复发性自然流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指自然流产连续发生≥2次，其发病可能与遗传因素、生殖道解剖结构异常、内分泌代谢异常、免疫异常、感染、生活方式等因素有关，其中父母染色体异常和抗磷脂抗体综合征的血栓性并发症是无争议的病因[1]。本病有逐年增高的趋势，从2008年开始，笔者对筛查出β2GP-Ⅰ抗体和D-Dimer增高的RSA患者分别采用益气化瘀中药和低分子肝素钙治疗，现报道如下。

　　1、 临床资料

　　1、1  一般资料 2008年3月～ 2011年3月在本院就诊的RSA患者64例，随机分为中药组和肝素组各32例。2组年龄、流产次数、流产发生的月份、孕前干预、现妊娠周数及各项指标经统计学处理，差异无显著性意义(P>0.05)，具有可比性。

　　1、2 诊断标准  参照《复发性流产免疫学诊断和治疗共识》[2]和《习惯性流产的病因筛查及治疗》[3]中相关标准：①自然流产连续发生≥2次;②自身免疫指标：至少3次测血清β2GP-Ⅰ抗体，其中2次及以上IgG或IgM≥20Ru/L(ELISA法，间隔≥6周)。③高凝状态指标：妊娠后查D-Dimer>1.0mg/L(胶体金法)。

　　1、3 排除标准 排除夫妇染色体异常，子宫缺陷，内分泌异常(黄体功能不全、多囊卵巢综合症、高泌乳素血症、甲状腺功能紊乱和糖尿病)，生殖道感染，弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹感染及内外科等疾病。

　　2、 治疗方法 

　　2、1 中药组 经确诊妊娠开始口服益气化瘀中药汤剂，处方：党参、菟丝子、枸杞子、益母草各20g，黄芪30g，白术、桑寄生、杜仲、丹参、当归、白芍各15g，黄芩、炙甘草各10g。加减：阴道流血者，视其寒热酌加阿胶15g、艾叶10g，或女贞子20g、墨旱莲15g;小腹坠痛者加升麻15g;腹胀痛者加陈皮15g，紫苏梗10g;血瘀重者加赤芍15g。每天1剂，水煎分2次服。至产前3天停药。

　　2、2 肝素组 经确诊妊娠开始低分子肝素钙治疗，5000IU每天1~2次皮下注射，根据D-Dimer水平调整用量，维持D-Dimer水平0.3~0.4mg/L，至产前3天停药。用药期间口服乐力钙1-2g/天，预防骨质疏松。

　　2组治疗期间均口服复合维生素片，卧床休息，禁止性生活。孕酮或绒毛膜促性腺激素(HCG)低者予黄体酮或HCG肌注，孕中晚期出现妊娠并发症者对症治疗。

　　3、观察项目与统计学方法

　　3、1  观察项目 ①血清β2GP-Ⅰ抗体：每4周查1次; ②D-Dimer和血小板计数：初期每周监测1次，稳定4次后每月查1次;③血HCG和孕酮：每周测1次，直至12周;④超声定期监测胚胎生长发育情况;⑤记录妊娠结局：流产、死产、早产、足月分娩;⑥记录出血倾向、皮疹、骨质疏松等副反应发生情况。

　　3、2 统计学方法 数据利用SPSS13.0统计软件分析。

　　4、治疗结果 

　　4、1 2 组副作用情况 治疗过程中中药组未见不良反应发生，全部完成治疗;肝素组1例因皮疹退出。

　　4、2 2 组妊娠成功率比较 见表1。中药组妊娠成功率为87.5％，肝素组为71.0％，2组比较，差异有显著性意义(P < 0.05)。

　　4、3 2 组血清β2GP- Ⅰ 抗体水平比较 见表2。与治疗前比较，2组血清β2GP-Ⅰ抗体水平均下降，差异有显著性或非常显著性意义(P<0.05，P<0.01);治疗后各时段中药组下降较肝素组更显著(P < 0.05)。

　　5、 讨论

　　目前认为β2GP-Ⅰ引起RSA的可能的机制主要表现在参与血栓形成、抑制滋养细胞生长和功能、诱导滋养细胞凋亡三方面。β2GP-Ⅰ属于抗磷脂抗体家族成员之一，以磷脂结合蛋白为靶抗原。在生理条件下β2GP-Ⅰ与磷脂结合能力较弱，但当抗磷脂抗体存在时，β2GP-Ⅰ与β2GP-Ⅰ抗体形成的复合物可以结合到细胞膜的磷脂层，从而引起一系列的变化：①抗凝系统活化蛋白C下降，内皮细胞损伤，前列环素与血栓素比例失调，单核细胞、巨噬细胞上升，血小板升高，最终导致血栓形成。②β2GP-Ⅰ第五区域连接到滋养层细胞膜磷脂层，被β2GP-Ⅰ抗体识别，下调滋养层细胞HCG的合成与分泌以及黏附分子的形成。③内皮细胞受损后，影响到细胞膜表面蛋白C、蛋白S抗凝系统和内皮素以及NK细胞的合成途径，来启动滋养细胞凋亡程序，最终导致血HCG下降。目前治疗高凝状态自身免疫型RSA的常见的药物有低分子肝素、小剂量阿司匹林、泼尼松、丙种球蛋白，四种可单独或联合使用[4～6]。低分子肝素不易通过胎盘屏障，理论上对胎儿影响不大，目前临床应用最广泛，但可引起血小板减少、出血倾向、骨质疏松以及皮疹等过敏发应。

　　对于伴有高凝状态的自身免疫型复发性流产患者，依据其舌质紫暗、边有瘀点瘀斑，脉弦细或涩的临床表现，中医辨证为肾虚血瘀。其病机责之两方面：①肾气虚弱。“胞脉者系于肾”，胎居母体，全赖肾以系之，气以载之，血以养之，肾气虚则系胎无力而滑堕。②瘀血阻滞。胞宫气血受阻，血不归经，故胎漏下血;瘀血不去，新血难生，胎失所养，故屡孕屡堕。正如清・王清任所言：“子宫内有瘀血，胎至三月再长，内无容身之地，胎病靠挤，血不入胎胞，故见血小产。”故当治以补肾益气，活血化瘀。方中菟丝子、桑寄生、杜仲、枸杞子补益肾气，培孕育之源;党参、黄芪、白术、炙甘草益气健脾，资后天之本;“一味丹参，功同四物”，通经脉入血分，活血补血，伍益母草共奏去瘀生新之功;当归养血活血，引血归经;白芍养血敛阴止痛;黄芩清热安胎。全方既有补肾益气、养血安胎之功，又含活血化瘀、祛瘀生新之意，符合“有故无殒，亦无殒也”的治疗原则。现代药理证实补益中药具有免疫调节和促进性腺激素分泌的作用，而活血化瘀中药具有抑制抗体产生和血小板聚集，提高纤溶酶活性，改善高凝状态，预防血栓形成，促进血栓溶解等作用。党参、黄芪、白术、甘草、白芍、菟丝子、桑寄生、丹参、黄芩可以调整体液免疫和细胞免疫，抑制抗体的产生，促进免疫复合物的消除，提高机体的耐缺氧能力和组织的再生修复功能;丹参、当归、益母草、白术、黄芩、白芍、桑寄生合用可改善胎盘血液循环，促进脱膜发育，抗炎、抗应激，抑制母体对胚胎的排斥;菟丝子、杜仲、枸杞子还可促进内源性雌孕激素的产生，稳定子宫内环境，调节滋养细胞的增殖与凋亡，促进HCG的分泌。

　　本观察结果显示：采用低分子肝素抗凝治疗，可以改善胎盘微循环状态，避免了一部分患者流产，然而却未能很有效地抑制免疫损伤，所以低分子肝素抗凝治疗不能完全改善其病理状态。肝素组1例因皮疹退出，不除外过敏反应。笔者认为，益气化瘀中药的作用主要有三方面：第一，通过免疫调节抑制抗体的产生，促进免疫复合物的消除;第二，抑制血小板聚集，提高纤溶系统活性，改善胎盘高凝状态;第三，促进内源性雌孕激素的产生，稳定子宫内环境，调节滋养细胞的增殖和HCG的分泌，从多方面支持胚胎的生长发育。益气化瘀中药治疗复发性自然流产疗效肯定，且易于被患者接受，疗优于低分子肝素疗法。