特罗凯治疗胰腺癌 （PI） 简介 •

多中心随机双盲安慰剂对照 III 期试验证明了特罗凯联合吉西他滨作为一线治疗方案治疗 569 名患有局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌患者的安全性和疗效。 • 吉西他滨联合特罗凯治疗显著地延长了胰腺癌患者的存活期；风险比 (HR) 为 0.81 (p=0.028)，表明： o 与接受安慰剂治疗的患者相比，接受特罗凯治疗的患者的死亡危险降低了 19%([1-0.81] x 100%) o 与仅接受吉西他滨治疗的患者相比，接受特罗凯联合吉西他滨治疗的患者的总存活率提高了 23% ([1/0.81 - 1] x 100%) • 特罗凯联合吉西他滨治疗胰腺癌患者的方案中，特罗凯的推荐剂量为 100 毫克/天。至少在饭前1小时或饭后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。 • 在关键性的试验中，通常报告的不良事件包括：皮疹、腹泻、食欲不振、恶心和疲劳；这些不良事件中大多数的严重度从轻度到中度。 • 接受特罗凯治疗的患者中观察到罕见的严重的间质性肺病（ILD）疑似事件，甚至导致死亡。胰腺癌试验中，特罗凯组中发生这些事件的比率为 2.5%，安慰剂组中此比率为 0.4%。 • 接受特罗凯联合吉西他滨治疗的患者中观察到罕见的心肌梗塞 (MI)/局部缺血和脑血管意外事件，一些导致死亡。此外还观察到血小板减少的微血管病性溶血性贫血事件。介绍特罗凯是一种小分子化合物，可抑制表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶细胞内磷酸化。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 临床实践指南将特罗凯联合吉西他滨纳入可接受的治疗方案，用于治疗局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌患者。1 访问 www.nccn.org. 可获得更完整、更详细的信息。 III 期特罗凯联合吉西他滨的临床试验多中心随机安慰剂对照组 III 期试验评估了特罗凯联合吉西他滨作为一线治疗方案治疗 569 名患有局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌患者的安全性和疗效。2,3 该研究由加拿大国家癌病协会临床试验组(NCIC CTG) 开展，在 18 个国家 176 个地方进行。研究设计符合条件的患者按 1:1 的比例随机安排持续接受特罗凯或安慰剂（每天一次）联合静脉注射 (IV) 的吉西他滨治疗。大多数患者接受剂量为 100 毫克/天的特罗凯或安慰剂。中期安全性分析并未显示剂量为 100 mg 时的意外的不良事件，同样，在选定的研究中心允许将剂量增加到 150 mg。接受 100 mg 治疗的患者越来越多，因此只有 48 名患者接受了剂量为 150 毫克/天的特罗凯或安慰剂。接受剂量为 150 毫克/天治疗的患者太少，因而不能能够得出疗效结论。本文件集中在剂量为 100 毫克/天的结果。图 1 中概括了研究设计。 Figure 1: Study Design for Tarceva Pivotal Phase III Trial in Pancreatic Cancer2,3 患者接受治疗直到出现难控制的毒性或疾病进展；如果与口服或静脉注射 (IV) 有关，继续接受无关联的药物直到出现难控制的毒性或疾病进展。研究终点主要疗效终点为存活期。2,3 其他的研究终点包括：无进展生存期 (PFS)、反应率（实体瘤反应评价[RECIST] 标准）、反应时期 (DR)、生活质量 (QoL) 和安全性。合格标准和基线患者特征关键的合格标准包括：组织学上或细胞学上确认的局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌；除 5-氟尿嘧啶 (5-FU) +/- 亚叶酸或吉西他滨联合放射疗法作为放射增敏剂外，先前未接受化学疗法；美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 评分 0-2；充分的血液学和生物化学实验结果。2,3 如果患者有以下情况，则不能入选，如在过去 5 年内有过恶性肿瘤病史、显著的心脏病、已知的中枢神经系统 (CNS) 转移、任一先前的表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂治疗和/或显著的胃肠或眼睛疾病。表 1 中概述了患者基线特征。总的来说，两组间的基线人口统计学信息和疾病特征都相似，除了特罗凯组中女性患者比安慰剂组中略多之外。 Table 1: Baseline Characteristics of Patients Enrolled in the Phase III Trial2 Characteristics Tarceva + Gemcitabine (N=261) Placebo + Gemcitabine (N=260) Gender (%) Male 49 56 Female 51 44 Age (years) <65 52 53 ≥65 48 47 Race (%) Asian 8 5 Black 3 2 Caucasian 86 89 Other 3 3 ECOG PS (%) 0 31 32 1 51 51 2 17 17 Unknowna <1 0 Disease at Baseline (%) Locally Advanced 23 24 Distant Metastasis 77 76 a Unknown includes responses of 'Unknown' and missing. b Stratification factor as documented at baseline; distribution differs slightly from values reported at time of randomization. Abbreviations: ECOG PS=Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 疗效结果（100 mg 组）以下段落中概述了关键性胰腺癌试验的疗效结果。总的来说，所有随机分组的患者包括在最终的意愿性治疗生存分析（主要终点）中。研究期间，每四周对患者进行评估，治疗后每 12 周对患者进行评估直到死亡。基线测量后，那些至少有一个可测量损伤或至少有一个肿瘤评估的患者可以评价反应；疾病进展的患者也可评价。存活期与那些接受吉西他滨加安慰剂治疗的患者相比，接受特罗凯联合吉西他滨治疗的患者的总生存期 (OS) 有了显著地提高，因而研究达到了其主要终点。2 总生存期指的是从随机分组开始治疗开始直到由于任何原因死亡为止的一段时间。危害比 (HR) 为 0.81(p=0.028)，表示接受特罗凯联合吉西他滨治疗的患者的死亡危险降低了 19%。换句话说，与仅接受吉西他滨治疗的患者相比，接受特罗凯联合吉西他滨治疗的患者的总存活率提高了 23% ([1/0.81 - 1] x 100%)。危害比 (HR) 说明了与另一对照组相比，该治疗组总的死亡危险占患者在试验中总时间的比率。生存中值反映了生存曲线上的一个时间点，并不能测量总的生存期。特罗凯组中中位总生存期 (OS) 为 6.4 个月，安慰剂组中中位总生存期为 6.0 个月(P=0.028)。特罗凯组中的平均治疗时间（治疗开始时剂量到最后的剂量）为 18.5 周（范围，0.4 至 77.3 + 周），安慰剂组中的平均治疗时间 15.9 周（范围，0.1 至 77 + 周）。4 图 2 描述了总生存期 (OS) 的卡普兰-迈耶曲线。 Figure 2: Kaplan-Meier Curve for Overall Survival: 100 mg Cohort 一系列的预处理特征（包括 ECOG PS、疾病状态、性别、年龄和 EGFR 状态）构成的单变量分析中，特罗凯联合吉他西滨组和安慰剂加吉西他滨组中所有危害比 (HR) 都 ≤ 1.0。然而，某些患者接受特罗凯治疗的益处尚不确定，如局部晚期疾病患者、疼痛强度评分>20、女性、年龄 ≥65 岁或体能状态评分 (PS) 为 0-1 的患者。（图 3） Figure 3: Survival in Subgroups by Pretreatment Characteristics: 100 mg Cohort2 EGFR 蛋白质表达状态在关键的胰腺癌研究中， EGFR 蛋白质表达状态已知的患者仅占 26%。利用 EGFR pharmDx™ 试剂盒（注释：pharmDx试剂盒尚未确认用于胰腺癌）确定 EGFR 表达。阳性 EGFR 表达状态定义为 EGFR 的染色阳性细胞的 ≥10%。总的来说，EGFR 已知和未知的患者或疾病特征中没有注意到显著的差异。所有 EGFR 分组中（EGFR 阳性，EGFR 阴性和 EGFR 未测定的），特罗凯联合吉西他滨延长了存活期；但是，这些结果并没有达到统计学意义。EGFR 阳性患者的存活期危害比与EGFR 阴性患者的存活期危害比相近（分别为 0.82 和 0.75）。由于样本规模小，因此需谨慎解释这些结果。 Figure 4: Survival in EGFR Positive and Negative Patients Treated with Tarceva (100 mg) and Gemcitabine EGFR Positive (N=70) EGFR Negative (N=66) 无进展生存期特罗凯联合吉西他滨治疗使得无进展生存期 (PFS) 从统计学的角度看有了显著地提高。特罗凯组和安慰剂组中中位无进展生存期 (PFS) 分别为 3.8 和 ３.5 个月 (p=0.006). 经调节的危害比 (HR) 为 0.76 (P=0.006)，与接受安慰剂加吉西他滨治疗的患者相比，危害比或疾病进展降低了 24%。反应率观察到接受特罗凯加吉西他滨以及安慰剂加吉西他滨的患者的客观反应分别为 8.6% 和 7.9% (p=0.87)。可测量的疾病的患者中反应是持久的；两组治疗组中，中位反应持续时间约为 23 周。在所有 EGFR 分组中观察到肿瘤缓解: EGFR 阳性分组中为 5.0%，EGFR 阴性分组中为 9.7% 和 EGFR 未测定的分组中为 9.2%。特罗凯（剂量 100 mg）组中疾病稳定的患者占 50.4%，而安慰剂组中占 41.5% (p=0.036)。4河南省人民医院肿瘤内科马宁