【摘要】合并肾功能不全的多发性骨髓瘤对传统化疗反应差，新型药物和造血干细胞移植展示了新的希望，本文对它们进行了综述和评价。

约20%~40%的多发性骨髓瘤（MM）患者在疾病发展的某个阶段合并肾功能不全，这些伴有肾功能不全的患者对传统化疗反应差，早期死亡率高，生存时间明显低于不伴肾功能不全的患者。本文对此类患者的治疗进展作一综述。武汉协和医院血液内科刘凌波

一、传统药物治疗

1.MP方案 美法仑6~8mg/(m2.d)及泼尼松40~60mg/d，4~7d，间隔4~6周给药。有效率40%~60%，中位缓解时间约18个月，中位生存时间24~30个月，完全缓解率（CRR）<3%。该方案对正常骨髓干细胞毒性可能蓄积并损害以后干细胞采集，拟自体外周血干细胞移植者避免使用。由于美法仑水解后通过肾脏排泄，肾小球率过滤（GFR）<30ml/min的患者不应使用。

2.烷化剂为基本药物的联合化疗 环磷酰胺和美法仑，再联合长春新碱、泼尼松、阿霉素（ADM）和卡莫司汀（BCNU）中2种或2种以上药物。多数联合方案同单用烷化剂相比有效率提高，但无明显生存优势。

3.VAD方案 长春新碱0.5mg/d，持续静滴12小时，1~4d；阿霉素10mg/d，持续静滴12小时，1~4d；地塞米松（DXM）40mg/d，1~4d，9~12d，17~20d。对刚确诊患者疗效高达60%~80%，CRR可达10%~25%，而且在肾衰时无需调整剂量。缺点为类固醇相关不良反应及ADM心脏毒性。该方案同MP和联合化疗方案比无长期生存优势。

4.大剂量DXM 40mg/d，每2周用药4d，直至显效，然后减量为每4周用药4d。优点：无骨髓毒性，适用肾功能不全的患者，起效迅速。

二、新型药物治疗

1.沙利度胺（thalidomide，商品名：反应停） 作为一种免疫调节剂目前广泛应用于MM的治疗。

作用机制：目前认为沙利度胺及其衍生物不仅直接作用于骨髓瘤细胞而且针对骨髓微环境，促进骨髓瘤细胞的凋亡以及抑制骨髓瘤血管生成等来发挥治疗作用。

用法：起始剂量为100mg/d，每2周增加200mg，多数患者不能耐受>600mg剂量。沙利度胺在肾损害时应用是安全的，因为它只要经肝脏清除而不是肾脏排泄，因此在肾损害或需透析的MM患者也不需调整剂量。

疗效：单用沙利度胺，30%的患者可达到部分缓解(PR),沙利度胺与传统的化疗药物联用总反应率达60%~75%，CR率接近20%。Tosi等用含沙利度胺的方案治疗20名伴肾损害的MM患者（其中2例依赖透析），获得67%的肾恢复率[6]。

主要不良反应：嗜睡、便秘、心动过速和周围神经病变；单独应用不会增加静脉血栓的风险，但与化疗药物联用（尤其与蒽环类）会增加静脉血栓的风险，此时需要采取积极的血栓预防措施。

2.来那度胺（lenalidomide） 来那度胺是沙利度胺的衍生物，但它具有更强的生物活性和显著降低的不良反应。

作用机制 ：（1）免疫调节作用：刺激T细胞活化，激活自然杀伤细胞，增加IL-2和IFN-γ表达，抑制TNF-2和IL-6.（2）抗骨髓瘤作用：①通过减少细胞因子的产生和骨髓基质细胞的支持作用；②通过组蛋白去甲基化激活抑癌基因，主要是通过上调WAF-1的表达水平使抑癌基因p53蛋白表达来阻止肿瘤细胞的增殖；③激活细胞凋亡蛋白酶，促进肿瘤细胞凋亡。

用法：来那度胺25mg/d，1~21d，28d一个疗程，可联用地塞米松或其他化疗药物。药代动力学发现：来那度胺通过肾小球滤出和肾小管分泌，60%以上由尿液排泄，肾功衰时其血药浓度上升会增加副作用。多中心临床试验进一步证实：80%来那度胺由肾脏清除，肌酐清除率<50mls/min是减少来那度胺剂量的阈值，但透析减少了来那度胺低谷期的浓度，提示进行透析治疗者需要增加额外的剂量。

疗效：Dimopoulos在MM-009和MM-010临床研究中，旨在观察来那度胺治疗MM肾损害的安全性和疗效，肾损害的程度评估根据Cockcroft-Gault计算的肌酐清除率进行，患者根据肾功能分成不同的亚组：轻度或无肾损害（肌酐清除率（CrCL）>60mls/min），中度肾损害（CrCL 30~60mls/min）和严重肾损害（CrCL<30mls/min）；但所有患者的其他血清肌酐水平<2.5ml/dL。结果发现：不同组患者的治疗反应率无差异，治疗反应不受肾损害程度影响，在中和重度肾损害组，72%病人获得了肾功能改进,；提示来那度胺对肌酐<2.5ml/dL的患者是安全和有效的。

Klein等报道了一组伴肾损害的复发和难治MM患者的回顾性分析，其中包括依赖透析的患者；经来那度胺和DXM治疗后，26%患者获得了肾功能改善；肾功能稳定和改善的患者比那些肾功能恶化的患者获得了较高的PR率[9,10]。

主要不良反应：与沙利度胺相比，来那度胺有相对较少的毒副作用，但具有与之不同的骨髓抑制作用，当发生中性粒细胞明显减少时，可减少用量或在保持剂量不变时加用粒细胞刺激因子。应注意的是，与沙利度胺相比，来那度胺应用时深部静脉血栓形成的风险较高，尤其是曾接受过沙利度胺治疗的患者，深静脉血栓发生危险率更高。

3.硼替佐米（Bortezomib，万珂）

作用机制：硼替佐米是一种可逆性的26S蛋白酶体抑制剂，可以选择性的与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶/胰蛋白酶的活性，从而抑制IKB的降解，降低NF-κB活性，最终阻抑MM细胞的生长。研究也发现：硼替佐米来调控肾细胞功能是以一种细胞类型持异性的方式进行的，通过一系列胞内信号保护近端小管上皮细胞免于凋亡。

用法与安全性：硼替佐米用量一般为1.0~1.3mg/m2.d，疗程的d1,4,8,11，每21天一疗程，根据病情酌情联合应用其他药物。Morabito等的研究提示：硼替佐米在有肾损害的患者的毒副作用和无肾损害的患者相似；硼替佐米可在任何程度的肾损害患者中使用，包括需要透析的患者。药代动力学发现：硼替佐米由肝脏而不是肾脏清除，因此对合并肾功能损害的患者不推荐剂量调整。

疗效：一个VISTA研究观察了肾功能改善的结果，它随机比较了马法兰+强的松（MP）和马法兰+强的松+硼替佐米（VMP）的影响，结果VMP组44%获得了肾功能恢复（对照组34%，p=0.01），而且VMP组恢复快于对照组。

Ludwig等也观察硼替佐米对肾功能的影响，他们用BDD方案（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）治疗68例轻链诱导的肾损害患者，获得了31%CR率，62%反应率，平均GFR（glomerular filtration rate）增加（从20.5mls/min到48.420.5mls/min），而且活检发现管型肾病减少。

    Chanan-Khan等研究了硼替佐米对依赖透析的肾损害患者的疗效。23%患者治疗后不再依赖透析，而且不良反应的发生率与无肾功能损害组比较无增加，提示：硼替佐米在依赖透析的患者治疗中是有效和安全的。

    国际MM工作组推荐：高剂量地塞米松联合硼替佐米适合合并任何程度肾损害的MM患者，若经费困难推荐联合用沙利度胺+地塞米松。

三、造血干细胞移植

传统药物和新型药物的联合应用极大的提高了MM患者的疗效。对于初诊MM患者的有效率已达80%以上，CR率达30%~50%。在此基础上进行自体造血干细胞移植强化治疗和（或）新药的巩固维持治疗可以使总有效率提高到90%以上，CR率达到50%~70%，中位总生存期达到5-7年。特别是高危患者，如del 17p，t（4:14）或t（14:16），疾病往往表现为侵袭性进展过程，联合用药获得高质量CR后，自体造血干细胞移植有望进一步提高疗效。

MM患者一般年龄较大，只有少部分的年轻高危患者可以接受传统清髓预处理方案后的异基因造血干细胞移植。

四、维持治疗

MM目前仍然是一种不可治愈的疾病，获得CR不是最终目的，延长CR期才能改善生存。现证实沙利度胺维持治疗的疗效，然而有些患者（13q 缺失）并不能从沙利度胺治疗中获益，来那度胺和硼替佐米可能成为潜在的维持治疗药物，不过限于价格、剂型，目前尚难在国内推广。

五、肾脏损害的治疗

1.去除诱因：纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造影剂、利尿剂、非甾体消炎药和肾毒性药物，积极控制感染。

2.充分饮水：分次摄入足够液量，保证尿量>2~3L/d，如遇脱水时更应多饮水，甚至静脉补液，但老年，心力衰竭者应注意中心静脉压的维持。

3.碱化尿液：口服和静脉注射碳酸氢钠，维持尿PH>7.0。

4.防治高血钙：及时补液，适当使用肾上腺皮质激素，降钙素，严重高血钙可进行低钙透析。

5.降低高尿酸血症：口服抑制尿酸合成药别嘌呤醇0.1g/次，2~3次/d。但肾功能减退时应减量。