乳腺癌的内分泌治疗

　　一、乳腺癌内分泌治疗的理论依据和适应对象

　　乳腺癌的内分泌治疗始于1896年Beatson用卵巢切除治疗晚期乳腺癌，至今已有上百年的历史。乳腺癌的内分泌治疗在肿瘤的内分泌治疗中最为成熟和卓有成效。

　　体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增生的主要因素。雌激素在绝经前主要由女性的卵巢分泌，绝经后由肾上腺和部分脂肪组织分泌。乳腺细胞中存在雌激素和孕激素受体，这些受体使得乳腺组织随着激素水平而增生。

　　研究表明，大约，2/3的乳癌细胞含有一定量的雌激素受体(estrogen receptor, ER)，这类乳癌称为ER雌激素受体阳性乳腺癌;40-50％的乳癌含有孕激素受体(progesterone receptor, PR)，这类乳癌称为PR孕激素受体阳性乳腺癌。ER雌激素受体或PR孕激素受体阳性乳腺癌对激素治疗敏感。

　　目前认为，内分泌治疗的适应对象为ER或PR孕激素受体阳性，肿瘤生长缓慢，术后无病生存期较长，伴或不伴骨和软组织转移，无症状的内脏转移以及既往内分泌治疗有效的乳腺癌患者。

　　二、乳腺癌内分泌治疗的机制

　　临床采用的阻滞雌激素作用或降低雌激素水平的方法，依据其机制主要分为如下。

　　1、雌激素拮抗剂疗法 雌激素拮抗剂对激素水平无影响，它通过结合或阻滞癌细胞中的ER雌激素受体来阻止雌激素的作用。这种疗法适用于癌肿已切除的ER雌激素受体阳性乳癌患者。尽管已没有肿块被检查出来，乳癌细胞仍有可能扩散至身体其他部位继续生长并威胁生命。因此，这些患者常需要辅助治疗以杀死扩散的癌细胞。对于ER雌激素受体阳性的乳癌患者，内分泌治疗常单独或与化疗联合作为辅助治疗。

　　2、降低雌激素水平疗法 主要通过手术或非手术方法来减少雌激素生成从而降低雌激素水平。此种疗法适用于手术后残余癌肿患者或术后数月或数年复发的癌症患者。

　　1、他莫昔芬(三苯氧胺)

　　他莫昔芬是雌激素拮抗剂中应用最早、最多的一种，它与雌二醇竞争受体形成Tam-受体复合物，以降低癌细胞的活性，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例，且促进白细胞介素2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。他莫昔芬常于术后应用5年，能减少ER雌激素受体阳性乳癌的复发率(近年文献报道减少31％)，也可用于已发生转移的乳癌患者。他莫昔芬疗效稳定，毒性低，失败后改用其他药物仍有25％-30％的疗效，故常作为一线药物。他莫昔芬可增加子宫内膜癌的发生率，这种癌常在早期被发现且部分可通过手术切除治愈;还可增加子宫肉瘤的发生率，若患者服用他莫昔芬期间出现异常阴道出血，要立即做相关检查;其他副作用包括血液凝固、体质量增加、面部潮热、情绪波动，偶见早年白内障。对于大多数乳癌患者，服用他莫昔芬利远大于弊。

　　2、托瑞米芬(法乐通)

　　作用机制、疗效与他莫昔芬相似，引起子宫内膜癌的概率很小，适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性(或)不详的转移性乳腺癌。常见的不良反应为面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕及抑郁。这些不良反应一般较为轻微，主要因为托瑞米芬的激素样作用。

　　3、氟维司群(fulvestrant)

　　氟维司群是一种新型的药物，通过减少雌激素受体数量来阻止雌激素的作用。它对他莫昔芬治疗无效的乳癌患者仍有效。每月肌肉注射1次，不良反应为面部潮红、轻度恶心和疲劳。

　　4、雷洛昔芬(raloxifene, evista)

　　雷洛昔芬是一种研究正热的新药，它是一种选择性雌激素受体调节物。它还用于治疗骨质疏松症，因为它有类似雌激素的增强骨质的作用。根据NSABP的STAR试验，绝经后小叶原位癌患者使用雷洛昔芬可减少发生浸润癌的危险。

　　5、芳香化酶抑制剂

　　芳香化酶抑制剂的作用机制是，绝经后妇女的雌激素70％以上系肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成，约70％患者的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，芳香化酶抑制剂能阻断95％-98％的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。这类药物主要用于雌激素受体阳性的绝经后患者，最新的美国国家综合癌症网络2007年指南强调这类药物不应用于卵巢仍有功能的患者。第1、2 代芳香化酶抑制剂副作用较大，疗效较差，现已不用，现今主要应用第3 代药物如来曲唑(弗隆)、阿那曲唑(瑞宁得)和依西美坦等。许多新近研究表明，芳香化酶抑制剂向他莫昔芬的传统地位发起了强大挑战。芳香化酶抑制剂很少引起子宫内膜癌和子宫肉瘤，但骨质疏松和骨折的发生率升高。因此，对于长期应用此类药物的患者，建议服用钙剂和维生素，并适当进行体育锻炼。

　　6、孕激素

　　孕激素的作用机制是抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体生成素分泌以及诱导肝α-还原酶以加速体内雄激素降解从而减少雌激素合成。它与PR孕激素受体结合后竞争性抑制雌二醇与ER雌激素受体的相互结合。孕激素药物主要有甲孕酮和甲地孕酮。孕激素类药物适用于绝经后人群，复发转移乳腺癌的解救治疗，对他莫昔芬治疗失败的患者仍有效。对全身状况差、虚弱或食欲不振的骨转移为主的患者，孕激素可作为一线药物。孕激素副作用主要是肥胖、体液潴留、高血糖和高血压。

　　7、促性腺激素释放激素类似物

　　性腺激素释放激素类似物有戈舍瑞林和亮丙瑞林，用于雌激素受体阳性的绝经前患者，与他莫昔芬联用可增加其疗效。主要副作用是面部潮热、头痛、性欲降低、阴道干燥和骨盐密度降低等。

　　没有一种单一的内分泌疗法对所有的雌激素受体阳性或孕激素受体阳性乳腺癌患者均有效，因此为患者选择最合适的内分泌疗法极为重要。医师需要依据患者的性别、月经状况(是否绝经)、年龄、身体状况(是否合并其他疾病)、内分泌治疗史(及是否有激素抵抗)、肿瘤分化程度以及乳癌表达特殊蛋白及基因的水平来综合抉择。

　　加拿大学者新近研究发现，芳香化酶抑制剂来曲唑对男性乳腺癌(特别是进展期乳腺癌)疗效显著。还可采用睾丸切除术治疗男性乳腺癌。

　　他莫昔芬仍是绝经前受体阳性女性患者的首选，而新观点认为，对绝经后受体阳性女性患者，首选方案是先用他莫昔芬2-3

　　年再换用芳香化酶抑制剂，完成5年内分泌治疗，或单用芳香化酶抑制剂5年。研究表明，>75岁的雌激素受体阳性女性患者首选他莫昔芬，而>85岁的女性患者则各种内分泌治疗疗效均有限。在他莫昔芬治疗后复发的乳腺癌最好用芳香化酶抑制剂或氟维司群。

　　2007年美国国家综合癌症网络指南中，关于晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗策略，较既往无新的更改;而关于受体阳性早期乳腺癌的内分泌治疗，第3 代芳香化酶抑制剂已成为绝经后乳腺癌的一线选择之一。

　　目前关于激素抵抗效应方面的研究成为热点，激素抵抗指部分乳腺癌对一种或几种激素治疗不敏感。研究阐明，乳癌组织高表达雌激素受体-α(雌激素受体有α和β两种异构体)或AIB1蛋白(ER雌激素受体-α强制蛋白)或HER2/neu(一种致癌基因)与乳癌对他莫昔芬和氟维司群抵抗密切相关，此类乳腺癌患者应避免使用他莫昔芬类药物。

　　通过阻滞选择性生长因子受体信号来克服激素抵抗效应正在研究之中，为这类患者选用他莫昔芬类药物提供了希望。

　　虽然如来唑(P024)研究证明来曲唑对HER2过表达的乳腺癌患者有效，但是大部分专家认为还不宜应用HER2状态来指导内分泌治疗方案的设计。

　　总之，为患者选择合适的内分泌治疗方案需要综合许多因素来决定，这也是目前研究的一个新方向，并且在今后一定时间内医师的建议将会随着后续的研究结果而变化。

　　(1)卵巢切除术(去势术)

　　乳腺癌的生长与卵巢的内分泌功能有关.因此消除双侧卵巢功能便成为治疗绝经前或绝经1年左右的晚期或复发性乳腺癌的一项重要的内分泌疗法。卵巢切除有效与否主要取决于乳腺癌是否是雌激素依赖性的，只有雌激素依赖性的乳腺癌才是卵巢切除的适应症，否之疗效不会明显，临床上一般把乳腺癌腋窝淋巴结有转移或平常来月经时乳房明显胀痛视为雌激素依赖性。绝经后和年轻的病人不适合作预防性卵巢切除术。

　　对于全身条件差，难以耐受手术者，可采用放射去势术。采用该法首先应根据卵巢的解剖位置确定它的体表投影。如果子宫的位置正常，卵巢的体表投影在仰卧仿脐与骸前上棘连线的中点与耻骨联合中点连线的中点：如果子宫位置异常可依据子宫的位置作相应的调整。一般认为两种去势术的疗效相当，但手术切除卵巢效果更加可靠彻底，显效时间也较快;而放射去势显效时间要延至6―8周，若8周后无效视为失败。放射去势的效果可用阴道涂片检查加以判断。放射去势消除卵巢功能的效果也不是永久性的，约有l/3的病人在放射去势后仍有月经。故对晚期乳腺癌病人除非不能耐受手术.如需去势应首先选择卵巢切除术。

　　近年来，有研究者利用戈舍端林等药物来达到类似卵巢切除的作用并取得了良好的疗效。戈舍瑞林为十肽化合物，届于促黄体激素释放激素类似物，在体内可以与垂体促黄体激素释放激素(LHRH)的受体结合，形成可逆性LH、FSH分泌受抑制，全而抑制卵巢功能，使绝经前女性体内雌激素水平达到绝经后水平，从而抑制了雌激素对乳腺癌生长的促进作用。戈舍瑞林的副作用较少，主要有：燥热、阴道分泌物增多、阴道炎、性欲减迟或亢进、头晕等。目前可以认为戈舍瑞林是绝经前乳腺癌病人的安全、有效、可逆的卵巢功能抑制药物。

　　无论是采取手术去势、放射去势，还是药物去势，均可减少绝经的雌激素受体阳性乳腺癌病人的复发率和死亡率。

　　(2)肾上腺切除术

　　绝经后的女性体内雌激素的主要来源为肾上腺分泌的前体。切除双侧肾上腺治疗晚期乳腺癌的目的在于消除部分激素。一般说来，乳腺癌病人在行双侧卵巢切除后可使病情缓解数月到数年，此后血中的雌激素水平又开始升高，其中小部分是肾上腺分泌的雌二醇，大部分是肾上腺分泌的雄激素前体雄烯二酮，后者在周围组织中在芳香化酶的作用下转变成雌激素。因此对卵巢切除有效的病人此时若再行双侧肾上腺切除，可使病情第二次或得缓解，有效中可达40％―50％。绝经前女性在做肾上腺切除术前必须做双侧卵巢切除术。

　　(3)垂体切除术

　　乳腺癌性垂体切除术疗效比较好的是有胸膜、肺、骨骼转移者，软组织转移者次之，而肝转移、中枢神经系统转移及肺内弥漫性淋巴管浸润的病人效果不明显。垂体切除后需要补充糖皮质激素、甲状腺素和垂体加压素。行垂体切除的病人可以不必再行肾上腺切除术，反之亦然。肾上腺切除术与垂体切除术的疗效大致相同。

　　(4)睾丸切除术

　　男性乳腺癌在临床上比较少见，一般只占乳腺癌总数的1％左布，男性乳腺癌的平均发病年龄高于女性。男性乳腺癌的治疗与女性基本相同，即应做乳腺癌根治术以及术后包括放射治疗、化学治疗、内分泌治疗等在内的综合治疗。内分泌疗法主要采用消除激素的方法，晚期也采用附加激素及激素联合化疗。消除激素疗法包括双侧睾丸切除术、肾上腺切除术和垂体切除术，其中以双侧睾丸切除术的疗效为最好，对于晚期男性乳腺棉病人有效率可达60％―70％。对所切除的标本应做雌、孕激素受体的测定，以便指导下―步治疗。

　　哪些患者适合做内分泌治疗?

　　目前认为，内分泌治疗的适应对象为ER或PR孕激素受体阳性，肿瘤生长缓慢，术后无病生存期较长，伴或不伴骨和软组织转移，无症状的内脏转移以及既往内分泌治疗有效的乳腺癌患者。

　　什么时间进行内分泌治疗合适?

　　对于受体阳性的乳腺癌患者目前主张大多数病人需要化疗联合内分泌治疗。然而以往在两种治疗的使用时间上争议较大，近年来一项大规模的临床试验结果表明，内分泌治疗应当在化疗和放疗结束后即开始，一方面可以提高乳腺癌病人的生存期，另一方面可以增加化疗效果。

　　不同的内分泌治疗方案持续时间也不同，对于常用的三苯氧胺(他莫昔芬)进行术后辅助治疗的持续时间应当是5年。临床试验表明服用5年三苯氧胺较2年效果好，2年好于1年，但是延长至10年，却与服用5年的疗效无差别，静脉血栓以及子宫内膜癌的发病率却有上升。因此，目前推荐三苯氧胺应该连续服用5年。