子宫内膜异位症及其治疗对女性生育影响的研究进展

　　子宫内膜异位症( 内异症) 是指子宫内膜组织( 腺体和间质)在子宫内膜以外的部位出现、生长、浸润、反复出血，可形成结节及包块，是引起疼痛和不育的主要原因。保守估计育龄女性中内异症的流行率达 15％，而50％的不育女性和 50％～60％各种形式盆腔痛的育龄女性和青春期女性均合并内异症。大量的文献关注内异症相关不育的治疗，但很少讨论内异症病灶及其治疗对女性生育功能和生育结局的影响。本文就内异症疾病，以及手术和药物治疗对生育影响的研究进展和进行综述。

　　1 内异症导致不育的病理生理机制

　　内异症患者的不育风险较健康人群显著增加[优势比 ( odds ratio，OR) 2. 30，95％ 可信区间( 95％ confidence interval，95％ CI) 2. 014 ～2. 626，P < 0. 0001][1]，与输卵管因素不育的情况相比，内异症不育患者体外受精( in vitro fertilization，IVF)及卵细胞浆内单精子注射( intracytoplasmic sperminjection，ICSI)妊娠的成功率更低一些( OR 0. 81，95％ CI 0. 72 ～ 0. 91)，且内异症还增加患者早产和产前出血的风险[2]。内异症对女性生育能力的影响机制非常复杂，包括社会心理和病理生理等多种机制的相互作用。内异症引起不育的可能原因包括: (1) 盆腔解剖结构改变。(2) 卵巢功能和卵子质量受累。(3) 腹腔免疫环境改变。(4)子宫内膜容受性降低等[3]。内异症的遗传组学和表观遗传学也日益成为内异症不育的研究重点，如 mir-对于内异症相关不育的研究等。

　　2 内异症手术治疗对生育的影响

　　2. 1 手术治疗是治疗早期内异症相关不育的首选方案目前的临床指南推荐消除内异症病灶、解除粘连用于治疗改进后的美国生殖医学协会内异症分期系统(rASRM) Ⅰ ～ Ⅱ期内异症不育[4-6]。对于合并腹膜子宫内膜异位症伴不育症状且有妊娠意愿的患者，仍应积极并尽可能地消除所有可剔除的病灶。一项涉及 341
例行腹腔镜检查女性的随机对照研究 (randomized controlled trial，RCT) 发现，对于Ⅰ ～ Ⅱ期内异症患者，消除内异症病灶的3年累积妊娠率要显著高于没有治疗的情况( 31％ vs. 17％) ，临床妊娠率以及活产和妊娠20 周后继续妊娠率也显著增加( OR 分别为 1.66以及 1.64，95％ CI 分 别 为 1. 09 ～ 2. 51 以 及1. 05 ～ 2. 57) ，但是流产和死产率差异无统计学意义( OR 1. 33，95％CI 0. 60 ～2. 94) 。

　　2. 2 卵巢子宫内膜异位囊肿手术对卵巢储备能力和生育的影响

　　2. 2. 1 卵巢子宫内膜异位囊肿 ( ovarian endom-etriomas，OEms) 手术对于卵巢储备能力有不利影响这种影响对于双侧OEms 影响尤其显著。荟萃分析结果发现囊肿剔除在短期内会损伤卵巢的储备能力，但是在短期内能够恢复正常水平[7]。一项 14年的随访研究显示，双侧卵巢囊肿剔除患者的 绝 经 年 龄 要 小 于 单 侧 囊 肿 剔 除 的 情 况[( 42. 1 ± 5. 1 ) 岁 vs. (47. 1 ± 3. 5 ) 岁，P =0. 003) ][8]。患者的年龄、OEms类型、病程、和痛经严重程度与术中卵泡丢失的数量有关，囊肿直径则与之负相关，而囊肿厚度与之无关[9]。手术切除囊肿的卵巢和没有病变的卵巢相比，优势卵泡数、窦卵泡计数以及辅助生育技术(
artificial re-productive technology，ART) 收集到的卵泡数都明显少于未手术的卵巢。OEms 术后血清抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH) 的下降与囊肿是否为双侧以及 rASRM 分期的严重程度有关。Celik等[10]在一项前瞻性研究中发现，腹腔镜切除卵巢内异囊肿术后，患者的 AMH 水平在术后 6 个月显著下降，而卵泡刺激素( FSH) 在术后6 周显著下降，术后6个月恢复正常，而窦卵泡计数在术后6 周、6 个月都显著上升，卵巢囊肿直径 < 5 cm 的患者以及双侧卵巢囊肿剔除的情况中 AMH 下降更为明显，术前
AMH 是决定 AMH 下降的唯一的独立因素。

　　2. 2. 2 OEms 不同手术方式对于生育有不同影响系统性研究显示，对于直径≥3 cm 的OEms，手术切除的患者要比引流和消融术的患者有更高的妊娠率[11]。卵巢囊肿剥除不可避免地会损伤卵巢实质，但是病理学研究显示剥除的所谓正常卵巢组织只有在卵巢门附近才有卵泡发育的功能，因此恰当的手术技巧可能避免或减少对卵巢功能和生育力的损害。一项对照研究中，Donnez等[12]应用常规卵巢囊肿剔除术剥除囊肿后再以 CO2激光烧灼靠近卵巢门的残留病灶，与对侧未受累的卵巢相比，以及和男性不育的女性相比，术后 2 ～5d的窦卵泡计数相同，术后平均随访 8. 3 个月后的妊娠率为41％。对于合并不育或盆腔痛的内异症患者，腹腔镜卵巢囊肿剥除和腹腔镜下囊肿穿刺、双极电凝烧灼的方法相比，前者复发率、再次手术率更低，1 年 的 累 计 妊 娠率 也 显 著 高 于 后 者( 59. 4％ vs. 23. 3％) 。但是 2011 年一项 RCT 研究显示，对于双侧OEms，腹腔镜囊肿剔除引起的窦卵泡计数和卵巢体积的下降要比囊肿穿刺及电凝的方法更为严重，而且 IVF周期中，前者对于促排卵的反应性也较后者更差，对妊娠率的影响还不清楚[13]。

　　2. 2. 3 手术医师的技巧对卵巢的储备功能以及IVF 或 ICSI 的结局有一定影响 熟练腹腔镜医师

　　组的窦卵泡计数和活产率显著高于不熟练医师组( 分别为 7. 5 ± 3. 8 vs. 9. 6 ± 6. 6，P = 0. 011; 以及9. 3％vs. 32. 9％ ，P < 0. 001) ，但是平均卵子数、受孕率、平均移植胚胎数、优质卵泡移植率、种植率和 临床 妊 娠 率 在 两 组 间 差异 并 无 统 计 学意[14]。

　　2. 3 深部浸润型内异症( deep infiltrating endome-triosis，DIE) 手术不能改善生育结局 DIE
在内异症手术患者中的比例高达 51. 2％[15]，但有关阴道直肠隔 DIE 手术对生育影响的研究较少。对照研究显示，腹腔镜保守手术对于阴道直肠隔 DIE患者不能改善妊娠率，手术组和期待治疗组在术后 2年的累积妊娠率分别为 44. 9％ 和 46. 8％ ( P =0. 38)[16]。但是手术对中重度疼痛(主要指性交痛和大便痛)和生活质量的提高是有明显治疗作用的[3]。肠道内异症手术治疗方式争议较大，系统性研究认为目前的报道中肠道切除手术治疗肠道内异症并没有很好的指征[17]。对于肠道内异症行肠道切除的患者，腹腔镜手术的患者其术后自然妊娠率要高于开腹手术患者，可达60％[18]。多元因素分析显示，腹腔镜部分肠道切除后决定生育结局的因素包括: 合并子宫腺肌病，术中转为开腹手术，患者年龄及 rASRM评分等[19]。

　　2. 4 内异症手术分期与生育结局有关 内异症常用的 rASRM 分期与生育结局的相关性较差。回顾性队列研究发现，各个 rASRM期别的内异症均IVF 结局有不利影响: Ⅲ ～ Ⅳ期内异症与Ⅰ ～Ⅱ期患者及卵管因素不育的情况相比，临床妊娠率更低( 分别为 9. 7％，25％ 和 26.1％) ，周期失败率更高，控制性卵巢过度刺激的反应更差; 但是Ⅰ ～ Ⅱ期内异症患者的受精率较Ⅲ ～ Ⅳ期和输卵管不育的患者更低 ( 分别为 52. 6％，70. 5％ 和71. 9％ )[20]。内异症生育指数( endometriosis fertil-ity index，EFI)基于病史和手术发现结果，是目前唯一能够准确预测生育结局的分类系统[21]。该系统结合了现病史、既往史和手术发现，并包括了rAFS 内异症病灶评分 (不包括粘连评估) ，总体rAFS评分以及术者对双附件的功能性评分。这三项评分可作为病史的补充以预测妊娠率。由双附件功能评分计算得到的“最小功能评分”是十分客观的指标，在不同术者之间的差异很小。该系统能够为内异症不育患者术后治疗提供很好的判断，预后差的患者可以避免浪费更多时间和费用尝试自然妊娠而转行辅助生育。国内已有根据该系统进行回顾性研究的报道。该评分系统的缺点在于仅能用于手术分期的患者，且无法预测内异症相关疼痛的情况，子宫畸形的问题没有包含在该系统内。

　　3 内异症药物治疗对生育的影响

　　药物抑制排卵的治疗对于内异症相关不育的自然妊娠没有效果: 对评价药物抑制排卵以治疗内异症相关不育的荟萃分析和 RCT均发现，对于不同阶段的内异症，联合应用口服短效避孕药( oral contraceptives，OCs) ，促性腺激素释放激素激动 剂 (gonadoropin-release hormone agonist，Gn-RHa)，醋酸甲羟孕酮，达那唑，或仅安慰剂或者不治疗，对于自然妊娠率和活产率差异均无统计学意义[22-23]。

　　4 内异症辅助生育治疗对于生育的影响

　　目前的临床指南均认为促性腺激素治疗和人工授精( intrauterine insemination，IUI) 以及 IVF
对于内异症相关不育具有很好的治疗效果。内异症患者 IVF 妊娠后其产科并发症的风险并没有显著增加。4.1 OEms 对于生育结局存在不利影响 对于OEms的患者，是否合并 DIE 以及 AMH 水平是ICSI和 IVF 后影响累积妊娠率的独立因素: 单纯OEms 的患者以及合并 DIE 的患者其累积妊娠率分别是82. 5％ 和 69. 4％，而 OEms 的数目和大囊肿的位置对于 ART 的累积妊娠率没有影响[24]。双侧 OEms 对于 IVF治疗中的胚胎质量也没有影，而在 IVF 的控制性卵巢过度刺激过程中，卵巢内异囊肿的出现也并不影响受累卵巢中收获的卵子数量[25]。

　　4. 2 OEms 手术不影响辅助生育的结局 2010 年一项荟萃分析显示，对于 OEms 无论是手术治疗( 囊肿剔除或穿刺)、药物治疗、手术及药物联合治疗，还是保守观察，都不影响 ART 的临床妊娠率[7]。但是对于 ART的活产率目前尚没有很好的临床研究报道。回顾性病例对照研究发现，与输卵管因素不育的患者相比，OEms 并不影响 IVF 的结局; 腹腔镜切除 OEms后也并不改善 IVF 的结局，但是手术本身会降低卵巢对促性腺激素的反应[26]。观察性研究发现，对于合并不育的卵巢内异囊肿患者，在腹腔镜激光切除卵巢囊肿后，随访10 年的妊娠率( 自然妊娠和 IVF) 达 75. 6％，患者正常和患侧卵巢的自身对照研究发现，手术并不影响后续 IVF 治疗的效果[27]。

　　4. 3 复发内异症手术治疗并不优于 IVF 针对复发内异症手术治疗对疼痛复发和生育影响的研究非常有限。对 1978 -2009 年 11项有关复发内异症再次保守性手术治疗的系统性研究显示，313 例患者中 81 例妊娠( 26％，95％ CI 21％ ～ 31％)，开腹手术和腹腔镜手术没有明显差异，其中仅有 3项研究比较了再次手术后( 28/124，23％) 和初次手术后( 236/577，41％) 的妊娠率( OR0. 44，95％CI 0. 28 ～ 0. 68) ，仅有 2 篇文献比较了 IVF 妊娠( 14/27，30％) 和再次手术后( 10/50，20％)的妊娠率( OR 1. 51，95％ CI 0. 58 ～3. 91) 。显然，对于要求生育的复发内异症患者，IVF 效果并不逊于手术治疗[28]。

　　4. 4 GnRHa 和 OCs 治疗可改善内异症患者 ART的结局 对于重度内异症不育患者的系统性研究发现，在 IVF 之前行 3 ～ 6 个月GnRHa 治疗，可以显著 提 高 活 产 率 ( OR 9. 19，95％ CI 1. 08 ～78. 22)[29]。对照研究显示，对于内异症的女性，如在ART 治疗前予连续应用 OCs 6 ～8 周，可以明显改善妊娠结局: 妊娠率与没有内异症而行 ART 的女性相同; 如果没有 OCs治疗，内异症女性的妊娠结局将受到明显影响; OCs 治疗后的卵巢反应性没有受到影响[30]。

　　总之，内异症对于自然妊娠和辅助生育的结局均有不利影响。ART 是解决内异症不育最主要的方案，而手术依然是治疗 rASRM早期内异症相关不育的首选方案，但是需要警惕手术对卵巢功能的损伤。GnRHa 和 OCs治疗可改善内异症患者辅助生育的结局。内异症生育指数是目前唯一能够准确预测生育结局的内异症手术分类系统。