海马硬化（hippocampal sclerosis,HS）可能是引起癫痫的一个独立病理实体。对于颞叶内侧癫痫综合征（ mesial temporal lobe epilepsy, MTLE） 患者，硬化的海马相当于一个“器官”，反复癫痫发作是其一种重要功能表现。硬化海马内包含着极其复杂的细胞、分子基础以维持这种病理生理状态。有关海马硬化发生机制及其致痫性一直是癫痫领域的研究课题，本文就这方面研究历史背及现状做一综述。
　　1、解剖基础：颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）为最常见局灶性癫痫综合征，在美国约2.5百万颞叶癫痫患者，其中40％为顽固性，所以在癫痫手术病例报告中，颞叶癫痫占绝大多数。TLE分为外侧颞叶癫痫综合征（Lateral Temporal Lobe Epilepsy Syndrome, LTLE）和内侧颞叶癫痫综合征（ Mesial Temporal Lobe Epilepsy Syndrome, MTLE）。LTLE指致痫灶位于侧副沟以外的颞叶外侧新皮层，包括颞上回（T1）、颞中回（T2）、、颞下回（T3）、梭状回（T4，又称颞枕外侧回）。MTLE指致痫灶位于侧副沟以内的颞叶内侧结构，包括海马旁回（T5，又称颞枕内侧回）和海马结构（T6）（hippocampal formation）。海马硬化相关性颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy associated with hippocampal sclerosis）主要表现为MTLE。
　　颞叶内侧结构复杂，术语也相当混乱。海马旁回的前端为钩回，又称海马旁回钩，其内有杏仁核复合体。海马结构包括海马(hippocampus, 又称Ammon角)本身、齿状回及海马下托（subiculum）。
　　齿状回属古皮质，在细胞构筑上由三层结构组成，即分子层、颗粒细胞层和多形层。最突出的特征即颗粒细胞层，由紧密排列的小神经元即颗粒细胞组成。分子层内主要含有颗粒细胞的顶树突、分散的中间神经元和穿通通路的突触末梢。颗粒层下方为多形层，由数种中间神经元及由颗粒细胞发出的苔藓纤维组成。
　　海马本身属古皮质，在细胞构筑上属三层结构，包括分子层、锥体细胞层和多形层。依据这三层的轴突和树突的排列，自室床向内可细分为始层、锥体层、辐射层、腔隙层和分子层。后三层大致相当于新皮层的分子层。有时将腔隙层和分子层合称为腔隙分子层。海马中最主要的细胞为锥体细胞，锥体细胞在锥细层中有规律的排列，自细胞的基部发出树突伸向始层，自胞体尖端发出树突伸向分子层，分枝广泛，并富有树突侧棘。因自尖端发出的树突呈规律排列，因而形成辐射层。锥体细胞的轴突聚向室床，进入海马。腔隙分子层含有锥体细胞树突的终末分枝和其它来源的纤维分枝。多形层含有各种形态的小细胞，其中包括篮细胞，其轴突进入辐射层和分子层，末梢与锥细胞的胞体形成突触。海马分为CA1、CA2和CA3，有时将门区称为CA4。
　　下托指位于海马旁回皮质和海马之间的过渡区域，相当于海马旁回的上部。分为下托尖、下托、前下托和旁下托。下托尖和下托属海马的直接延续，一般归入海马本身，旁下托与海马旁回的内嗅区（28区）相延续。大部分属六层结构。海马结构的主要输出通路起源于下托回。
　　海马结构中最主要神经环路为如下三突触环路：由下托来的穿通纤维与齿状回颗粒细胞顶树突形成突触，颗粒细胞的苔藓纤维末稍与海马CA3区锥体细胞形成突触，海马CA3区锥体细胞轴突与CA2区细胞及下托中神经元形成突触。
　　海马最主要功能为参与近期记忆。
　　杏仁核（杏仁核簇，杏仁复合体）居于海马旁回钩的深部。其大部分靠近侧脑室下角尖端的前方，小部分位于侧脑室下角顶部的上方，背邻豆状核，嘴侧毗邻前穿质，尾侧与尾状核尾部相连。杏仁核包括皮质内侧核群和基底外侧核群。
　　皮质内侧核群包括①前杏仁区；②外侧嗅束核；③内侧杏仁核；④皮质杏仁核。皮质内侧核群借前杏仁区与斜角回相连，在背侧与无名质、壳和尾状核相邻。前杏仁区有出入杏仁核簇的纤维，分化较差。皮质杏仁核相当于脑底表面的皮质区，系由锥体细胞及多形细胞组成。在人类、皮质内侧核群中的外侧嗅束核发育最差。
　　基底外侧核包括①外侧杏仁核；②基底杏仁核；③副基底杏仁核。
　　杏仁核簇的纤维联系：
　　传入联系：来自嗅球、前嗅核、丘脑背内侧核、中线核、板内核、中缝背核、蓝斑、臂旁核、黑质、孤束核及下丘脑腹内侧核等，以及颞下回、眶额皮质和扣带回等大脑皮质。
　　传出纤维：
　　背侧传出通路主要为终纹。终纹是杏仁核最主要的传出纤维，主要发自皮质内侧核群，投射至终纹核（位于穹窿柱外侧及前连合背侧），下丘脑前区、视前区、腹内侧核及隔核等。
　　腹侧传出通路为杏仁核簇的基底外侧核群至视前区外侧、下丘脑、隔区、Broca斜角带、丘脑背内侧核、影响黑质、中脑中央灰质、网状结构、弧束核、迷走背核、前额叶。
　　杏仁核簇的主要功能
　　刺激杏仁核簇可引出如下反应：
　　(1)自动进行的动作立即停止，为物表现出好似引起注意的样子，类似逃避，如防御反应的早期。可引起不同类型的不随意运动，包括头部及两眼转向对侧；与咱和进食有关的咀嚼，舌化吞及吞咽等复杂的节律性活动。
　　(2)植物性反应包括呼吸、频率、节律及辐度的变化，动脉压的增高或下降；心率的增减；胃肠必需动和内分泌的增减，排便和排尿，瞳孔大小变化；立毛。某些垂体前激素分泌等。（ACTH↑、促性脉激素↑、泌乳↑）
　　猴双侧杏仁核簇切除后出现用嘴过度地探究物体，失去恐惧，攻击性降低，明显减少发怒和恐惧，变得温顺驯服，改变饮食习性，甚至食草动物可以吃肉，明显的性欲亢进，即所谓Kluver-Bucy syndrome.
　　2、海马硬化的基本病理特征：海马硬化（hippocampal sclerosis, HS）,又称切迹硬化（inscisural sclerosis）、颞叶内侧硬化（mesial temporal sclerosis, MTS）,大体病理表现为海马体积变小萎缩变硬，往往同时累及钩回、杏仁核及海马旁回。组织学上表现为选择性神经元丢失和星形胶质增生，以CA1、CA4及前下托明显为其特征。
　　3、有关HS形成及其与MTLE关系认识过程的历史回顾：对海马硬化与癫痫关系认识过程可分为三个阶段：（1）发现癫痫患者存在海马硬化；（2）认识到海马硬化可能是癫痫的原因，而不仅仅是癫痫发作的结果；（3）认识到海马硬化可能是一种疾病独立体，其最基本的表现为癫痫发作，开始探讨其病因、病机及分子病理学、分子生物学特点。早期认识主要基于临床病理对照分析，中期主要基于外科手术和深部记录，近期影像学和分子生物学发展为加深对海马硬化的认识提供了空前的条件。
　　于100余年前，Hughlings Jackson （1）有1例患者患有按目前标准为典型精神运动性发作（复杂部分性发作）。这例患者死后，进行尸解发现颞叶内侧结构有硬化性表现。这最早使人们认识到精神运动性癫痫发作与颞叶内侧病变具有相关性。至20世纪50年代已累积大量临床病理对照分析资料基本表明海马硬化是癫痫中最常见的病理发现，不仅仅是癫痫发作的结果，更可能是癫痫发生的原因（2）。人们开始进行癫痫外科治疗时，基本上为颞叶外癫痫，主要为创伤性癫痫。至20世纪30年代末开始行颞叶切除术治疗颞叶癫痫。临床手术与颅内记录研究结果表明颞叶内侧结构是最主要的颞叶癫痫致痫灶，手术疗效与颞叶内侧结构切除程度相关，海马硬化是最常见颞叶癫痫手术病理所见（3，4）。
　　切迹硬化概念的提出（3）
　　Penfield 在加拿大蒙特利尔神经病学研究所于1939年至1952年间行颞叶切除治疗颞叶癫痫共149例（前10年68例，后3年81例），在这期间逐渐发现颞叶癫痫中致痫灶最常见于颞叶内侧结构，并提出切迹硬化（incisural sclerosis）的概念，认为切迹硬化是颞叶癫痫最常见原因，切迹硬化的发生与产伤有关，手术时加强切除颞叶内侧结构可提高疗效。切迹硬化这一概念与颞叶内侧硬化或海马硬化类似。这从临床病理学角度认识到海马硬化是颞叶癫痫的重要原因，并提出海马硬化的发生与早期脑损伤事件（产伤）相关，并促使人们在临床工作中重视产伤病史的询问。这期间有关海马硬化与颞叶癫痫的学说为“产伤→海马硬化→颞叶癫痫”。
　　初始促发性损伤概念的提出：
　　二十世纪90年代UCLA的工作者采用定量分析技术对在1961---1992年间所进行的颞叶切除标本进行定量病理学分析。复习所有病例的病史以探讨颞叶癫痫发作开始前可能存在的易感病因。凡涉及意识丧失超过30分钟或认知改变超过4小时的事件均称为初始促发性损伤（initial precipitating injury, IPI）。所有IPI进一步分为痫性事件和非痫性事件。有41％的IPI涉及延长的痫性发作或持续状态，16％有脑创伤史但无痫性发作史，12％有非延长的热痉挛史，7％有产伤史，另有10％在IPI间有脑缺氧或脑炎而没有运动性痫性发作。结果表明有IPI的病人呈现海马硬化形式的重度的神经元缺失，而没有IPI的病例只显示轻度弥漫性的神经元损害。将病例分为三组：有IPI但无占位性病变者，无IPI和占位性病变者，有占位性病变者，有IPI但无占位性病变者，88.2％的病例海马神经元缺失超过40％，无IPI和占位性病变者中只15.8％的病例神经元缺失超过40％（p