甲基丙二酸血症( methylmalonic  acidemia， MMA) 是一种较常见的遗传性有机酸代谢疾病，为常染色体隐性遗传病。随着气相色谱质谱联用分析 (gas chromato-graphy ― mass spectrometry，GCMS) 技术在我国应用的普及，越来越多的甲基丙二酸尿症患者得以早期诊断。但是，血液总同型半胱氨酸浓度测定技术尚未普及，很多合甲基丙二酸尿症并同型半胱氨酸血症患者未能及时获得鉴别诊断与正确治疗。现将我科近期（09年4月―7月）收治两例甲基丙二酸尿症并同型半胱氨酸血症患者报道如下。河南中医学院第一附属医院儿科张建奎

1.病例资料

例1，男，3岁，发现行走不稳，智力反应迟钝1个半月入院。患儿系足月顺产，生后无窒息及病理性黄疸，父母非近亲结婚，无遗传性家族病史。1个半月前因为咳嗽、低热之后渐出现走路不稳、精神反应差、智力反应倒退、纳差，逐渐加重，出现嗜睡、不进食、不能行走，半个月前到某医院就诊，颅脑核磁提示小脑萎缩，诊为“慢性病毒性脑炎”，给予抗病毒、抗炎及甲强、丙球冲击治疗，经治疗病情好转，可以独站、可以独走几步，转来我院康复。入院查体：心肺听诊无异常，腹软，肝脾肋下无触及。反应迟钝，叫名无反应，可无意识叫“妈”。躯干共济失调，走路不稳，蹒跚步态，手抓物不准，伴有意向性震颤。四肢肌张力低，肌力4/6级，膝腱反射减弱。实验室检查：血常规：HGB 118g/l、RBC 3.3×1012、MCV 106.6fl、MCH 35.5pg余正常。肝功能、肾功能、电解质均正常，LDH 223u/l、CK-MB 25u/l。肌电图示：双胫神经运动神经、双腓神经运动神经传导速度较正常减慢（右胫40.4m/s、左胫40.7 m/s、右腓总神经44.2 m/s、左腓总神经44.2 m/s）。脑电图：清醒期枕区可见1.5-2.5Hz、40-90uv节律，左右基本对称，调节调幅差；醒睡各期可见大量1.5-3Hz、40-150uv慢波。入院后给予综合康复治疗，治疗过程中患儿症状加重，精神差，嗜睡，纳差，不能独站、独走，肌力由4/6级减为3/6级。查血氨250 umol/l（正常值80-120），尿有机酸分析提示：甲基丙二酸（1145.7倍）、3－羟基丙酸、丙二酸浓度升高，符合甲基丙二酸尿症。立即给予维生素B12针 0.5mg im qod、左旋肉碱 5ml qd，并送检血同型半胱氨酸，治疗一周食欲好转、嗜睡减轻，血同型半胱氨酸结果1129.9 umol/l（＜15），调整治疗方案，维生素B12针 1mg im qd×2周、左旋肉碱10ml qd、叶酸片 5mg tid、辅酶Q10 10mg qd，患儿精神、食欲恢复正常，肌力4-/6级，仍不能独站独走，维生素B12针改为1mg im qod。继续康复治疗一个月后，患儿出现感冒，之后逐渐出现纳差、乏力，几天后（09-07-16）出现嗜睡，嗜睡过程中出现反复抽搐4次，给予安定缓解。心肺腹查体无异常，神经系统查体，嗜睡状态，肌张力低下，肌力2~3-/6级，浅反射可对称引出，深反射减弱，巴氏征阴性，脑膜刺激征阴性。立即查血常规：未见异常（HGB122g/l、RBC 3.69×1012 、MCV 93.5fl、MCH 33.1pg、MCNC 354g/l ）血气分析：未见异常；肝肾功能、电解质正常；血氨：50umol/l(正常值9-30)；心电图示正常；脑电图示大量慢波；头颅核磁示：双侧脑室旁异常信号区，考虑为脱髓鞘改变；胼胝体发育不良；双侧脑室、脑沟、脑裂稍增宽，考虑脑萎缩。给予碱化尿液（5%碳酸氢钠20~40ml/d）、左卡尼丁1g/d静点，维生素B12针1mg im qd，继服叶酸片 5mg tid、辅酶Q10 10mg qd，加用甜菜碱2g/d，婴儿1段奶粉补充热卡及蛋氨酸。经过治疗后患儿神志清醒，食欲恢复，可以独坐、扶站、扶走，肌力4-/6级。复查尿有机酸分析示：与090606尿代谢分析结果相比，甲基丙二酸浓度（倍率151.15）显著下降，提示甲基丙二酸尿症控制良好。血同型半胱氨酸：161.5 umol/l。

例2，女，9个月，母孕期无异常，足月剖宫产，羊水早破，出生体重4.3kg，生后无窒息，母乳喂养，易腹泻，4-5次/日，无呕吐。生后14天因为黄疸、新生儿肺炎，经NICU治疗7天出院。患儿3个月会竖头，3个半月时患肺炎，未出现明显倒退，5个月时可翻身，立位跳跃。5个月时患肺炎之后，出现全身松软无力，运动发育倒退现象，不会翻身，俯卧位不能抬头，竖头不稳，立位不能跳跃。查血常规：WBC:5.66×109/l、RBC2.56×1012/l、Hb 89g/l，肝功能：丙氨酸氨基转移酶97u/l，r谷氨酸转移酶2.9u/l，门冬氨酸氨基转移酶71u/l。BAEP：左侧70dBⅠ波潜伏期较对侧Ⅰ波潜伏期延长〉0.3ms，Ⅲ波潜伏期延长，阈值30dB（高频听阈正常）。右侧70dB各波潜伏期及峰间期均正常，阈值30dB（高频听阈正常）。外院诊断为中枢性协调障碍、贫血（中度），进行康复治疗。后因患肺炎后症状加重，并且不能吃，经常呕吐，无腹泻，而转来我院，入院查体：精神查，竖头不稳，不会翻身，不会坐，四肢皮肤可见血管纹路，心肺听诊无异常，腹软，肝脾肋下无触及。四肢肌力约3级。查尿代谢筛查示：甲基丙二酸尿症。头颅MRI示：双侧额叶皮层脑回变细，信号异常，皮层下白质可见对称性长T2信号，提示髓鞘化形成障碍及脑皮质发育不良。给予vitB12肌注1支/次，每3天一次。5天后患儿症状明显改善。予限蛋白特殊奶粉治疗，患儿出现精神不佳。此时查血同型半胱氨酸升高，诊为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症，停用特殊奶粉，正常饮食。vitB12肌注改为2支/次，每周2次，左卡尼丁1支/天，甜菜碱750mg×2片/天，叶酸2片/天。目前患儿会翻身，会直腰坐，不会爬，可抓站，4肢肌力4级。腱反射可引出，巴氏征（-）。复查血常规及BAEP恢复正常，查其父母血同型半胱氨酸、维生素、叶酸及血常规无异常。

2.讨论

2．1病因和发病机制

MMA是由于甲基丙二酰辅酶 A(methylmalony l  coermyme A，MMCoA) 变位酶( methylmalony1-CoA  mutase，MCM) 缺乏或辅酶-5脱氧腺苷钴胺素(Ado-Cb1) 合成障碍，导致 MMCoA至琥珀酰辅酶A异构途径中断，体内MMCoA、甲基丙二酰肉碱、甲基丙二酸、丙酸和丙酰肉碱等中间代谢产物蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤[1]。另外转钴胺素Ⅱ缺陷、慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、特殊药物治疗可导致维生素B12缺乏，引起MMA；母亲长期维生素B12摄入不足造成胎儿维生素B12缺乏亦可导致婴儿继发性MMA[2-4]。

同型半胱氨酸又称为高半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)，是甲硫氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，有两种去路。其中一个重要的去路是在叶酸和甲基B12的辅助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸，或者在肝细胞内, 以甜菜碱为甲基供体, 在甜菜碱同型半胱氨酸转换酶催化作用下完成蛋氨酸合成[5]。任何一个去路的障碍都会造成同型半胱氨酸在体内的蓄积。

辅酶B12（即5‘-脱氧腺钳钴胺素）及甲基B12（甲基钴胺素）为人类组织中维生素B12最主要的辅酶形式。维生素B12转运或代谢过程中任何一步反应发生障碍，均将导致患儿婴儿期或幼儿期出现严重疾病，依据维生素B12代谢阻断的反应不同，患儿可表现为MM A或同型半胱氨酸血症或两者同时发生。通过互补分析试验可鉴别下面8 种维生素B12代谢障碍类型：cbl A、cblB、cblC、cblD、cblE、cblF、cblG、cblH[6]，其中cblA、cblB和cblH亚型Ado-Cbl 合成减少，甲基钴胺素( Me -Cb1 ) 合成正常，故仅表现为MMA 。cblE和cblG亚型为Me-Cbl 合成障碍，故cbl E和cblG亚型仅表现为同型半胱氨酸尿症。cblC 、cblD和cblF亚型导致 Ado-Cbl 和Me-Cbl合成均减少，故cblC 、cblD和cblF亚型表现为 MMA伴同型半胱氨。

2．2临床表现和诊断

甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症可能是中国人甲基丙二酸尿症的主要临床表现[7]。可于新生儿～成年发病,导致多脏器损害，早发型多于1 岁内起病,出现严重神经系统症状,常伴发血液系统及胃肠道功能障碍[7]。神经系统症状严重,主要表现为精神萎靡、嗜睡,易激惹,惊厥,精神运动发育迟缓,肌张力低下,共济失调,视神经萎缩等,尤其是癫痫。朱彦利等[8]曾对26例MMA患者进行治疗前后脑电图监测，发现16例异常(16/26,62%),其中惊厥发作12例，提示脑电图是了解 MMA患儿脑功能的客观指标之一,无惊厥发作的 MMA患儿亦应进行脑电图的检测。本文例2属典型早发型，精神萎靡、运动倒退、肌张力低下、、贫血、呕吐、腹泻等神经、血液和胃肠道症状明显，虽无抽搐发作及脑电图异常，仍需定期监测。迟发型多在 4 岁以后出现症状, 甚至迟至成年期,除脑损害外,可合并脊髓、外周神经、肝、肾、眼血管等多系统损害[9]。例1发病年龄相对较晚，除神经系统症状外，已出现双腓神经、双胫神经神经传导速度减慢。其他系统病变虽不明显，日后也要进行肝肾功等其他系统的检查。在头颅 MRI检查上，叶锦 棠等[10]对17例被确诊为甲基丙二酸尿症的婴幼儿患者 ( 其中9例合并同型半胱氨酸血症) 进行头颅常规 MRI 检查 。结果17例患儿中，14例有明显脑萎缩，7例表现出小脑萎缩，7例患儿有大脑白质脱髓鞘，7例白质髓鞘化程度落后，4例患儿苍白球可见对称性长T2信号，2例患儿合并双侧硬膜下积液。9例合并同型半胱氨酸血症， 表现与单纯甲基丙二酸尿症类似。本文两例患儿头颅核磁均有明显异常改变，例1尤为典型，既有脱髓鞘，又有脑萎缩和胼胝体发育不良，可能与其发病较晚有关。

本病临床表现常无特异性,因此在初次诊断时往往被误诊。例1在入院前被诊断为“慢性病毒性脑炎”，例2被曾被诊断为“中枢协调障碍”。通过GC-MS检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱(tandem mass spectrometry,MS/MS)检测血丙酰肉碱(propinoylcarnitine,C3)是确诊MMA的首选方法。MMA患儿尿液中甲基丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。血液中C3、C3/C0(游离肉碱)和C3/C2(乙酰肉碱)升高[11]。在甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患儿中,血清和尿液同型半胱氨酸测定示浓度增高,以此可与单纯甲基丙二酸血症患儿进行鉴别[12]。在此基础上还要进行血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析，以了解患儿营养状况，监测治疗；血液常规、维生素B12、叶酸测定，了解是否存在维生素B12、叶酸缺乏症；对于婴儿患者，应注意母亲妊娠期、哺乳期营养代谢状态，了解母亲营养障碍所致一过性甲基丙二酸尿症。本文两例患儿尿甲基丙二酸和血同型半胱氨酸均增高，且维生素B12与叶酸正常，故明确诊断为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血（原发型，维生素B12治疗有效型）

2．3治疗与预后

MMA一经确诊，即应给予大剂量 Vit B12( 1～2mg/d ) 肌注治疗数天， 同时应限制蛋白质摄入( 或限制异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸等甲基丙二酸前体氨基酸的摄入)，并保证足够的能量供应，急性期还应积极补液、纠正脱水酸中毒，必要时进行腹膜或血液透析。而甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者自身蛋氨酸合成障碍，特殊饮食治疗将进一步加重蛋氨酸缺乏。因此，针对单独甲基丙二酸尿症患者的特殊奶粉不适于合并同型半胱氨酸血症患者。对于确实需要者,在使用过程中应监测血液中蛋氨酸浓度,以防蛋氨酸缺乏[11]。本文两例都因限制饮食或使用特殊奶粉而发生了蛋氨酸的缺乏。

一般来讲，甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症属于维生素B12治疗反应型。其维持治疗量为肌内注射1 mg,每周1～2次,部分患儿可口服甲基钴胺素500～1000μg/d。长期应用维生素B12治疗要注意 2 个问题: ①避免与苯巴比妥、苯妥英钠、氨基水杨酸及氨基糖甙类药物同时服用 , 以防止与维生素B12相互作用产生大量维生素 C; ② 维生素Bl2体内分解后可产生有害的氰 , 改用维生素 BI2a (羟钴胺素) 减少改情况发生[13 ]。由于甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，生成相应酯酰化肉碱，导致肉碱消耗增加，补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄， 增加机体对自然蛋白的耐受性，不仅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善预后。常用剂量为50～100 mg/(kg・d),急性期可增至300 mg/(kg・d),口服或静脉滴注。还要予甜菜碱 ( 500～1000 mg/d ) 和叶酸10～30 mg/d补充治疗，降低血液同型半胱氨酸浓度，改善患儿神经系统情况。运动智力落后的患儿可做康复治疗。

甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者早发型患者预后不良, 迟发型患者多对维生素B 12反应良好,以羟钴铵疗效最好。左旋肉碱、甜菜碱、叶酸联合治疗可改善患者远期预后[14]。本组2例患儿经维生素B12、叶酸、左旋肉碱、 甜菜碱治疗后临床症状均迅速改善。对其长期预后还要进行定期追踪观察。

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