小细胞肺癌像个另类，未来治疗有没有可能另辟蹊径？阻碍小细胞肺癌的发展的最大障碍在哪里？为什么靶向治疗不能成功？目前的分子生物学研究成果能够给我们什么启示？香港中文大学临床肿瘤学系
Tony Mok 教授的演讲的题目是“Small Tips for Future Research on Small Cell Lung
Cancer”，为我们提出了一些建议和启示。中南大学湘雅医院呼吸科李敏

反思1：小细胞肺癌的分期和手术治疗

分期
临床实践中，SCLC的分期一直沿用上世纪50年代提出的美国退伍军人肺癌协会（VALSG）分期系统，将SCLC分为局限期（LD）和广泛期（ED）。2007年国际肺癌研究协会（IASLC）修订小细胞肺癌TNM分期。数据库共纳入了12
620例SCLC病例分析显示，ⅠA、ⅠB和Ⅱc三期与其他分期患者的生存曲线明显分开，ⅠB与ⅡA有重叠。TNM分期系统正逐步应用于临床实践。

手术治疗
关于手术治疗在小细胞肺癌中的应用，目前资料均较陈旧，且均为单臂研究。部分研究提示，化疗后的早期SCLC可完全切除并获病理完全缓解（pCR），部分病例可长期生存。值得一提的是，Hage等1998年的报道，分析比较了混合型和单纯型SCLC患者完全切除后的5年生存率，发现Ⅰ期患者中两种类型患者生存无差异，均可长期生存甚至治愈。

2010年瑞士卢加诺ESMO肺癌共识，推荐对于T1~2N0~1期有潜在手术可能的SCLC患者，行纵隔淋巴结探查；纵隔淋巴结无转移的T1~2N0~1患者，有手术指征，术后应予化疗；病理N1和无法确定N2的患者可考虑术后放疗。这些共识的证据级别为Ⅲ级。


研究思路

TNM分期对预测SCLC的预后非常重要，可提供与肿瘤扩散范围一致的详细分期。我国有足够多的病例探索早期（Ⅰ~ⅢA）小细胞肺癌的治疗模式，包括三联疗法（手术+化疗+
RT）与双联疗法（化疗+ RT）。

反思2：化疗

新化疗药
过去30年小细胞肺癌治疗领域没有新药上市。令人兴奋的是，最近出现了两个非常有前途的新型细胞毒药物氨柔比星和多柔比星。Ⅱ期和Ⅲ期临床研究均表明，氨柔比星对比拓扑替康可显著提高总缓解率（ORR），但总生存无差异。

肿瘤干细胞
目前有关SCLC干细胞的研究资料并不多。若能利用生物标志物检测到SCLC的肿瘤干细胞，即可获得有效的治疗手段。问题是如何检测这些生物标志物？有研究表明，乙醛脱氢酶1（ALADH1）可作为肺癌干细胞标志物。

PARP
抑制剂
研究发现越来越多的SCLC患者存在PARP通路异常。PARP是重要的DNA修复酶，PARP高表达患者更易产生化疗耐药。若给予PARP抑制剂，由于缺乏PARP对DNA的修复作用，肿瘤细胞最终被杀死。这在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中已经有成功的范例。目前已有用PARP抑制剂Iniparib治疗NSCLC的临床试验，同样也可以在SCLC开展PARP
抑制剂的试验。

研究思路

SCLC干细胞的识别：寻找生物标志物、应用Hedgehog抑制剂（如LY294680）。PARP抑制剂在小细胞肺癌中的应用：
Iniparib的Ⅱ期随机研究。

反思3：放疗

De
Ruysscher等2006年发表于美国《临床肿瘤学杂志》的meta分析结果显示，缩短治疗开始至放疗结束时间（SER），可改善LD
SCLC患者生存。人们还设想，加大放疗剂量或可改善LD SCLC患者生存，目前正在进行的两项重要的LD
SCLC同期放化疗的Ⅲ期临床试验（CONVERT和CALGB30610/RTOG 0538），试验组采用大剂量放疗，结果将于2015年公布。对于ED
SCLC是否需要放疗，目前也有两项临床试验（CREST和RTOG
0937研究）正在进行，结果尚未公布。

研究思路

开展放疗新技术，呼吸门控调强放疗；采用新的放疗计划，行超分割治疗。目前我国有些单位已经开展这些新技术，在不久的将来可能会有新的成果。

反思4：靶向治疗

多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）应用于SCLC有一定依据。在LD
SCLC患者中，血管内皮生长因子（VEGF）表达是独立的负性预测因子。阻断VEGFR2可减缓移植瘤的生长并增加对放化疗的敏感性。

磷酸化血小板衍生生长因子（PDGFR）在大多数小细胞肺癌可检出；抑制PDGFR减少周细胞覆盖并提高VEGFR抑制剂的抗血管生成活性；临床前研究显示，PDGFR抑制似有潜在抗肿瘤和抗血管效应。

KIT在约70%的SCLC肿瘤（20%~86%）中表达；配体也常有表达，可能为自分泌机制所刺激。临床前研究显示，KIT途径刺激趋化活性、增殖和肿瘤生长，是可能的预后指标。

目前有多项联合VEGF抑制剂或TKI治疗ED
SCLC的临床试验。针对NSCLC有一项研究ABIGAIL研究（Mok et al. ECCO
2011），对六种候选生物标志物（bFGF、E-SELECTIN、ICAM、PLGF、VEGFA、VEGFR）状态相关的PFS进行探索性分析。其中，血浆VEGFA低表达者的PFS较长（7.4个月vs.
6.1个月），提示VEGFA低表达的患者有临床获益。

研究思路

根据以上经验，可以探索SCLC的抗VEGF生物标志物，进行生物标志物指导下的临床研究。