摘要: 目的　探讨肿瘤标志物CA1 9 9 在良性胆道疾病中表达的临床意义。方法　回顾性分析因胆道系统疾病住院并进行CA1 9 9 检查的9 5 例患者的临床资料; 其中胆总管结石1 8 例( 1 2 例合并急性胆管炎) ; 良性非梗阻性胆道疾病4 7 例; 恶性梗阻性黄疸3 0 例。动态检测上述患者的CA1 9 9 以及白细胞、谷丙转氨酶、血清总胆红素、碱性磷酸酶和γ2谷氨酰转酞酶在治疗前后的变化及该标志物与其他检测指标的相关性。结果　CA19 9 在18 例胆总管结石患者中有11 例( 61. 11% ) 升高, 在30例恶性胆道梗阻患者中有27 例( 90. 00% ) 升高, 而47 例良性非梗阻性胆道患者中仅有9 例( 19. 15% ) 升高,两组与胆总管结石组相比较差异均有统计学意义( P < 0.="" 05="" )="" 。入院时在恶性胆道梗阻、胆总管结石、良性非梗阻性胆道疾病患者中ca19="" 29="" 中位数分别为374.="" 25="" u="" (="" 18.="" 90="" ～="" 1="" 000.="" 00="" u="" )="">

79. 61 U /L ( 6. 0 0 ～1 0 0 0. 0 0 U /L ) , 1 6. 6 U /L ( 1. 3 0 ～8 2. 0 0 U /L ) , 三者之间差异均有统计学意义( P < 0.="" 05)="" 。胆总管结石患者在入院时ca1="" 9="" 9="" 升高,="" 其与白细胞、谷丙转氨酶、血清总胆红素、碱性磷酸酶和γ2谷氨酰转酞酶均呈正相关(="" spearman="" 秩相关系数分别为0.="" 2="" 4="" 2="" ,="" 0.="" 5="" 9="" 3="" ,="" 0.="" 6="" 7="" 7="" ,="" 0.="" 6="" 8="" 2="" 和0.="" 662="" )="" ,="" 且均有统计学意义(="" p="">< 0.="" 0="" 5="" )="" 。结论　ca1="" 9="" 9="" 在胆总管结石中尤其是伴有急性胆管炎时可能升高,="" 但在其他良性胆道疾病中无明显升高。动态检测ca1="" 9="" 29="">

　　糖类抗原19 9 ( carbohydrate antigen19 29 ,CA19 9 ) 目前主要应用于恶性梗阻性黄疸尤其是胰头癌和胆总管末端肿瘤的实验室辅助检查, 但近年来逐渐发现其在一些良性胆道疾病中也有一定程度的升高, 甚至大于1 000 U /L[ 1 ] 。本研究拟通过回顾性分析CA19 9 在不同胆道系统疾病中表达的变化以及与其他检验指标的关系, 初步阐明CA19 9 在良性胆道疾病中表达的意义, 并发现其可能的相关指标。

1 　资料与方法

1. 1 　一般资料

回顾性收集本院2007 年8 月―200 8 年8 月因肝胆胰系统疾病住院并进行CA19 9 检查95例患者的临床资料, 其中男52 例, 女43 例; 年龄21～85 (平均年龄54 ) 岁。胆总管结石18 例( 12例合并急性化脓性胆管炎) , 良性非梗阻性胆道疾病4 7 例(包括胆囊结石19 例, 胆囊息肉15例,急性胰腺炎13 例) , 恶性梗阻性黄疸30 例(包括胰头癌15 例和胆总管末端癌15 例) 所有患者经实验室、影像学及经内镜逆行胰胆管造影( ERCP ) 和/或手术病理证实。

1. 2 　检测方法

所有患者于入院后晨空腹采静脉血检测CA19 9 (正常值0 ～ 27 U /L ) , 同时检测白细胞

(WBC) , 谷丙转氨酶(ALT) , 总胆红素( TB IL ) , 碱性磷酸酶(AKP ) ,γ2谷氨酰转肽酶( GGT) 。对于入院时CA19 9 升高的胆总管结石患者在手术或内镜取石后7 d 和14 d 分别检测CA19 9 以及WBC, ALT, TB IL , AKP , GGT水平, 观察CA19 9 与各项指标的变化趋势及它们的相关性。

1. 3 　统计学处理

采用SPSS13. 0 统计分析软件。不同组间CA19 9 阳性率比较采用χ2 分析或Fisher 精确概率法分析。患者入院时的各项指标用x ±s 表示,部分数据不符合正态分布者同时给出中位数,等: CA199在良性胆道疾病中表达的临床意义(M ) , 组间差异比较采用Nemenyi 法。胆总管结石患者入院时、入院7 d 和入院14 d 天各项检测指标随时间变化采用重复测量方差分析, 数据不满足球对称假设时, 假设检验结果采用G2G 校正。CA19 9 在胆总管结石亚组间差异采用非参数秩和检验比较。CA19 9 与WBC, ALT, TB IL ,AKP 和GGT 进行Spearman 相关分析。P < 0.="">

2 　结　果

2. 1 　CA19 9 在各种胆道疾病中的表达情况CA19 9 在30 例恶性胆道梗阻中有27 例升高, 占90. 00% , 其中5 例( 16. 67% ) 大于1 000 U /L , 在1 8 例胆总管结石患者中有11 例( 61. 11% ) 升高且有2 例( 11. 11% ) 大于1 000 U /L ,而47 例良性非梗阻胆道疾病患者中仅有9 例升高(表1 ) 。良性非梗阻胆道疾病组和恶性梗阻性黄疸组与胆总管结石组比较, 差异均有统计学意义( P < 0.="" 05="" )="" 。ca19="" 9="" 在恶性胆道梗阻、胆总管结石、良性非胆道梗阻中升高幅度有差别,="" 入院时该值的中位数分别为374.="" 25="" u="" (="" 18.="" 90～="" 1="" 000.="" 00="" u="" )="" 、79.="" 61="" u="" (="" 6.="" 00～1="" 000.="" 00="" u="" )="" 和16.="" 6="" u="" (="" 1.="" 3="" 0="" ～82.="" 00="" u="" )="" ,3者之间差异均有统计学意义(="" p="">< 0.="" 05="" )(表2="" )="" 。在18="" 例胆总管结石患者中,="" 12例合并急性化脓性胆管炎与6="" 例未合急性化脓性并胆管炎组比较差异无统计学意义(="" z="-" 0.="" 375="" ,="" p="0." 750="" )="" ;="" 13="" 例伴有胆红素升高者与5="" 例不伴有胆红素升高组比较差异有统计学意义(="" z="-" 2.="" 106="" ,="" p="0." 036="" )="" 。表1　ca199在胆道不同疾病中的异常例数分组正常例数升高例数阳性率(%)胆总管结石7="" 11="" 61.="" 11恶性梗阻性黄疸3="" 27="" 90.="" 001)良性非梗阻性疾病38="" 9="" 19.="" 151)="" ,="">

　　注: 1)表示与胆总管结石组比较, P < 0.="" 05;="">

性黄疸组比较P < 0.="">

表2　CA199及5指标在胆道不同疾病中的血中浓度(均数±标准差,中位数)

　　分组CA199 (U /L) WBC ( ×109) ALT(U /L) TB IL (μmol/L) AKP (U /L) GGT(U /L)

良性非梗阻性疾病20. 73 ±16. 01, 16. 61) 　7. 58 ±3. 4, 6. 5　43. 53 ±54. 34, 29　19. 39 ±15. 55, 14. 5 79. 77 ±37. 71, 71　　77. 3 ±137. 05, 35

恶性梗阻性黄疸480. 23 ±388. 76, 374. 251) 8. 69 ±5. 16, 7. 55 213. 4 ±235. 73, 124 252. 74 ±162. 55, 261 408. 57 ±295. 58, 348 587. 03 ±451. 53, 417

胆总管结石188. 63 ±308. 24, 79. 61　　11. 46 ±5. 6, 10. 08 175. 33 ±208. 91, 82　104. 97 ±84. 8, 89. 55 　257. 94 ±246. 02, 204. 5 391. 11 ±219. 42, 384

　　注: 1)表示对指标CA199,与胆总管结石组相比P < 0.="" 05="">

2. 2　CA199与各项指标的关系胆总管结石患者在入院时CA19 9 有一定幅度的升高, 与WBC, ALT, TB IL , AKP 和GGT 均呈正相关, Spearman 秩相关系数分别为0. 242 ,0. 593 , 0. 67 7 , 0. 682 和0. 662 , 均有统计学意义( P < 0.="" 05="" )="" 。给予治疗后ca19="" 29="">

有所下降, 且其与ALT, TB IL , AKP 和GGT变化趋势及幅度大致相符(表3 ) 。表3　胆总管结石患者CA1929的动态变化指标入院时治疗后7 d 治疗后14 d P值

CA1929 (U /L) 299. 74 ±355. 76 73. 94 ±50. 35 38. 61 ±20. 88 0. 0461)

WBC ( ×109) 13. 03 ±6. 18 12. 19 ±3. 04 8. 83 ±2. 59 0. 0441)

ALT(U /L) 154. 00 ±148. 12 60. 55 ±36. 96 50. 64 ±37. 68 0. 0261)

TB IL (μmol/L) 129. 81 ±90. 17 53. 14 ±35. 07 41. 46 ±32. 33 0. 0021)

AKP (U /L) 325. 45 ±292. 69 161. 73 ±119. 37 118. 09 ±91. 68 0. 0081)

GGT(U /L) 422. 45 ±173. 39 177. 45 ±58. 71 119. 91 ±83. 42 < 0.="">

　　注:各指标采用重复测量方差分析进行假设检验; 1)示不满足球对称假设检验时采用

G2G校正所得P值

3　讨　论

多数肿瘤细胞在形成过程中, 其细胞膜表面异常糖基化,成为糖类物质, 并与多种肿瘤相关;

糖类蛋白CA1 9 9 即是其中一种。CA19 9 主要分布在胎儿的胃、肠和胰的上皮细胞, 在正常人恶性胆道梗阻疾病(主要是胰头癌和胆总管末端肿瘤) 中有明显升高, 灵敏度与特异性都在75% ～90% 。因此CA19 9 是目前临床上检测胰腺癌和胆总管末端肿瘤的首选标志物[ 2 - 3 ] 。近年来先后有报道在其他恶性肿瘤如肝癌、胃癌、胆囊癌、肺癌等多种肿瘤中有不同程度的异常升高[ 4 ] 。Yanai等[ 5 ]报道1 例肝囊肿患者CA19 9 升高达到170 U /L。最近有报道[ 6 - 9 ] , 在一些良性胆道疾病中尤其是伴有黄疸的胆总管结石患者中发现

CA1 9 9 也有升高, 且个别患者升高大于1 000 U /L。此现象值得人们重视。本研究通过临床观察也发现了类似情况, 在3 0 例恶性胆道梗阻性黄疸患者中有90%发现CA19 9 异常, 且升高幅度大, 有5 例大于1 000 U /L。此结果与文献报道相符。在18 例胆总管结石患者中有11 例升高, 虽然有2 例大于1 000 U /L ,但整体升高幅度不如胰头癌及胆总管末端癌明显。而CA19 9 在其他良性非梗阻性胆道疾病中表达正常或仅轻度升高。表明CA1 9 9在恶性胆道梗阻中最敏感, 其次是胆总管结石,尤其是合并黄疸者, 而在其他良性非梗阻性胆道疾病如胆囊息肉、胆囊结石和急性胰腺炎中则临床意义不显著。通过对CA19 9 与WBC, ALT,TB IL , AKP 和GGT 进行Spearman 相关分析可知,CA19 9 与以上5 种指标均存在相关性, 但与患者在治疗7 d 和14 d 后CA19 9 和其他指标都明显下降, 但该标志物与TB IL 和AKP 下降趋势更接近。这充分说明CA19 9 的异常与TB IL 和AKP 的升降幅度密切相关。随访胆总管结石患者CA19 9 大多在2 个月内恢复至正常范围, 而恶性胆道梗阻患者则多数需要更长时间, 在肿瘤复发后又有所升高。从以上结果表明, 虽然大多数恶性梗阻性黄

疸患者中CA1 9 9 明显升高, 但也不能因此排除由胆总管结石引起的可能性。夏雷等[ 10 ] 认为在黄疸病例中, 特异性相对较低, 可作为恶性病例的筛选指标。通过对胆总管结石亚组是否伴有胆管炎和胆红素升高的比较发现, 是合并急性胆管炎对CA19 9 数值变化并无明显影响, 而是否合并TB IL 升高对CA19 9 的影响则有统计学差异, 且CA19 9 变化与TB IL 和AKP 的升降幅度密切相关, 说明其变化趋势和幅度与两者关系密切, 且有可能系由共同原因所致, 但不能证明CA19 9 升高是由于TB IL 和AKP 升高而引起。结合文献, 笔者分析胆总管结石患者CA1 9 9 升高原因可能与以下因素有关: ( 1 ) 胆总管结石引起

胆道内压增高, 刺激胆管上皮分泌增多; ( 2 ) 胆道梗阻引起CA1 9 9 蓄积于胆管内, 通过内皮细胞大量入血; ( 3 ) 由于炎症刺激, 黏膜充血水肿, 黏膜上皮细胞增殖或黏液分泌旺盛, 胆汁中含糖量增多引起糖类抗原分泌增多。故认为, CA 1 9 9作为一种肿瘤抗原, 虽然对恶性肿瘤尤其是胰头癌和胆总管末端癌的鉴别诊断、治疗、预后及疗效判定具有重要价值。但目前还无法证实其升高是由于肿瘤分泌所致。总之,本研究发现只要存在胆管梗阻尤其胆

红素明显升高者都可能出现CA1 9 9 异常, 且随着TB IL 和AKP 的升高而升高。对于入院时存在CA1 9 29 升高, 即使大于1 0 00 U /L 也不能完全排除良性胆道疾病。要充分结合患者症状、体征、临床影像学以及实验室检查全面综合分析, 动态观察CA19 29 在干预前后的动态变化对于疾病诊断、观察临床疗效、术后监测有重要意义。是否还有更多相关因素及其相互之间的影响仍需大样本前瞻性随机对照研究加以证实。

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