摄取的抑制作用更强。随机对照研究已证实这种三环类抗抑郁药在OCD治疗的作用，但治疗所需剂量（达300毫克）可造成令患者难以耐受的副作用，如抗胆碱能及镇静效应，所以需要监测血药水平及心电图。
　　一些证据表明，氯米帕明治疗OCD的疗效优于SSRIs，但头对头研究较少。需要指出的是，氯丙咪嗪相关的副作用是如此地显着，以至于很难实现真正意义上的盲法设计。大多数指南建议：在尝试两种SSRIs高剂量治疗无效后，再试用氯米帕明治疗，原因很大程度上在于其耐受性不佳的事实。静脉注射氯丙咪嗪的治疗方式曾风靡某些治疗中心：此举避免了首过代谢，显然可能为一部分患者带来特别的收益；然而，成本妨碍了其在常规临床实践中的使用。
　　尽管有一些医生宣称，他们会将传统单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）作为OCD的治疗选择，并报告了某些患者使用此类药物后的巨大治疗收益；然而，MAOIs治疗OCD的地位并未被确立。机制新颖的抗抑郁药在OCD治疗中是否占有一席之地，目前同样不明了。个案报告及病例组报告称，褪黑素M1/M2受体激动剂及5HT2受体拮抗剂阿戈美拉汀可有效治疗OCD；该药总体耐受性良好，对不能耐受SSRIs的患者而言可能是一种新的选择。然而迄今为止，该药治疗OCD的最佳剂量尚未确定，也未获得治疗OCD的适应征。据我们所知，多受体抗抑郁药沃替西汀尚未被用于OCD治疗，但该药针对5-HT转运体的效应表明该药可能具有治疗潜力；与阿戈美拉汀一样，沃替西汀并无OCD的适应征，且该药治疗OCD的剂量尚未确定。
　　联合用药
　　许多OCD患者对一线，二线或三线单药治疗应答不充分，使得临床医生需要联合其他药物治疗。联合药物治疗时有一些总体注意事项，包括药物相互作用，以及较单药治疗更为严重的副作用。然而，一些联用策略具有合理的循证学基础，且大部分是安全的。比较谨慎的做法是：一次联用一种药物，仔细监测疗效及副作用，并在联用另一种药物之前停用任何无效的药物。
　　就抗抑郁药而言，地位最为巩固的联用策略为一种SSRIs+氯丙咪嗪，尽管研究数据局限于一些小型病例组或开放性研究，而来自随机对照试验的证据并不一致。作为这一组合中的SSRIs，氟西汀和西酞普兰已在研究中得到验证。使用这一联合方案时，同样建议监测氯米帕明的血药浓度及进行常规的心电图检查；此外，这种组合也有引发5-HT综合征的风险。一种SSRI+另一种SSRI的组合也已被用于临床实践，但尚无有力的临床试验数据支持这种用法。
　　治疗难治性OCD时，越来越常见的组合策略是一种SSRIs+一种非典型抗精神病药。早期研究表明，匹莫齐特和氟哌啶醇联用氟伏沙明对伴发抽动的OCD患者疗效较好。近期一项针对随机对照研究的荟萃分析表明，足够研究支持SSRI联用利培酮治疗OCD，后者的剂量范围为0.5-3.0 mg；至少在短期内，联用阿立哌唑6-30mg同样奏效，而联用奥氮平（2.5-20 mg）及喹硫平（50-600mg）则无此效应。事实上，喹硫平的临床应用相当广泛，剂量范围也较宽，具有抗焦虑、抗抑郁及助眠作用。
　　当然，具体药物的选择应因人而异。例如，喹硫平对于失眠和广泛性焦虑症状固然有用，但对于嗜睡和体重增加的患者而言，阿立哌唑则是明智的选择。由于药物的确切剂量及疗程尚未充分确立，故因人而异是必需的。
　　Fineberg等就难治性OCD的药物治疗进行了有益的回顾。他们的结论是：一些先前被认为可有效治疗OCD的药物，经过研究验证均是无效的，包括联用碳酸锂、丁螺环酮、吲哚洛尔、地昔帕明、肌醇、舒马曲坦及纳曲酮。苯二氮?类药物中，联用氯硝西泮获得了一些证据支持，机制可能是该药的5-HT能效应。一项为期12周的安慰剂对照研究中，抗惊厥药托吡酯对强迫行为具有一定疗效，但对强迫观念无显着疗效。在西酞普兰40-80mg基础上联用米氮平仅在短期内显示出获益，机制可能是米氮平的镇静作用。两项近期研究提示，5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼（1-4mg/d）具有较好的疗效及耐受性，相关药物格拉司琼（2mg/d）同样具有潜力。
　　谷氨酸能神经系统也逐渐成为OCD治疗的研究热点。其中研究最多的是美金刚：在一项为期12周的试验中，对SRI无应答的患者联用美金刚5C20mg显示出一定疗效。该药耐受性良好，无明显不良反应。小型试验中，利鲁唑同样显示出潜力，但该药导致胰腺炎的不良反应限制了该药的应用。在暴露治疗中，联用D-环丝氨酸的临床转归并不一致，甘氨酸在小型病例组研究中也带来了收益，但该药所引发的恶心及不愉快的味觉导致大量受试者从研究中脱落。
　　经颅磁刺激、精神外科手术和深部脑刺激
　　经颅磁刺激（TMS）常用于治疗抑郁症，但在OCD治疗中的应用较为有限。最近的一项文献回顾显示，作用于前辅助运动区的频率为1Hz的TMS，以及频率为20Hz的深部TMS针对OCD的疗效均令人振奋。显然，人们仍需开展进一步的研究。
　　精神外科手术治疗难治性OCD历史悠久，但很难使用随机对照试验的方法进行评估。目前，伽玛刀已在很大程度上取代了传统的外科技术。近期一项随机对照试验中，研究者对8例严重OCD患者进行了伽马刀内囊切开术。结果显示，第12个月时，3名受试者产生了治疗应答，定义为Y-BOCS分数减少35％，临床总体印象-症状改善（CGI-I）量表改善或显着改善，还有两人在随访54个月时进一步定义为应答者。另外，在4名起初接受伪治疗，而后接受开放标签精神外科手术治疗的受试者中，有2人产生了应答。
　　作为一种针对许多疾病的新兴干预措施，深部脑刺激（DBS）已成为外科手术“可逆性”的替代治疗选择。对于严重的难治性OCD患者而言，DBS在过去的15年已接受了多项研究的测试，包括至少8项开放标签研究及6项RCTs，其中使用了包括内囊前肢、腹侧内囊/腹侧纹状体等在内的多个解剖学靶点。尽管该治疗方法可使50-60％的患者出现30-40％的改善，但对于个体患者而言，最佳化的靶点仍未被确立。鉴于目前证据越来越多但仍相对有限的事实，DBS被视为OCD的一种试验性疗法。除治疗本身之外，治疗效应的出现还有赖于耐心及刺激参数的优化，包括电压、刺激频率等，以及与包括认知行为治疗（CBT）在内的心理治疗的联用。
　　结论
　　关于如何治疗对一线治疗无应答的OCD患者的研究证据较为缺乏。毋庸置疑的是，高剂量的SSRIs和氯丙咪嗪拥有良好的循证数据。联用SSRIs证据有限，但有证据支持SSRI与氯米帕明联用，此时需要监测氯米帕明血药浓度及心电图。虽然联用某些特定非典型抗精神病药具有循证学证据，并已经应用于临床，但也并非对所有患者均有效，所以残留症状仍很常见；联用此类药物须权衡利弊。对于伴有大量广泛性焦虑症状的患者，氯硝西泮值得考虑。
　　其他增效策略方面，美金刚和昂丹司琼似乎在某些情况下有效，且耐受性良好。TMS可能在OCD的治疗中拥有一席之地，但关于哪些患者可能受益，以及以哪个位点作为治疗靶点较为适宜，相关指导仍很少。如果上述所有治疗方法加上专业的心理治疗全部以失败告终，可以在审慎的考虑后给予DBS，该疗法可能为某些患者带来显着疗效。伽马刀精神外科手术治疗也可能有益，但很多治疗中心并不具备这一实力。