骨是癌症远处转移的好发部位。随着原发性恶性肿瘤治疗疗效的增加，生存期的延长，骨转移瘤在临床上出现的频率亦在增加。美国每年新发肿瘤病人超过10万，其中有30％-70％发生骨转移。恶性肿瘤细胞转移至骨组织时，引起骨破坏和一系列的症状，最后导致病人生活质量的严重下降。

　　最易发生骨转移的肿瘤国外报道：男性以前列腺癌最多(60％)，女性则为乳腺癌(70％)，其次为肺、肾、甲状腺、消化系统;国内报道最容易发生骨转移的前五位原发肿瘤依次是肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌、胃癌，而前列腺癌也不容忽视。

　　骨转移瘤的病人，其累及部位如下：脊柱占69％，骨盆占41％，股骨占25％和颅骨占14％，上肢骨较少累及，约占10％-15％。癌症骨转移可分为溶骨型、成骨型和混合型三个类型，其中溶骨性破坏占82.1％，成骨性改变占10.6％，混合型占8.3％。

　　1、发病机制

　　在恶性肿瘤向骨组织转移的靶向性问题上，种子与土壤学说已被广泛接受。目前所研究的转移机制包括两个方面：

　　(1)肿瘤细胞自身所固有的生物学特性，即肿瘤细胞具有离开原发部位迁徙到骨骼组织的能力。恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进，包括生长加速、浸润周围组织和远处转移等，与肿瘤的异质化有关。在单克隆性肿瘤的生长过程中，会附加有基因突变，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性，结果形成肿瘤细胞群中并不是所有的瘤细胞均具有转移的特性，转移是由其中一些具有转移能力的瘤细胞所致。另外，不同的恶性肿瘤骨转移发生情况也不一样，例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌及甲状腺癌最容易发生骨转移，称为亲骨性肿瘤，而皮肤癌、口腔癌、食道癌、结肠癌等则很少发生骨转移，称为厌骨性癌。

　　(2)骨骼系统的特定部位所具有的解剖学特性和骨骼的生物学特性也与骨转移有关。成年人四肢骨的红骨髓渐渐被黄骨髓所替代，而脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端仍为红骨髓，这些部位血运丰富，含有大量血窦，肿瘤细胞从血液中可以毫无阻碍地进入并滞留在骨髓组织中;另一方面，脊柱静脉系统位于硬脊膜和脊椎周围，无静脉瓣，有交通支与上、下腔静脉相连。

　　其血流缓慢甚至停滞或逆流;因此，当肿瘤细胞进入血循环后，可越过肝、肺等器官到达脊柱和骨盆形成转移性肿瘤。髂股静脉系统亦存在同样的病理生理缺陷。

　　经过动脉系统和淋巴管也是转移途径，肺癌细胞可进入肺静脉，通过动脉系统而抵达骨骼，由腔静脉进入肺脏的肿瘤细胞有时可不停留，而由动脉系统最终进入骨骼;经淋巴管转移者极少见，乳腺癌可由腋窝淋巴管播散至肱骨近端。另外，正常骨组织更新过程中出现的1型胶原、骨钙素的片段对转移的肿瘤细胞有趋化作用。

　　溶骨性转移主要与破骨细胞的骨吸收有关，由于破骨细胞的活性增强，加速了骨的分解代谢，产生溶骨性病灶。最重要的调节因子是甲状旁腺素相关蛋白(PTHrP)。

　　向骨组织转移的肿瘤细胞特异性表达PTHrP，在溶骨性骨转移病灶中转移来的乳腺癌细胞高表达PTHrP，动物试验证实PTHrP与多发的溶骨性转移有关，强烈提示PTHrP与肿瘤骨转移和骨溶解密切相关。另一个关键性因子是细胞核因子κB受体活化因子配基(RANKL)，RANKL传递的信号对破骨细胞分化、激活和存活至关重要，多种肿瘤细胞均可产生过量的RANKL，导致破骨细胞活化和骨组织溶解。

　　某些肿瘤的骨转移表现为成骨性改变，由促使成骨细胞生长和分化的因素介导。前列腺癌细胞产生大量的TGF-β，TGF-β具有强烈的骨形成刺激作用，前列腺癌细胞也能分泌成纤维细胞生长因子(FGF)，FGF刺激成骨细胞的增殖和骨形成。前列腺癌骨转移患者的血浆中内皮素水平显著增高，内皮素是成骨性转移的调节因子，内皮素通过激活碱性磷酸酶而介导成骨反应。

　　许多研究证实在恶性肿瘤细胞表面整合素表达上调，其转移能力与整合素表达水平成正相关。整合素配体在肿瘤易转移的组织中高水平表达。骨组织中大量表达层粘连蛋白、Ⅰ型胶原、OPN和纤维粘连蛋白，整合素特异地与这些分子结合，促使肿瘤细胞向骨组织转移。在骨髓基质细胞表面持续表达Ⅰ型血管细胞黏附分子(VCAM-1)，VCAM-1与整合素受体结合使肿瘤细胞与骨髓基质细胞发生粘连，从而发生骨转移。

　　CD44的表达是恶性肿瘤向骨组织转移的重要分子。CD44是一种透明质酸受体，能与透明质酸、胶原蛋白，硫酸软骨素、层粘连蛋白等结合而介导黏附作用的发生。骨髓血管上皮细胞表面表达CD44分子，使骨髓瘤易向骨组织归巢。肿瘤细胞转移的组织特异性和恶性肿瘤细胞与血管内皮的特异性黏附力有关。

　　实验发现具有较强的骨转移能力的前列腺癌细胞株与骨髓血管内皮细胞的黏附力特异性增强，肿瘤细胞在突破基底膜时需要一些酶的参加，包括丝氨酸蛋白酶，半胱胺酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，基质金属蛋白酶(MMPs)，最重要的是基质金属蛋白酶系统。骨组织和向骨组织转移的肿瘤细胞高表达脲激酶型纤溶酶原激活因子(Upa)，Upa激活基质金属蛋白酶。

　　前列腺癌细胞表达大量的MMP，能够降解骨组织中的1型胶原，这是前列腺癌容易转移至骨组织的重要原因之一。骨组织的ECM含有大量的生长因子，包括转化生长因子(TGF-β)，血小板衍化生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)和骨形态发生蛋白(BMP)等。

　　这些生长因子促进转移到骨组织的肿瘤细胞的生长和侵袭，TGF-B能促进多种细胞的生长和分化，FGF刺激前列腺癌细胞的生长，PDGF促进细胞分裂。而且这些生长因子能上调肿瘤细胞表面的整合素表达，增强肿瘤细胞的侵袭和繁殖能力。

　　2、诊断

　　骨转移瘤的诊断，包括原发肿瘤的诊断和转移病灶的诊断，有些肿瘤以转移病灶为首发表现并以转移病灶的表现为主，约10％的骨转移瘤找不到原发灶。疼痛是多数患者的主诉，21.5％的患者是因原发灶症状就诊，体检时发现骨转移瘤存在。

　　2.1％是脊髓被压迫出现截瘫才来就诊，病理性骨折占10.3％。生化指标：骨吸收生化指标有尿吡啶酚(uPYD)、尿脱氧吡啶酚(uDPD)，骨形成生化指标有血清骨特异性碱性磷酸酶(sBAP)、血清骨钙蛋白(sBGP)。骨代谢生化指标uPYD、uDPD、sBAP可能对肿瘤骨转移的辅助诊断及早期发现有一定应用价值。

　　影像学检查提供对病灶局部的定性和定位的评估，尤其全身骨显像，可对全身骨骼进行评估，并且能够提供一些功能及血运方面的信息，故全身骨显像长期以来都是检测骨转移瘤的标准及首选方法。切取活检是最准确、最可靠的诊断方法，由于取材部位准确，容易得到较满意的病理组织学诊断。

　　在取材时应尽量取到软组织浸润部分和髓腔内肿瘤部分，一般认为，软组织浸润部分表现出肿瘤的最高恶性度，髓腔内肿瘤部分则趋于分化而有利于探索其组织来源。闭合活检(经皮穿刺)，包括抽吸及取芯两种方法。前者适合于细胞成分丰富的肿瘤、骨髓肿瘤和转移瘤。

　　后者较有利于实质性肿瘤，尤其是含纤维、骨或软骨的肿瘤，能取到较多的肿瘤组织。切开活检破坏肿瘤原有的屏障、包围带和软组织间室，造成肿瘤污染，如果肿瘤位置较深切开活检十分复杂，靠近神经、血管区的活检有出血和被肿瘤污染的可能而影响保肢，不正确的切口会增加下一次手术的困难，甚至失去保肢的机会。因此，应优先考虑闭合活检。

　　3、治疗

　　转移性骨肿瘤出现骨痛可能与以下因素有关：

　　(1)肿瘤细胞介导的化学物质刺激或细胞浸润，蔓延至骨膜或者扩散至神经组织而致持续性骨痛。

　　(2)肿瘤的机械性压迫引起骨组织变薄所致;大的转移灶，骨皮质张力增加，引起骨痛。

　　(3)骨转移癌灶部位炎症反应，炎症介质可激活和致敏关节感觉，从而招致疼痛加剧。在骨转移的治疗上要有以下认识：

　　①恶性肿瘤病人出现骨转移是常见的现象;

　　②骨转移产生的疼痛需要立即治疗;

　　③单纯骨转移的病人生存期要长于内脏转移的病人;

　　④骨转移病人症状的出现，要比肺转移及肝转移早，症状亦较之严重。

　　(一)　药物治疗

　　疼痛的药物治疗应采取个体化按时给药的原则。给药途径有口服、通过皮肤、直肠、持续的皮下、静脉内注射和髓内注射方式。可合并使用抗抑郁药、皮质类固醇和抗惊厥药加强止痛疗效。根据原发肿瘤的生物学特征，可采用不同的化疗方案及激素治疗，如对乳腺癌、小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、前列腺癌等所发生的骨转移，采用针对原发病灶治疗敏感的化疗方案，对骨转移灶也能起到治疗作用，而对激素类药物治疗有效的肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌等应用内分泌治疗对骨转移灶也会有一定的疗效。

　　双膦酸盐类药物如帕米膦酸二钠、唑来膦酸等是破骨细胞的强力抑制剂，抑制破骨细胞的活性并诱导破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞及肿瘤细胞释放疼痛递质。高钙血症会影响10％～40％的癌症患者。高钙血症的常见并发症状为厌食、恶心、呕吐和多尿、脱水以及便秘等。神志模糊也是常见的症状，可以发展到行动迟缓和昏迷。

　　二膦酸盐治疗是抗高钙血症的主要治疗手段，能够使70％～100％恶性高钙血症患者的血浆钙离子浓度恢复正常，并且有很好的耐受性。肿瘤诱发的高钙血症最好的治疗方法是有效治疗原发的恶性肿瘤，由于目前缺乏有效的抗癌治疗手段，控制高钙血症成为唯一的选择。

　　(二)放射性同位素治疗

　　骨的放射性同位素治疗是将亲骨性强，能发射β射线且半衰期适宜的放射线物质注入体内，使骨转移部位出现高度选择性的放射性核素浓聚，利用该核素不断发射的β射线对转移灶进行照射，达到止痛和杀死肿瘤细胞的作用。临床应用的放射性同位素包括89Sr、153SmEDTMP、186Re-HEDP、32P等等。153SmEDTMP不仅对骨转移癌患者姑息治疗镇痛效果明显，而且对部分患者有消退肿瘤的作用。89Sr在骨转移癌的摄取量是正常骨的2～25倍，其癌/骨髓放射比大于10。

　　89Sr的物理半衰期长，一旦掺人转移灶后，则与正常骨中的89Sr一样，不再代谢更新，至少可滞留在转移灶内100d，因而极大部分的辐射效应在此期间达到，所以疗效较好。临床应用证实，186Re-HEDP对转移性骨癌骨痛的止痛率为70％～90％，与89Sr相比，治疗骨转移癌的镇痛缓解率更为迅速，且维持时间更长，平均反应期为5.7个月。

　　32P具有磷酸盐、二磷酸盐、胶体等特性，可浓聚于骨髓、骨小梁及骨质，能缓解骨转移引起的骨痛。由于32P对造血系统有明显抑制作用，所以目前临床已较少使用。188Re是一种非常理想的治疗肿瘤骨转移骨痛的放射性核素，有很好的临床应用前景。

　　(三)放射治疗

　　放疗对于缓解单个部位的疼痛是首选。局部放疗是治疗骨转移非常有效的方法，目的是止痛、防止病理性骨折、改善患者的活动能力及功能状态、延长病人生命。放疗方法可以采用15Gy/5次照射，或者40.5Gy/15次照射，有效率约为85％。有50％的患者疼痛完全缓解，35％的患者部分缓解。疼痛完全缓解的持续时间为12～15周，如果25Gy/5次照射则有28％的完全缓解率。

　　1998年美国放射学会骨转移放射治疗专家组推荐下述剂量分割：20GY/5次，30GY/10次，或35GY/14次。最佳剂量分割的选择与原发肿瘤病理类型、骨转移出现前的无病间隔期及转移灶的数量无关，对生存短的患者(小于3月)，选择快速治疗方案。英国BonePain Trial WorkingParty研究结果显示8GY一次照射与多次分割照射(20GY/5次，30GY/10次)，无论在生存率、疼痛缓解率和止疼药的应用等方面两组无显著差异。但8GY一次照射更方便患者，费用也低。

　　在临床实践中，我国多数医院常选用20Gy在1周内分5次照射或者30Gy在两周内分10次照射，很快出现疼痛缓解，超过一半的患者1～2周就会感觉有效。再次治疗的效果可能没有首次治疗的效果好，但是仍然可以获得明显的疼痛缓解。当外照射被认为是比较危险的时候，放射性同位素的治疗是缓解症状的较好选择。

　　(四)手术治疗

　　手术治疗在骨转移瘤的综合治疗中有一定的地位，尤其在骨转移瘤引起病理性骨折、脊髓压迫时有一定的疗效。手术前应了解影响患者预后的一些因素如原发肿瘤恶性程度及生物学行为;原发肿瘤是否得到根治，以及对放疗、化疗敏感的程度;转移瘤所在的部位、数量的多少以及其他脏器有无转移;影像学上的改变如示溶骨性破坏，边界不清，则预示肿瘤预后差，如肿瘤边缘清晰，有硬化带，则说明肿瘤进展缓慢，预后相对较好。只有通过临床了解到以上情况时，才能对转移瘤患者作出全面的判断，才能选择合适的外科治疗方案。

　　(五)介入治疗

　　在转移的骨肿瘤中注入骨水泥，起到支撑作用，并能控制疼痛及遏制肿瘤发展，特别是对椎体骨，可防止肿瘤骨破坏后对脊髓及神经根的压迫。国内有报告总有效率达90％以上。在转移瘤的介入治疗中，行实体肿瘤供血动脉的栓塞及化疗药物注入也是较好的治疗手段。