胃癌是全球最常见恶性肿瘤之一,在发达国家胃癌发病率下降,但死亡率下降不显著,居恶性肿瘤死因的第二位。在国内胃癌发病率与死亡率仍居首位。死亡率居高不降是由于早诊率低(I期仅占10%)手术切除低(根治切除占50%~65%),5年生存率低(总体生存率仅30% )。外科手术彻底切除癌灶是胃癌治疗首选方法,提高手术技术及扩大清扫范围并未能显著提高5年生存率。胃癌与其他实体瘤均是病灶在器官局部有扩散转移行为的全身性疾病,针对局部与全身的抗癌药物治疗有重要的地位与作用,围手术药物起辅助治疗作用,对于局部进展转移期(晚期)胃癌药物治疗发挥主要作用。近年新化学药物治疗晚期胃癌研究已出现高潮,ASCO(2005)及CSCO(2005)年度会议上报告晚期胃癌论文含新药方案占到100%及91% 。
晚期胃癌全身化疗新药研究主要有四大类的六种新药,口服新5-FU前药:卡培他宾(CAPE)、替吉奥(S-1)。紫杉类:紫杉醇(TAX)、多西紫杉醇(TXT)。第三代铂:奥沙利铂(OXA)。拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康(IRI)。
口服新5-FU前药:
1、 卡培他宾(capecitabine,CAPE,Xeloda),本药是一种口服氟尿嘧啶氨甲酸酯类抗癌药,与去氧氟尿甘(floxiuridine,5’-DFUR, furtulon)同属5-FU前药。此药口服完整地由小肠吸收,通过肝脏和肿瘤内经羧酸酯酶(CE),胞苷脱氨酶(CyD),形成两种中间产物脱氧氟胞苷(5’-DFCR)及脱氧氟尿苷(5’-DFUR)最后由胸苷磷酸化酶(TP)催化为5-FU。TP在包括胃癌在内的多种肿瘤组织中的活性明显高于正常组织,CAPE选择性在肿瘤内激活,对正常组织影响较小。实验发现TP在胃癌及周围淋巴组织含量均高,因之对胃癌原发灶与淋巴结转移CAPE均有治疗作用。CAPE定时每12小时服用可保持恒定血药浓度,相似于持续输注5-FU的效果。
CAPE的标准用法是2500mg/m2/d,分两次服,连续两周,休息一周为一个周期(1)。联合化疗时用量可减为2000mg/m2/d。CAPE不良反应低,血液学毒性低于LV/5-FU(Mayo Clinic法),腹泻较常见3~4 级者13%,手足综合征3~4级17%。同时大剂量维生素B6(100mg,每日三次)可减少减轻手足综合征,并不影响疗效。
CAPE单药治疗晚期胃癌已有三篇报告(2001~2003),共治疗119例,有效率24%~28%(2)。联合化疗主要与DDP或taxanes合用,CAPE+HD DDP韩国报告两篇(2002-2005),共72例,CAPE 2500mg/m2/d x 2w,DDP 60mg/m2/d,d1,q3w,有效率分别是54%及28%,mOS 10-11个月(3)。作者等27个中心采用2000mg/m2/d x 2w,DDP 20mg/m2/d x 5d,q3w,治疗141例,有效46%(2005)(4)。不良反应前两篇报告中性粒细胞减少3/4级者32%~38%,国内报告为0。手足综合征前者27%~31%,国内报告仅2.3%。CAPE+taxanes(TAT,TXT)为新药联合,taxanes实验证明可上调TP活性,使CAPE增效。2004(ASCO)报告CAPE1650mg/m2/d或者2000mg/m2/d x 2w+TAX 175 mg/m2,d1或TXT 36mg/m2,d1.8,q3w,共治疗80例,有效53%(5)及40%(6),mOS达15个月及12个月。不良反应主要是中性粒细胞减少,3~4级者41%~36%,比TCF(TXT,DDP,5-FU)方案轻。生存期(OS)延长是近年研究报告中较显著者。
2、 替吉奥(S-1):是继UTF之后新一代FT-207复方制剂,由替加氟(FT-207)吉莫斯特(gimeracil,二羟基吡啶,CDPH)奥替拉西(oteracil potassium,氧嗪酸钾,Oxo)组成。以分子量1:0.4:1配制成胶囊剂型,每粒含FT-207 20mg或25mg.。本药口服后经小肠吸收,在肝脏经P450酶作用生成5-FU,在活化成FdUMP起抗癌作用,肝内存在,二氢嘧啶脱氢酶,(OPD)使5-FU,再活化成FDUMP起抗癌作用。肝内存在二氢嘧啶脱氢酶(OPD)使5-FU降解失活。CDHP抑制DPD,阻止5-FU不被降解,使5-FU生成FDUMP增加,提高抗癌效果。CDHP比UFT中的尿嘧啶(uracil)抑制DPD作用大180倍(7)。OXo可减少5-FU对消化道粘膜损害。临床实践证明从FT-207单药到UFT(FT-207+Uracil)到S-1(FT-207+CDPH+Oxa)治疗晚期胃癌用量逐步下降,疗效提高且不良反应减少。
S-1 单药80mg/m2/d(以FT-207含量计) 连服四周,休息两周为一周期。日本报告8篇(1995~2002),累计治疗晚期胃癌368例,有效率44%(24%~54%)(2),mOS10个月。3~4级不良反应,血液学
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