索坦TM（苹果酸舒尼替尼胶囊）

用于治疗小细胞肺癌（SCLC）

 河南省人民医院肿瘤内科马宁

引言

舒尼替尼是一种能抑制多种受体酪氨酸激酶（RTKs）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过评价舒尼替尼对各种激酶（80多种激酶）的抑制活性，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFRα和PDGFRβ）、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些RTK的活性，并在细胞增殖检测中证明了舒尼替尼有抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。1

在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出具有抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明舒尼替尼能抑制靶向RTKs（PDGFR、神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体或KIT）表达失调的肿瘤细胞的生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。1

截止到2007年11月，对已发表医学文献的计算机检索发现了一篇讨论舒尼替尼用于SCLC的文章，对该文章综述如下。

临床前数据

Abrams等人在体外和体内试验中对舒尼替尼抑制KIT的活性进行了评估，并在SCLC模型的体内试验中对舒尼替尼的抗肿瘤活性进行了评估。体外试验时，在人SCLC细胞系中加入不同浓度舒尼替尼时，SCF刺激的KIT酪氨酸磷酸化过程（一种测定KIT激酶活性的方式）和SCF刺激的ERK1/2磷酸化过程（KIT活化的下游信号转导事件）进行了监测。此外，还评价了舒尼替尼对细胞增殖和凋亡的影响。同时将人SCLC细胞系暴露于多种生长因子，对加入上述因子时舒尼替尼对细胞生长的影响进行了评价。体内试验是在雌性小鼠（9-12周大小）中进行的动物研究。将两种人SCLC细胞系（1种KIT阳性细胞系和1种KIT阴性细胞系）分别给小鼠注射，在肿瘤（约300-500mm3）建立后，小鼠随机接受下述任一方案饲喂：舒尼替尼40至80mg/kg/日，伊马替尼160mg/kg每天两次，或安慰剂。在另外一项研究中，注射了KIT阳性细胞系的小鼠随机接受下述任一方案治疗：舒尼替尼40mg/kg（治疗至研究结束）饲喂；最初5日腹腔内注射顺铂1.5mg/kg，或联合接受舒尼替尼和顺铂。两个研究均对治疗期间肿瘤生长情况进行了每周两次的检测，在治疗结束时处死小鼠并切除肿瘤。2

体外研究的结果显示舒尼替尼以剂量依赖的方式抑制SCF刺激的KIT磷酸化水平，SCF刺激的ERK1/2磷酸化以及SCF刺激的细胞增殖。发生细胞凋亡时的舒尼替尼剂量水平高于抑制SCF刺激的细胞增殖时的剂量水平。对细胞增殖产生抑制作用的舒尼替尼浓度水平不引起细胞毒性反应。多种生长因子存在时，在舒尼替尼浓度较低（≤1uM）时几乎观察不到肿瘤生长抑制作用，但是，较高浓度的舒尼替尼可产生剂量依赖性肿瘤生长抑制作用。2