小于胎龄儿 ( SGA)是近 10 a来备受关注的热点问题。目前通用的关于 SGA的定义是指出生体质量位于同胎龄平均体质量的第 10百分位数以下或低于 - 2 s。但是一些资料报告中将 SGA定义为出生体质量或身高位于同胎龄儿平均身高或体质量的第 3百分位数或第 5百分位数以下。然而应用最广泛的诊断 SG A的标准是身高或体质量低于同胎龄儿的 - 2 s。早产儿、足月儿和过期产儿均可发生,围生期病死率高。

　　据估计全球婴儿中 2 . 3％～10.0％为 SGA,我国不同地区 SGA 发生率不同,约7.5％。尚有很多学者将 SGA等同于宫内生长迟缓综合征 ( I UGR) ,其实二者概念不同。I UGR主要是指胎儿的生长方式,是用于描述胎儿生长发育落后形成的病理生理过程。I UGR时间较短不一定引起 SGA。即 SGA并不一定都由 I UGR造成。

　　1、SGA的分型

　　依据受损时间分型　SGA的分型有很多种,目前应用最广泛的是临床分型,即根据胎儿生长受损时间分型。

　　(1)匀称型:占 20％～30％,患儿体质量、 身长、 头围成比例减少,体型匀称。常与遗传、 代谢缺陷及宫内感染有关。在妊娠早期生长受损,各器官细胞有丝分裂受影响,细胞数减少,损伤为不可逆性,易并先天性畸形及永久生长发育迟缓,但很少并低血糖和红细胞增多症,预后较差。

　　(2)非匀称型:占 70％～80％,患儿身长和头围受影响不大,但皮下脂肪消失,呈营养不良外貌。生长受损发生在妊娠晚期,与母妊娠高血压综合征 (妊高征)、 胎盘功能不全有关。各器官细胞数量正常,但因营养供应不足,故胞质减少、 细胞变小,如补给适当营养,损伤为可逆性,受累细胞可恢复正常大小, 50％并红细胞增多症,可并低血糖。

　　依据 SGA定义分型　SGA还可分为低出生身高的SGA ( SGAL ) ,低出生体质量的 SGA ( SGAW ) ,身高体质量均低的 SGA ( SGAL,W )。由于 SGA的发生始于胎儿期,胎儿期监测生长发育,超声检查确定胎龄、 估计胎儿大小、 生长发育情况,对 SGA诊断很重要。

　　2、SGA的病因

　　（1）心理问题：部分 SGA出生后的智能发育常落后于正常出生体质量儿,远期体格、 力、 神经心理发育障碍发生率较健康儿高。如心理量表分数低于适于胎龄儿(AGA)[ 8 ],认知功能明显下降,学习能力低下[ 102 11 ]。研究表明 SGA患儿心理、 智力低于正常的重要原因是缺乏生长追赶。但是 SGA认知功能障碍是由于宫内环境造成神经系统发育异常还在生后社会生活环境对 SGA患儿心理造成的影响,尚无明确研究结果。

　　（2）身材矮小：SGA出生时身高或体质量落后于同胎龄健康儿童。无论是体质量还是身高,大部分 SGA患儿于出生 6～12个月开始生长追赶, 2岁时 85％ ～90％的SGA其身高位于健康同龄儿童的身高范围内,约 15％的SGA患儿不能赶上适于胎龄儿,不能追赶上的儿童中50％为成年期矮身材,早产 SGA患儿出生生长追赶不明显,可能 6岁才开始生长追赶。研究表明 SGA体质量增长速率 2岁内显著高于足月健康胎龄儿,身长增长速率 1岁内显著高于足月健康胎龄儿,即 SGA体质量追赶更持久。

　　（3）代谢问题：SGA成年后患胰岛素抵抗 ( I R)、 2型糖尿病( T2DM)、 血脂代谢异常和心血管疾病的风险要高于AGA儿童,尤其是有 T2DM或代谢综合征 (MS)家族史的 SGA患儿,其机制尚未明确,大量研究认为 I R是关键。Hales等节俭表型假说认为胎儿在宫内环境时,由于营养不良采取一种保护机制:为保证重要脏器的营养发育 (脑、 肺等) ,选择性减少部分器官 (肾、 肝脏、 胰腺等)的生长速率,导致胰岛β细胞内分泌功能紊乱,骨骼肌葡萄糖转运体数目及功能下降,葡萄糖摄取下降,胰岛素敏感性下降,引起 I R。

　　另外一种观点认为 I R与生长追赶有关。一项研究揭示了生长追赶可能与 I R有关,该研究指低出生体质量的个体经生长追赶后 7岁时达到正常水平,但这部分人群中冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的病死率很高。Stono等针对 SGA患儿出生及 1岁时的胰岛素敏感性进行研究发现,身长追赶的 SGA患儿空腹胰岛素、 胰岛素曲线下的面积、 早期胰岛素分泌均高于无追赶 SGA、 AGA儿童,体质量追赶的 SGA患儿空腹胰岛素高于无追赶 SGA、 AGA儿童,提出 I R可早至 1岁时已发生,并与身长追赶有关。

　　Ibanez等研究认为部分 SGA患儿即使完成体质量追赶过程仍持续获得过剩的脂肪,过多脂肪堆积引起 I R,同时 I R导致额外的脂肪蓄积形成中心性肥胖、 青春期早发动、 性早熟、 多囊卵巢综合征有关。

　　I R可能与生长激素 ( GH)、 胰岛素共同的受体后信号通路有关。生长发育主要受 GH2 胰岛素样生长因子2 1( IGF2 1)轴调控, GH促进肝脏分泌 IGF2 1, IGF2 1与胰岛素样生长因子结合蛋白2 3 ( IGFBP2 3)相结合介导 GH的生长、 代谢调节过程。SGA患儿脐血 IGF2 及 IGFBP2 3水平较正常胎龄儿低,且胎儿出生体质量、 身长及胎盘重量与IGF2 1及 IGFBP2 3水平均呈正相关,因而 IGF2 1及 IGFBP2 3在生长发育起重要作用。GH可能直接参与和介导SGA的 I R。

　　GH与胰岛素有共同的受体后信号转导通路磷脂酰肌醇 3激酶 ( PI 3K) ,该通路为胰岛素的代谢效应通路,Akt /蛋白激酶 B ( PKB)为 PI 3K通路中实现其生效应的关键信号分子, SGA鼠在基础状态下 P2 Akt显著表达,使机体对胰岛素刺激后反应低下,阻断 GH受体后通路的上游信号蛋白 JAK2后再行胰岛素刺激的结果显示,Akt对胰岛素应答获显著改善至接近正常水平,证实了 GH信号介导或加重了其 I R。I R是成人发生 MS的基础,是联系低出生体质量和 T2DM的纽带。

　　对 296例新生儿研究发现,β3 2 AR基因 Trp64Arg多态性与 SGA胰岛素敏感性有相关性。血管紧张素酶(ACE)基因 I/D多态性与新生儿出生体质量及出生 3 d的胰岛素敏感性有相关性。2种基因多态性对新生儿胰岛素敏感性具有协同作用,同时具有 ACE基因 DD基因型及β3 2 AR Arg64等为基因型者胰岛素敏感性最低。并指出人类多基因病重基因型与表现型之间不存在对应关系,遗传因素与环境因素共同作用决定新生儿胰岛素的敏感性,导致 I R。

　　3、SGA的治疗

　　针对 SGA患儿在不同年龄段并发症不同,监测指标不同,治疗也就不同。新生儿期 SGA患儿呼吸窘迫发生率高,应做好抢救准备。由于宫内营养缺乏,肝糖原储存减少,胰岛素水平升高,出生后易发生低血糖,尤其非匀称型 SGA患儿,宜早期治疗。宫内营养缺乏,对脑组织发育存在一定影响, SGA新生儿出生后进行早期气质评估,早期发现问题,进行针对性的早期干预。

　　出生后 6个月到 2～3岁,多数 SGA患儿开始生长追赶,由于 SGA追赶速度过快可导致 I R、 肥胖及成人期的 T2DM、 心血管并发症等,理论上健康的饮食结构控制,有利于 SGA追赶期的身高及体质量追赶过速,避免追赶过快而降低发生 I R等并发症的危险性。同时监测生长发育情况,血 IGF2 1、IGFBP2 3、 血糖、 胰岛素水平,计算 I R指数,以及早进行必要的干预治疗。获得良好自然追赶的患儿,要监测血压、空腹血糖、 胰岛素等指标,预防心血管、 代谢疾病的发生;未达到满意追赶的患儿,进行 GH治疗。

　　研究证明在生长受限婴儿出生后立即应用 GH治疗并未加快生长,同时监测与胰岛素不敏感有关的 IGF2 1、IGFBP2 3水平,发其也未改变。但多数研究证明青春前儿童越早接受生长激素治疗,效果越显著[ 13 ]。因此治疗时机很重要,由于大部分 SGA患儿生后早期出现生长追赶, 2岁时追赶结束, 3岁后很少会发生生长追赶,接受GH治疗 SGA患儿应掌握适应证。

　　欧洲建议标准:

　　(1)出生体质量 < - 2 s;

　　( 2 )身高 < - 2. 5 s;

　　( 3)年龄 > 4岁;

　　(4)生长速度 < 0 s。美国食品与药品管理局 ( FDA)已于 2001年 7月批准对于在 2岁时仍未出现充分追赶生长的生长落后 SGA儿童应用 GH长期治疗。治疗早期生长速度与 GH初始使用剂量成正比,剂量越大,生长速度越快。FDA推荐的最佳剂量是 0. 48 mg/ ( kg・周) [相当于0. 2 I U / ( kg・d) , 0. 067 mg/ ( kg・d) ] ,治疗 2～6 a。若已达到追赶生长或青春发育期,剂量可调整至 0. 24～0. 48 mg/ ( kg・周) [ 0. 7～1. 4 I U / ( kg・周) ]。

　　开始治疗之前建议检测血 IGF2 1、 IGFBP2 3、 空腹血脂、 胰岛素、 空腹血糖、 血压。治疗过程中应随时观察生长发育状况,监测血清 IGF2 1、 空腹血糖、 胰岛素、 血压。虽然 GH剂量对最终身高起到重要作用,开始治疗年龄、 身高及父母身高中值也不可忽视,因此 GH剂量是治疗应做到个体化治疗,观察第 1年的身高增长速度以了解 GH治疗效果。

　　为了达到最好效果,应坚持 GH治疗,停用后生长速率就会减慢。无论是否存在 GH缺乏,应用大剂量 GH治疗后SGA患儿生长速率较前得到提高,终身高得到改善,且GH治疗不良反应相对小,脂联素水平下降负馈性增加食量。经过长期 GH治疗后, SGA患儿的智力及心理社会功能会得到提高。使 SGA患儿的肌肉组织增加,肌肉运动功能加强,体内脂肪组织减少。收缩压及舒张压均有所下降,总胆固醇、 动脉硬化指数 (A I )和低密度脂蛋白均有降低,可减少心血管疾病的发病率。

　　GH治疗存在一些不利方面及长期并发症。GH治疗后 SGA患儿 IFG2 1和 IGFBP2 3、 胰岛素水平都有明显增加,胰岛素敏感性下降,导致葡萄糖不耐受发生,出现I R。虽然 GH治疗后血糖、 糖化 Hb、 胰岛素水平等会轻度升高,但大部分尚在正常范围内。代谢变化停药可逆转。