一、基本概念

骨髓增生异常综合征(MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为:

(1)无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭。

(2)高风险向急性髓系白血病(AML)转化。武汉协和医院血液内科刘凌波

    二、MDS的临床特征

1.病史：三系细胞减少相应症状；化疗/放射线、化学毒物接触史；MDS/AML家庭史及其他病史。

2.体检：贫血、出血、感染体征，部分脾脏肿大。

3.外周血细胞计数：单系或多系血细胞减少。

4.血液生化：血清铁蛋白、VitB12、叶酸水平、EPO水平。

5.血液和骨髓细胞学：增生活跃或低下，病态造血，和原始细胞增加（骨髓涂片中达5％～19％）。原始细胞标准：I型为无嗜天青颗粒的原始细胞，Ⅱ型为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞。出现核旁高尔基区者则为早幼粒细胞。

表1   发育异常的形态学改变（WHO, 2008年）

系别

细胞核

细胞质

红系

核出芽、核间桥、核碎裂、多核、核多分叶、巨幼样变

环状铁粒幼红细胞、空泡、PAS染色阳性

粒系

核分叶减少（假Pelger-Huei;pelgeriod）；不规则核分叶增多

胞体小或异常增大、颗粒减少或无颗粒、假Chediak-Higashi颗粒、Auer小体

巨核系

小巨核细胞、核少分叶、多核（正常巨核细胞为单核分叶）

6.病理活检和组化：是骨髓涂片的必要补充。要求在髂后上棘取骨髓组织长度不得少于1.5 cm。所有怀疑为MDS的患者均应进行免疫组化检测，可见CD34+祖细胞的异常分布／定位(ALIP)。

7.细胞培养：骨髓和(或)外周血中祖细胞的CFU集落(±集簇)形成显著和持久减少。

8.细胞遗传学检测：对所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测，需检测20～25个骨髓细胞的中期分裂相（表2）。对疑似MDS者，染色体检查失败时，进行FISH检测，至少包括5q31、CEP7、7q3l、CEP8、20q、CEPY和p53。

表2骨髓增生异常综合征（MDS）中染色体异常及其比例（WHO，2008年）（%）

异常

MDS

t-MDS

非平衡性

+8a

10

-7/7q-

10

50

-5/5q-

10

40

20q-a

10

-Ya

5~8

i(17q)/t(17p)

3~5

-13/13q-

3

11q-

3

12p-/t(12p)

3

9q-

1~2

idic(X)(q13)

1~2

平衡性

t(11;16)(q23;p13.3)

3

t(3;21)(q26.2;p22.1)

2

t(1;3)(p36.3;q21.2)

1

t(2;11)(p21;q23)

1

inv(3)(q21; q26.2)

1

t(6; 9)(p23; q34)

1

     注：a 形态学未达到标准，仅有该细胞遗传学异常不能作为诊断MDS的确切证据，如果同时伴有持续性血细胞减少，可以考虑拟诊MDS；t-MDS：治疗相关性MDS。

9.基因表达谱和点突变检测：在MDS中，基于CD34+细胞或CDl33+细胞的基因表达谱(gene expression profiling，GEP)的检测，能发现特异的，有预后意义的，并与FAB、WH0或IPSS亚型存在一定相关性的基因标志。但是在高危MDS与继发性AML，低危MDS与正常人间，这些GEP异常存在重叠。

    对于怀疑有肥大细胞增多症或伴有血小板增多症者，检测KIT基因D816V突变或JAK2基因V617F突变有助于鉴别诊断。

    10.流式细胞术：目前尚未发现MDS患者特异性的抗原标志或标志组合，但流式细胞术在反应性骨髓改变与克隆性髓系肿瘤患者的鉴别诊断中有意义。

三 诊断与分型

1．诊断标准： MDS诊断需要满足下列2个必要条件和1个确定标准。

    (1)必要条件：①持续(≥6个月)一系或多系血细胞减少：红细胞(HGB<110g/L)、中性粒细胞[中性粒细胞计数(ANC)<1.5×109/L]、血小板(PLT<100×109/L)；②排除其他可以导致血细胞减少和病态造血的造血及非造血系统疾患。

    (2)确定标准：①骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少10％有发育异常；②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15％；③原始细胞：骨髓涂片中达5％～19％；④染色体异常(表2)。

    当患者未达到确定标准，如不典型的染色体异常，发育异常细胞<10％(发育异常的形态学改变见表1)，原始细胞比例4％等，而临床表现高度疑似MDS，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行MDS辅助诊断标准的检测。

(3)辅助标准：用于符合必要标准，未达确定标准，而且表现其他方面的典型临床特征的患者。

①流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和(或)髓系存在单克隆细胞群；

②单克隆细胞群存在明确的分子学标志：基因芯片谱型或点突变(如RAS突变)；

③骨髓和(或)外周血中祖细胞的CFU集落(±集簇)形成显著和持久减少。

符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者应诊断为高度疑似MDS。

若辅助检测未能进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症(idiopathic cytopenia of undetermined significance，ICUS)，定期检查以明确诊断。

    对怀疑MDS疾病进展者，在随访中应检测染色体核型，一般6-12个月检查1次。

    2. 鉴别诊断

    诊断MDS的主要问题是要确定骨髓发育异常是否由克隆性疾病或其他因素所致。

    (1)营养性因素：中毒或其他原因可以引起发育异常的改变，包括VitB12和FA缺乏，人体必需元素的缺乏以及接触重金属，尤其是砷剂和其他一些常用的药物、生物试剂等。

(2)先天性血液系统疾病：如先天性红细胞生成异常性贫血(CDA)可引起红系发育异常。微小病毒B19感染可以引起幼稚红细胞减少，并伴有巨大巨幼样的幼稚红细胞。免疫抑制剂麦考酚酸酯也可以导致幼稚红细胞减少。

(3)药物因素：

复方新诺明可以导致中性粒细胞核分叶减少，易与MDS中的发育异常相混淆。化疗可引起显著的髓系细胞发育异常。G-CSF会导致中性粒细胞形态学的改变，如胞质颗粒显著增多，核分叶减少；外周血中可见原始细胞，但很少超过10％，骨髓中原始细胞比例一般正常，但是也可以升高。

    了解临床病史包括药物和化学试剂的接触史很重要，鉴别骨髓增生异常时，尤其是原始细胞不高的病例，要考虑非克隆性疾病。若诊断困难，可在几个月后再行骨髓及细胞遗传学检查。

(4)其他血液系统疾病：

再生障碍性贫血(AA)与MDS鉴别。难治性贫血(RA)的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓发育异常明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而AA一般无上述异常。

    PNH也可出现全血细胞减少和发育异常，但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少，嗜水气单胞菌溶素变异体(Flaer)可发现粒细胞和单核细胞的GPI锚连蛋白缺失，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。

    自身抗体导致的全血细胞减少，也能见到发育异常，Coombs试验阳性和流式细胞术能检测到造血细胞相关自身抗体，而且应用糖皮质激素、免疫抑制剂常于短期出现较好的治疗反应。

    (5)甲状腺疾病也可出现全血细胞减少和发育异常，甲状腺功能检查结果异常。

    (6)实体肿瘤也可出现全血细胞减少和发育异常．可行相关检查排除。

3、诊断分型

    1982年FAB协作组提出以形态学为基础的FAB分型标准(表3)，主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞发育异常，特别是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞数、Auer小体及外周血单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血（RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转化型(RAEB in transformation,RAEB―t)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)。

表3骨髓增生异常综合征（MDS）的FAB分型

FAB类型

外周血

骨髓

RA

原始细胞＜1%

原始细胞＜5%

RAS

原始细胞＜1%

原始细胞＜5%，环形铁幼红粒细胞＞有核红细胞的15%

RAEB

原始细胞＜5%

原始细胞5%～20%

RAEB-t

原始细胞≥5%

原始细胞＞20%而＜30%，或幼稚粒细胞出现Auer小体

CMML

原始细胞＜5%，单核细胞绝对值＞1×109/L

原始细胞5%～20%

  注：RA：难治性贫血；RAS：环形铁粒幼红细胞性难治性贫血；RAEB：难治性贫血伴原始细胞增多；RAEB―t：RAEB转化型；CMML：慢性粒一单核细胞白血病。

1997年WHO开始修订FAB的分型方案，于2001年发表。WHO分类已被广泛接受，并得到多个独立研究组的证实。最新的2008年WHO分类(表4)包括以下变化：①对标本采集、原始细胞和原始细胞系的分析、遗传学改变的分析都进行了明确指导；②MDS／MPN的诊断和区分；③将具有MDS主要的特异性改变，如血细胞减少，但是骨髓中没有明确的形态学证据，称为待定MDS；④增加了难治性血细胞减少伴单系发育异常的亚型；⑤将伴有多系发育异常的环形铁粒幼红细胞(RCMD―RS)归入难治性血细胞减少伴多系发育异常(RCMD)。         

表4 骨髓增生异常综合征（MDS）2008年WHO修订分型

分型

外周血

骨髓

难治性血细胞减少伴单系发育异常（RCUD）

一系或两系血细胞减少a

原始细胞无或少见（＜1%）b

一系发育异常:发育异常的细胞占该系细胞10%或以上

原始细胞＜5%

环状铁粒幼红细胞＜15%

难治性贫血（RA）

难治性中性粒细胞减少（RN）

难治性血小板减少（RT）

难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞（RARS）

贫血

无原始细胞

原始细胞＜5%

环状铁粒幼红细胞≥15%

仅红系发育异常

难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）

血细胞减少

原始细胞无或少见（＜1%）b

无Auer小体

单核细胞＜1×109/L

≥两系发育异常的细胞≥10%

原始细胞＜5%

无Auer小体

±环状铁粒幼红细胞≥15%

难治性贫血伴原始细胞增多-1（RAEB-1）

血细胞减少

原始细胞＜5%b

无Auer小体

单核细胞＜1×109/L

一系或多系发育异常

原始细胞5%～9%b

无Auer小体

难治性贫血伴原始细胞增多-2（RAEB-2）

血细胞减少

原始细胞5%～19%

有或无Auer小体c

单核细胞＜1×109/L

一系或多系发育异常

原始细胞10%～19%b

有或无Auer小体c

MDS-未分类（MDS-U）

血细胞减少

原始细胞≤1%b

一系或多系异常细胞＜10%，同时伴细胞遗传学异常，原始细胞＜5%

MDS伴单纯5q-

贫血

血小板正常或升高

原始细胞无或少见（＜1%）

分叶减少的巨核细胞正常或增多

原始细胞＜5%

细胞遗传学异常仅见5q-

无Auer小体

注：a: 两系血细胞减少偶见，全血细胞减少应诊断为MDS-U；b：如果骨髓中原始细胞＜5%，外周血中2%～4%，则诊断为RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始细胞为1%，应诊断为MDS-U；C：伴有Auer小体，原始细胞在外周血中＜5%，骨髓中＜10%，应诊断为RAEB-2

    评价：WHO分型系统不仅依靠形态学，还结合了细胞遗传学、免疫学等指标以明确疾病本质。