探讨生精功能障碍的遗传学检测内容和临床价值。方法 结合自身临床诊疗工作实践，并复习近十年国内外相关文献。结果生精障碍患者相关的遗传学检测内容主要包括染色体核型分析、生精基因检测、雄激素受体基因检测以及囊性纤维化病基因检测等。结论临床诊治生精障碍患者时，特别是在进行人类辅助生殖技术助孕时，要高度重视必要的遗传学检测内容。

　　不孕不育是个世界性的问题。据WHO统计，其发病率占育龄夫妇的10％～15％。男性原因约占1/2。在男性原因中，精子生成障碍是重要原因，占男性不育原因的30％～65％。表现为无精子、严重少精子、弱精子、畸形精子、死精子症。

　　随着人类辅助生殖技术的推广，应用人工授精和卵胞浆内单精子注射技术治疗男性不育的患者在逐年增多。同时也使这些患者面临的遗传风险在加大。因而对这部分患者做好实施人类辅助生殖技术前的遗传学分析和生育风险评估、以及女方怀孕后的产前筛查和产前诊断，就显得格外重要。

　　生精障碍可由多方面因素引起，例如年龄、严重的全身性疾病、重度营养不良、神经-内分泌-免疫功能紊乱、遗传缺陷和环境污染(辐射、化学毒害等)、睾丸外伤等。其中遗传学病因主要包括染色体数目和结构异常、Y染色体微缺失、雄激素受体基因突变和囊性纤维化病等。

　　一、染色体数目和结构异常

　　精子的发生受到诸多有序表达的基因控制，染色体数目和结构的畸变可影响这些基因的功能，进而影响精子的发生。

　　无精子症患者染色体数目和结构异常的发生率在13％～39％;严重少精子症患者染色体数目和结构异常的发生率约4.9％～13.2％ ，而一般人群的染色体数目和结构异常仅为0.5％。

　　染色体数目和结构异常引起的无精子症患者，体检可见睾丸体积小、男性第二性征差。其父亲的核型和表型可以是正常的;染色体数目和结构异常引起的少精子症患者，大多数体检可见睾丸和外生殖器正常、男性第二性征尚可。个别患者睾丸偏小。

　　1、克氏征：

　　导致无精子症的最常见核型是47，XXY，又称克氏症(Klinefeler综合征)，占无精子症染色体异常的10％～50％。由于X染色体异常，导致患者睾丸精曲小管玻璃样透明变性和纤维化，生精上皮细胞死亡，无精子产生。患者临床表现为身材高大、皮下脂肪丰满、睾丸小。有极少数患者精曲小管中发现有精子，并有通过ICSI技术使妻子怀孕的报道。

　　2、罗伯逊易位：

　　可以无精也可以少精。由于绝大多数染色体断裂点位于DNA的非转录区，尽管染色体结构发生改变，但功能基因总体上保持了数量的平衡并能行使正常功能，故表型正常。但生殖细胞在发育过程中由于基因的断裂和重接，使得少量的碱基游离而造成一个相对不平衡易位，影响了正常的减数分裂，导致生精异常。

　　3、常染色体结构异常

　　常染色体的易位、倒位主要导致流产、分娩畸形儿，但也有报告导致少精子症的。涉及到的常染色体主要有1号、3号、5号、6号、7号、8号、9号、10号、12号、13号、14号、15号、17号、21号、22号。

　　9号染色体臂间倒位，以前认为是多态性现象，现在报道有遗传效应的文章不少。Misic对820例无(少)精子症分析，9号染色体臂间倒位23例(无精子症9例，少精子症14例)。可能与倒位时对第一次减数分裂时二价体的形成有阻碍作用有关。

　　4、Y染色体异常

　　无精子症患者染色体异常中占第二位的就是Yq缺失。Yq11片段的倒位、易位、中间缺失、环形染色体等均可引起严重的生精障碍。根据丢失片段的大小，病理学上可见到不同的表现。

　　大Y(≥18号染色体)的遗传效应至今仍有争议。有认为不会影响生育的;但临床上确实可见大Y无精或少精患者妻子胚停、流产、死胎、胎儿畸形及出生后发现弱智的。有学者认为：大Y是异染色质中DNA过多的重复，能使有丝分裂发生错误或影响基因调节和细胞分化，最后导致生殖异常。相信将来会从基因水平上清楚地了解大Y的遗传效应。

　　小Y染色体(≤21号染色体)有无临床遗传效应也存在争议。一般认为是属于染色体多态性，可见于正常个体。但也有文献报道小Y染色体核型患者无精子或严重少精子，妻子不良孕产史的。文献作者认为小Y和大Y一样，不能视为正常的多态性。小Y患者的生精障碍，是因为Y染色体异态性与精子发生之间存在某种关联，还是由于存在形态学上很难判断的AZF微缺失，尚无足够证据。

　　5、性反转

　　46，XX性反转患者临床可见无精子症。目前比较认可的解释是在减数分裂时X-Y染色体发生同源重组和交换，因Y染色体的性别决定区(SRY)与拟染色体区(PAR)非常接近，使SRY基因转入X染色体。由于精子生成基因位于Yq上未转入X染色体，因而46，XX男性只有睾丸发育却不能产生精子。

　　6、Y染色体异常嵌合体

　　Y染色体异常嵌合体患者发生无精子症或严重少精子症的原因可能是Y染色体部分丢失或缺失而使睾丸决定因子(TDF)和AZF部分丢失或缺失，从而引起与之相关的遗传功能表达不完整或不表达，最后导致少精子或无精子。

　　在临床上有时可能遇到同一患者在不同医院拿到的染色体核型分析报告结果不一致的情况：一张报告核型正常，而另一张报告为正常核型比例较高而异常核型比例较低的嵌合体。这种情况不能轻易认为哪张报告结果不正确。要结合患者临床症状和体征及其他方面的检查以及女方孕育情况综合分析。

　　二、Y染色体微缺失

　　10％～20％原因不明的无精子症和5％～15％的严重少精子症存在Y染色体微缺失。1976年Tiepolo等发现原发性无精子症患者Yq11处有断裂、缺失现象，提出Yq上存在着与精子发生相关的基因，并将其命名为无精子因子(AZF)。进一步研究表明，Yq11.22～Yq11.23区上AZF家族可发生多个位点的缺失突变，其中任何一个位点的微缺失都有可能导致精子生成障碍。

　　过去，对Y染色体微缺失的检测对象多限于特发性的男性不育患者，近年来发现：隐睾、精索静脉曲张、双侧输精管缺如、性激素异常、鞘膜积液患者中也可能存在Y染色体微缺失。所以，对这些患者中的无精子症和严重少精子症，也应进行Y染色体微缺失检测。尽量避免为了改善精液分析参数而盲目进行精索静脉高位结扎术。

　　一般将AZF划分为3个区域，即AZFa、AZFb、AZFc。1999年，Kent-First等认为在AZFb和AZFc之间存在AZFd，此后又相继识别了一系列不育的候选基因。其中具有RNA结构序列的RBM1(RNA bingding motif 1 ) 基因簇和DAZ(Deleted in azoospermia)被认为在精子发生中起重要作用。

　　周作民等发现，在无精子症和严重少精子症患者中，DAZ的缺失率分别为18.2％和31.6％。DAZ编码对精子发生必需的RNA结合蛋白，DAZ的缺陷可影响精子生成。

　　DAZ基因是1995年分离出来的，为人和猩猩特有，且高度专一的在睾丸内表达。是Y染色体上非特异性基因群中的一个特殊基因，有几个拷贝，与常染色体有同源性。此外，DAZ是多遗传学家族中的成员，其中SPGY基因或常染色体上的DAZL位于第3号染色体上。

　　AZFa缺失不常见，可导致青春期精子发生阻滞，表现为病理上的“唯支持细胞综合征” 和小睾症;
AZFb缺失较为常见，表现为减数分裂前的生精上皮细胞正常而减数分裂后的细胞缺乏，提示在青春期减数分裂前或减数分裂期间精子发生的中断; AZFc缺失多见，约占Y染色体微缺失的60％。

　　患者的病理组织学改变和临床表现多样，既可为无精子，也可为少精子或精子浓度正常但形态异常。睾丸病理学显示一些空的曲细精管周围围绕着一些具有精原细胞和精母细胞的曲细精管,精子生成减少。

　　虽然大多数原发性无精子症和严重少精子症患者的Y染色体大体上是完整的，AZF缺失的个体也并非一概不育，但Y染色体AZF微缺失检查已发展成为诊断遗传性男性不育的重要技术手段和常规检测项目。

　　在我国，随着近年来男性不育就诊率的不断提高以及人类辅助生殖技术广泛开展，开展AZF缺失的检测显得尤为重要。对AZF缺失患者进行ICSI治疗前，必须告知其产生具有相同缺失的男性后代的危险性，以免引起医患纠纷。

　　AZFc区部分缺失可通过人类辅助生殖技术垂直传递到子代，并且下一代男性AZFc区部分缺失的类型、长度以及DNA拷贝数目均与父亲完全一致。

　　染色体异常同时伴有Y染色体微缺失。两者都是导致无精子症和少精子症的重要遗传因素。两个指标同时检测能够较全面地反映男性不育生精障碍是否存在遗传缺陷。

　　案例1：某无精子症患者，曾在某不育症诊所诊治。体格检查、性激素测定及染色体核型分析均正常，但没有做Y染色体微缺失检测就决定为其行ICSI。其妻子经过促排卵治疗，就在取卵当天，对他进行经皮睾丸穿刺取精子，结果一个精子也没有取出来。

　　经双侧睾丸活检，也没有找到一个成熟精子，只好取消该治疗周期。后经Y染色体微缺失检测，发现整个AZFb缺失。如果事前做了Y染色体微缺失检测，就不会让其妻子经历不必要的痛苦和巨额花费。

　　案例2：某生殖中心为3例无精子症及严重少精子症患者实施ICSI,使他们获得了4个男孩。因为事前对Y染色体微缺失检测的重要性认识不足，所以没进行此项检查。后来为了研究收集资料，对他们父子均行Y染色体微缺失的检测，发现4个男孩和他们的父亲均为AZFc缺失。提示父亲的AZFc缺失可以遗传给男性子代。

　　以上案例说明：事前不进行Y染色体微缺失检测，ICSI是不安全的。

　　三、雄激素受体基因异常

　　雄激素受体(AR)基因缺陷引起睾丸女性化综合征，又称雄激素不敏感综合征。完全性睾丸女性化患者表现为女性的外生殖，女性的乳房发育、盲端阴道、子宫和卵巢缺失，睾丸在腹腔或腹股沟内、不育，但染色体核型为46，XY。

　　AR基因位于Xq11-Xq13,编码3个功能区的蛋白。具有调节功能的N-末端区，由外显子1编码;DNA结合区由外显子2,3编码。雄激素结合区由5个外显子编码。

　　现已发现有300多种不同的突变，主要发生在DNA结合区和雄激素结合区。值得注意的是，在N-末端区，外显子1内存在CAG重复序列。该序列>40次时，患者表现为脊髓延脑性肌萎缩伴无精子和睾丸萎缩;华人和美国人中CAG重复次数与生精功能相关联。

　　四、囊性纤维化病(CF)

　　CF在欧洲起源的人群中常见。患者表现为反复肺部感染，胰腺分泌不足，绝大多数男性患者有双侧精管缺如而表现为阻塞性无精症。CF基因定位于7q31。迄今发现的800多种CF基因突变中70％是SF508缺失。