肺动脉高压(Pulmonary artery hypertension, PAH)属于肺循环疾病中的一个重要类别。由于现代医疗技术的进步与发展，人们对肺动脉高压的认识也日趋深入。2003年威尼斯第三届世界PAH会议上，修订了PAH的临床分类标准;美国胸科医师协会(American college of chest physician, ACCP)和欧洲心脏病协会(European society of cardiology, ESC)分别于2004年7月和12月制定了PAH的诊断和治疗指南，提出了很多指导性意见。与1998年Evian分类比较，新的分类方法和推荐意见更全面、操作更方便，更有利于临床医师评估病情及制订规范化治疗和预防措施，也更便于推广。

　　近3年来几种治疗肺动脉高压的新药的问世以及相应的临床研究的开展，对肺动脉高压的治疗也出现了一些新的治疗策略，在此基础上，2007年6月ACCP专家委员会在《Chest》上发表了更新的肺动脉高压内科治疗指南，对加用原则和联合治疗提出了一些新的观念。

　　2007年美国呼吸学会(ATS)会议进一步阐述了肺动脉高压2003年修订后的分类标准，并重点讲述了如何应用指南指导治疗、肺动脉高压的联合治疗、左心疾病引起的肺动脉高压的诊断和治疗。会议关注到了第Ⅰ类肺动脉高压――特发性肺动脉的遗传方面进展，第Ⅳ类肺动脉高压――慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的研究进展，第Ⅲ类肺动脉高压中的COPD患者合并肺动脉高压的治疗。在家族性肺动脉高压中可以观察到BMPR2基因变异，并对它的潜在作用机制有着深入研究。

　　一、关于肺动脉高压的基本概念和临床分类

　　PAH由多种心、肺或肺血管本身疾病所引起，表现为肺循环的压力和阻力增加，可导致右心负荷增大，右心功能不全，肺血流减少，而引起一系列临床表现。由于肺静脉压力主要取决于左心房压力的变化，因此，多以肺动脉压力表示肺静脉压力。目前广泛采用的PAH血流动力学定义为：静息状态下肺动脉平均压>25 mm Hg，或运动状态下>30 mm Hg。而相应的肺毛细血管嵌压小于15 mm Hg.

　　新的PH分类方法的特点体现在以下几个方面。以特发性PAH(Idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)和家族性PAH(Familial pulmonary arterial hypertension, FPAH)替代原发性PAH(primary pulmonary hypertension, PPAH)。近50年来PPAH用于病因不清的PAH，而食欲抑制剂、结缔组织病、门脉高压等已知病因引起的PAH都归为继发性PAH。继发性PAH在第2届世界PAH会议Evian分类中已被停止使用，而PPAH的诊断名称已为医学界广泛熟悉和接受，当时仍被保留。近年来，在部分PAH患者中骨形成蛋白II型受体(Bone morphogenetic protein receptor-II, BMPR-II)基因突变的发现，促使新的分类标准中用“IPAH”的诊断名称取代“PPAH”。

　　新分类明确了某些危险因素或疾病相关性PAH，包括结缔组织病、先天性体肺分流、门脉高压、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、药物和毒素，以及糖原累积症、高雪病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生异常综合征、脾切除等;由于近年来毒品和药物滥用的问题，强化了药物和中毒相关的PAH。目前发现肺静脉闭塞病(PVOD)和肺多发性毛细血管瘤(PCH)在病理学上有相似表现，在新分类中被共同列在同一个亚类中。

　　新的指南分类中对其他几个分类的概念的内涵进行了延展，体现了PAH研究的深入与扩展。对先天性体-肺分流性疾病进行重新归类;肺静脉高压主要指左心房/室病变或左心瓣膜病引起肺静脉淤血和压力增高者，如左心衰竭、二尖瓣狭窄、关闭不全等，此时肺动脉内的血液只有克服肺静脉高压才能通过毛细血管流向肺静脉，肺动脉压力常增高。低氧血症相关的PAH简称为肺疾病和低氧性PAH，缺氧或伴有肺毛细血管床破坏为其主要原因。慢性血栓和/或栓塞性PAH，除了包括近端或远端的肺血栓栓塞外，还包括肿瘤、寄生虫、异物等的引起的栓塞。

　　二、关于肺动脉高压的病因和流行病学

　　关于PAH流行病学，迄今没有确切的资料，美国国立卫生院(NIH)报道 “原发性PAH”发生率为1～2/百万人。欧洲一项病例注册研究中发现特发性、家族性、减肥药相关、结缔组织病相关、先心病相关、

　　门静脉高压、HIV感染相关的PAH患者的比例分别为39.2％, 3.9％, 9.5％, 15.3％, 11.3％, 10.4％和6.2％，占总人群的15％。1998年全美住院患者的统计资料中发现，PAH发病率为30～50/百万，死亡率为3.1/10万人。

　　PAH是结缔组织疾病(CTD)重要的并发症，其中进行性系统性硬化最多见，发病率为9％，其次为系统性红斑狼疮(SLE)和混合结缔组织疾病。资料显示硬皮病患者PAH的发病率为6％～60％系统性硬皮病患者中大约33％继发有PAH，同时合并或不合并肺间质纤维化。而CREST综合征的患者大约有60％继发PAH。类风湿性关节炎(RA)在65岁以上的人群中发病率高达5％，没有其他心肺基础疾病的RA患者中有21％合并轻度的PAH。

　　慢性肝病和门脉高压容易发生PAH，美国NIH门脉高压患者中有8％存在PAH;肝移植患者PAH发生率分别为4％～5％;其发生机制尚不清楚，可能与肝脏清除的血管收缩物质和血管增殖物质由门―体分流直接进入肺循环有关。HIV感染者PAH发生率0.5％;而瑞士和法国的HIV感染者中，5年PAH发生率分别为0.57％和0.1％～0.2％。

　　可能是HIV通过逆转录病毒有关介质的释放，激活巨噬细胞和淋巴细胞引起PAH。减肥药物如阿米雷司、氟苯丙胺、右苯丙胺等可能导致PAH。抑制食欲药物和PAH存在明显相关关系，相对危险为6.3，且与服药时间明显相关，服药时间大于3月相对危险估计23.1。欧美国家报道新型食欲抑制剂芬氟拉明与PAH有关。

　　镰刀细胞病并发PAH的发病率约为20％～40％，其它类型的溶血性贫血如遗传性球形细胞增多症、地中海贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿等并发PAH的发病率与之相似。大约10％～20％睡眠呼吸障碍患者合并有PAH。艾森曼格综合征中PAH发生率仅为3％，而当缺损大于1.5 cm分流量较大时,发生率则高达50％，对进行早期纠正可防止PAH发生。

　　遗传学研究发现BMPR-Ⅱ基因突变是许多家族性和特发性PAH的发病基础。目前已发现46种BMPR-II基因突变类型，其中60％的BMPR-II基因突变可提前中止转录过程，携带BMPR-II基因突变人群中仅有15％～20％可发生PAH，因此BMPR-II在PAH发病中的作用有待进一步研究。由于IPAH女性的发病率较高，许多患者体内可发现独特的白细胞抗原表型和自身免疫性抗体，用免疫抑制剂治疗后IPAH病情好转等，提示免疫因素也可能在IPAH的发病机制中起重要作用。

　　三、关于肺动脉高压的病理、病理生理和发病机制

　　各种PAH病理学改变相似，但这些病变在肺血管床中的分布和所占比例不同。

　　(一)肺动脉病变

　　主要见于IPAH、FPAH和APAH。主要组织病理学改变包括中膜增生肥厚、内膜增生、外膜增厚以及丛样病变(complex lesions)。由于肌性动脉中膜内的平滑肌纤维肥厚、增生以及结缔组织基质和弹力纤维增多，肺泡前和泡内肺动脉中膜截面积增加，表现为中膜增厚;内膜增生细胞可呈现成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞特征，并表现为向心层状、非向心或向心性非层状增厚;外膜增厚较难判断，见于多数PAH患者;丛样病变是指局灶性内皮过度分化增生，并伴有肌成纤维细胞、平滑肌细胞、细胞外基质的增生;动脉炎以动脉壁炎细胞浸润和纤维素样坏死为特征可能与丛样病变有关。

　　(二)肺静脉病变

　　主要见于肺静脉闭塞症。特征表现在以下几个方面：不同直径的肺静脉和肺小静脉出现弥漫性、不同程度的闭塞，可为完全性闭塞或偏心性层状阻塞;肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞的胞浆及细胞间质中含铁血黄素沉积;毛细血管扩张、突出变形，肺小动脉出现中膜肥厚和内膜纤维化;肺小叶间隔常出现渗出，进一步发展可出现肺间质纤维化。丛样病变和纤维素样动脉炎的改变不见于闭塞性肺静脉病。

　　(三)肺微血管病变

　　也称肺毛细血管瘤。是一种罕见的病理情况。主要表现在以下几个方面：以肺内毛细血管局限性增殖为特征，呈全小叶和部分小叶分布;异常增生的毛细血管可穿过动静脉壁，侵犯肌层，引起管腔狭窄;病变区域可见巨噬细胞和Ⅱ型肺上皮细胞含铁血黄素沉积;肺动脉也可出现明显的肌层肥厚和内膜增生。 PAH的病理生理和发病机制一直是该领域研究热点。目前认为PAH的发生是一个多种因素参与的过程，涉及多种细胞和生物化学路径。肺血管阻力升高的机制包括：血管收缩、肺血管壁闭塞性重塑、炎症反应和血栓形成。PAH不同发病机制之间的相互作用并不清楚，还有待进一步研究，以便确定引发PAH的最先触发点和最好的治疗靶点。

　　1、肺血管收缩

　　在PAH发生早期起主要作用，主要与以下几个因素有关：肺血管平滑肌细胞K+离子通道表达或功能异常;血管扩张剂和抗增殖物如血管活性肠肽的血浆水平降低;血管内皮功能异常时缩血管物质血栓素A2(TXA2)和内皮素-1(endothelin-1，ET-1)生成增多，而舒血管物质一氧化氮(NO)和前列环素生成减少。

　　2、肺血管重塑

　　PAH随病情进展，出现内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等过度分化增生，并累及血管壁各层，导致闭塞性病变;血管壁外膜细胞外基质产物如胶原、弹力蛋白、纤维结合素以及粘胶素增多;血管生成素-1(angiopoietin-1)是肺血管发育的关键细胞因子，PAH患者其浓度增高，且与病情成正相关。

　　3、炎症反应

　　炎性细胞和血小板在PAH的发生中具有重要作用。炎症细胞在PAH的病变部位广泛存在，并且伴有促炎症介质明显升高。另外，观察到血小板中的缩血管物质5-羟色胺(5-HT)的代谢途径在PAH时也发生了改变。

　　4、原位血栓形成

　　研究证实PAH存在凝血状态异常，在弹性动脉和微循环血管中常可见血栓。在IPAH患者反映凝血酶活性的纤维蛋白肽A水平以及TXA2浓度均升高。

　　5、遗传机制

　　家族研究发现FPAH存在BMPR-Ⅱ基因突变，但此突变和PAH发生之间的确切关系仍不明确。BMPR-Ⅱ突变者中仅有20％发病，显然还有其他因素参与发病。与PAH相关的其他基因多态性包括5-羟色胺转运体基因、一氧化氮合酶(ec-NOS)基因、氨甲酰合成酶基因等，或任何能够破坏肺血管细胞生长调控的刺激。此外，在家族性或非家族性遗传性出血性毛细血管扩张症的PAH患者发现有TGF-βv受体、激活素受体样激酶-1(activin-receptor-like kinase 1，ALK-1)和内皮因子(endoglin，与内皮细胞增殖相关的抗原，调节组织修复和血管生成，被认为是一种TGF-β受体突变。

　　血管收缩，血管重塑，原位血栓形成导致了肺血管阻力增加，钾通道表达和功能异常以及内皮功能不全与过度的肺血管收缩有关，并且导致了血管舒张因子的缺乏，从而导致肺血管收缩和重塑，PAH形成。PAH患者体内可能存在血管舒张因子和收缩因子的失衡、生长抑制因子和促有丝分裂因子的失衡以及抗栓和促凝因素的失衡。

　　四、关于肺动脉高压的临床表现和诊断策略

　　PAH临床表现缺乏特异性，诊断难度较大。而病理、病因识别技术的提高促进了PAH的临床诊断。肺动脉高压的诊断应包括以下四个方面：结合临床表现和危险因素识别可疑的肺动脉高压的患者;对高危或疑诊患者行血流动力学检查，明确是否存在肺动脉高压;对证实肺动脉高压患者进行病因学分析和临床归类;对肺动脉高压进行临床评估和功能评价。

　　(一) 结合临床表现和危险因素，进行初步检查识别可疑的肺动脉高压的患者

　　1、临床表现

　　最常见的症状为进行性活动后气短，以及乏力、晕厥、胸痛、咯血、雷诺现象等，临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难，都应考虑到PAH的可能。严重病例会于静息状态下出现症状。出现右心衰竭时可表现为下肢水肿、腹胀、厌食等;相关疾病的某些症状如结缔组织病的各种皮疹、红斑、关节肿痛等。

　　体征包括左侧胸骨旁抬举感、肺动脉瓣第二心音(P2)亢进、分裂，剑突下心音增强;胸骨左缘第二肋间收缩期喷射性杂音，肺动脉明显扩张时，可出现肺动脉瓣关闭不全的舒张早期反流性杂音，即Graham-Steel杂音;右室扩张时，胸骨左缘第四肋间闻及三尖瓣全收缩期反流性杂音，吸气时增强。右心衰竭的患者可见颈静脉充盈、肝脏肿大、外周水肿、腹水以及肢端发冷。可出现中心型紫绀。肺部听诊往往正常。

　　2、常规检查

　　心电图：右心室肥厚或负荷过重、以及右心房扩大改变可作为支持肺动脉高压的诊断依据，但心电图对诊断PH的敏感性和特异性均不高，不能仅凭心电图正常就排除PH。

　　胸部X线：多可发现异常，包括肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细(“截断”征)、右心房室扩大。还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静脉高压。胸片正常不能排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性PH。

　　动脉血气分析：动脉血氧分压(PaO2)通常正常或稍低于正常值，动脉血二氧化碳分压(PaCO2)常因过度通气而降低。

　　(二) 对高危或疑诊患者行血流动力学检查，明确是否存在肺动脉高压

　　1.超声心动图 经胸多普勒超声心动图(transthoracic Doppler-echocardiography，TTE)是一项无创筛查方法。可以较清晰的显示心脏各腔室结构变化、各瓣膜运动变化以及大血管内血流频谱变化，间接推断肺循环压力的变化。超声心动图能够间接定量测定肺动脉压。常用方法包括：三尖瓣返流压差法，通过伯努力方程(4v2，v表示三尖瓣返流峰速)计算收缩期右心房室压差，加上右房压即等于肺动脉收缩压;右室射血间期法，运用右室射血前期、右室射血时间、血流加速时间、血流减速时间等参数，通过建立的回归方程式估测肺动脉压。肺动脉压力增高引起的某些间接征象，包括右心室肥大、肺动脉内径增宽和膨胀性下降、三尖瓣和肺动脉瓣返流等有助于诊断。

　　超声心动图有助于鉴别诊断和病情评估，可发现左、右心室直径和功能，三尖瓣、肺动脉瓣和二尖瓣的异常，右心室射血分数和左心室充盈情况，下腔静脉直径以及心包积液等，还能够直接判断心脏瓣膜和左室舒缩功能，明确是否存在PVH的因素;TTE有助于左心瓣膜性心脏病和心肌病所致肺静脉高压以及先天性体一肺分流性心脏病的确诊;明确分流性先天性心脏病，有助于先天性心脏病的诊断。声学造影有助于卵圆孔开放或小的静脉窦型房间隔缺损的诊断。而经食管超声可用于小的房间隔缺损的诊断和缺损大小的确定。

　　2、右心漂浮导管检查

　　右心漂浮导管测压是目前临床测定肺动脉压力最为准确的方法，也是评价各种无创性测压方法准确性的“金标准”。除准确测定肺动脉压力外，其在PAH诊断中的作用还包括：①测定肺动脉楔嵌压，提示诊断肺静脉性PAH;②测定心腔内血氧含量，有助于诊断先天性分流性心脏病。严格讲如无右心导管资料不能诊断PAH，ACCP诊治指南建议，所有拟诊肺动脉高压者均需行右心导管检查以明确诊断、明确病情严重程度及指导治疗。

　　右心导管可用于证实PAH的存在，评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应性。右心导管检查时应测定的项目包括：心率、右房压、肺动脉压(收缩压、舒张压、平均压)、肺毛细血管嵌楔压(PCWP)、心输出量(用温度稀释法，但有先天性体-肺循环分流时应采用Fick法)、血压、肺血管阻力(PVR)和体循环阻力、动脉及混合静脉血氧饱和度(如存在体循环分流，静脉血标本应取上腔静脉血)。PAH的判定标准：静息m PAP>25 mm Hg，或运动时m PAP>30 mm Hg，并且PCWP≤15 mm Hg，PVR>3 mm Hg/L/min(Wood单位)。

　　(三) 对证实肺动脉高压患者进行病因学分析和临床归类

　　不同类型PAH治疗原则不同，因此，当明确PAH后还应做出分类诊断。一方面，应仔细询问病史，如有无减肥药物服用史、有无肝脏或心脏基础疾病、结缔组织疾病、血栓危险因素等相应病史;另一方面，各型PAH具有相应不同的临床特点，需要仔细鉴别。如不能明确，应进行相应辅助检查以助于进一步分类诊断：

　　1、血液学检查

　　血常规、血生化应作为常规检查;血清学检查某些自身抗体如抗Scl-70抗体、抗RNP抗体、抗核抗体(包括抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体等)以及类风湿因子，对于诊断结缔组织病相关性PAH意义较大，抗核抗体滴度有意义升高和(或)有可疑CTD临床征象的患者都应进一步行血清学检查;肝功能与肝炎病毒标记物、甲状腺功能、HIV抗体的检查也可提示门脉高压、甲状腺疾病及HIV感染相关性PAH的可能;抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体等有助于筛查有无易栓症。右室负荷过重的PAH患者脑钠肽(BNP)升高，且与右心功能不全严重程度及病死率相关，PAH患者治疗前和治疗后肌钙蛋白升高提示预后不佳。神经内分泌激素如去甲肾上腺素和ET-1血浆水平与生存率相关。

　　2、肺功能测定

　　PAH患者一般呈轻度限制性通气障碍和弥散功能障碍，无气道阻塞，CO肺弥散量(DLco)通常是降低的，占预期值的40％～80％;如表现为阻塞性通气功能障碍或严重限制性通气功能障碍，提示存在慢性阻塞性肺病(COPD)，间质性肺病(ILD)等诊断提供帮助，多为低氧性PAH。

　　3、多导睡眠监测 对伴有打鼾的PAH患者应行多导睡眠监测，以诊断睡眠呼吸障碍引起的低氧性PAH。

　　4、肺通气灌注扫描

　　如果肺通气灌注扫描表现为不同程度的肺段或肺叶灌注缺损，提示存在诊断慢性栓塞性肺动脉高压(CTEPH)，而其他类型的PAH无此表现。PAH患者肺通气/灌注显像结果可完全正常。鉴别CTEPH与IPAH的敏感性和特异性分别高达90％～100％和94％～100％。需注意，肺静脉闭塞症同样可见通气/灌注不匹配现象，因此，需要进一步检查。

　　5、CT检查

　　包括普通CT、高分辨CT以及CT肺动脉造影，根据不同的临床情况选用。HRCT能发现间质性肺病、肺气肿，以及淋巴结疾病、胸膜阴影、胸腔积液。当出现双侧小叶间隔线增厚，小叶中心边界不清的小结节状模糊影，常提示肺毛细血管瘤。对肺实质性疾病(如COPD、弥漫性间质性肺疾病)的诊断意义重大，此外对肿瘤、纤维纵隔炎等引起的PAH也有较高的诊断价值。如肺灌注显像提示段或亚段肺灌注缺损，而通气正常，即通气/灌注不匹配，应选择行CT肺动脉造影(CTPA)检查，为判定CTEPH的存在及病变程度提供依据。

　　6、肺动脉造影和磁共振成像

　　经CTPA仍不能明确诊断的患者，应行肺动脉造影检查。肺动脉造影应作为CTEPH的常规检查，用以判定CTEPH患者能否进行肺动脉血栓内膜剥脱术，磁共振成像技术在PAH患者的应用呈增加趋势，可用来评价心肺循环病理改变和功能状态，但目前尚不成熟。

　　(四)对肺动脉高压患者进行病情严重程度的评估和动能评价

　　PAH尤其是PAH严重度的评估对治疗方案的选择以及预后判断具有重要意义，评估主要从以下几个方面：

　　1、肺动脉压力 一般根据静息状态下肺动脉平均压将PAH分为三级，轻度：26～35 mm Hg;中度：36～45 mm Hg;重度：>45 mm Hg，此为PAH的血流动力学分级。

　　2、靶器官损害

　　主要指右心结构和功能的改变。肺动脉压力的增加，右心后负荷加大，出现代偿性右心室肥厚;随病情进展，肺动脉压进一步增加，右心失代偿出现形态学改变即右房和右室扩大;最终出现右心衰竭。有无靶器官损害以及损害程度与PAH患者预后关系密切，超声心动图及右心导管检查有助于右心功能的判断。

　　3、功能分级

　　参照纽约心脏学会(NYHA)心功能分级标准，即I级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥;II级：体力活动轻度受限，休息时无症状，日常活动即可引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥;III级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常活动即可引起上述症状;IV级：不能从事任何体力活动，休息时亦有呼吸困难、乏力等症状以及右心衰竭体征，任何体力活动后加重。

　　4、运动耐量

　　运动试验能够客观评估患者的运动耐量，对于判定病情严重程度和治疗效果有重要意义。常用检查包括6-分钟步行试验(6-min walk test，6-MWT)和心肺运动试验。

　　6-MWT是评价PAH患者活动能力的客观指标，简单易行且经济，结果与NYHA分级负相关，并能预测IPAH患者的预后。6-MWT通常与Borg评分共同评估劳力性呼吸困难的程度。针对IPAH的研究表明6-MWT结果与肺血管阻力显著相关，对IPAH预后的判断具有重要意义。

　　心肺运动试验通过测量运动时的肺通气和气体交换，能够提供更多的病理生理信息。PAH患者峰值氧耗、最大做功、无氧阈及峰值氧脉搏降低;而代表无效通气的VE/VCO2斜率增加。峰值氧耗与患者的预后相关。

　　五、关于肺动脉高压的治疗原则和策略

　　肺动脉高压的基础治疗包括持续氧疗，利尿治疗，抗凝治疗。强心剂治疗在右室功能不全的患者中应用是存在争议的。但是对于肺动脉高压合并持续性或阵发性房颤的患者，地高辛是其应用指征。纽约分级Ⅲ～Ⅳ级特发性肺动脉高压患者进行前瞻性队列分析结果显示持续静脉使用依前列腺醇和传统的治疗相比病情改善。

　　皮下注射的treprostinil和吸入的依洛前列环素在小的临床试验中应用结果令人鼓舞，但是长期治疗疗效及安全性评估有待深入研究。双重内皮素受体拮抗剂(波生坦)临床试验已证明了对于纽约分级Ⅲ级的患者短期和长期的临床有效。但是需警惕剂量相关的肝功能损伤。选择性ETA受体抑制剂

　　Sitaxsentan和Ambrisentan正在/已进行临床试验但结果还未发表。FDA推荐磷酸二酯酶-5抑制剂(西地那非)的口服剂量为20 mg TID,更高的剂量是否有更好的疗效存在争议。Tadalafil是长效的磷酸二酯酶-5抑制剂，过去被用于治疗性功能不全，目前正试用于肺动脉高压的患者中。

　　不同类型PAH治疗原则不尽相同，总体而言，对于低氧、肺静脉淤血及栓塞相关性PAH，基础疾病改善后，肺动脉高压多数可以缓解，因此应以治疗基础疾病，去除引起肺血管改变的原因为主;对于直接影响肺血管功能或结构的PAH，治疗上以纠正或逆转肺血管改变为主;对于严重的PAH，可以考虑介入或手术治疗。

　　(一)一般治疗

　　1、活动和旅行

　　适当调整日常活动，可提高生活质量，减少症状。体力活动强度不应过强。避免在餐后、气温过高及过低情况下进行活动。低氧能够加重PAH患者肺血管收缩，尽量避免到海拔1500米到2000米的低压低氧区。尽量避免飞机旅行，如必须乘坐时应吸氧。

　　2、预防感染

　　PAH易发生肺部感染，肺炎占总死亡原因的7％，因此应及早诊断、积极治疗。推荐使用流感和肺炎球菌疫苗。采用静脉导管持续给予前列环素的患者，若出现持续发热，应警惕导管相关感染。

　　3、避孕、绝经期后激素替代治疗

　　怀孕和分娩会使患者病情恶化。育龄期妇女应采取适宜方法避孕。若怀孕应及时终止妊娠。若采用激素药物避孕，应考虑到对凝血功能的影响。绝经期妇女能否采用激素替代治疗，尚不明确。

　　4、降低血液粘度

　　PAH患者长期处于低氧血症患者(如存在右向左分流)往往出现红细胞增多症，红细胞比积升高。当患者出现头痛，注意力不集中等症状，伴有红细胞比积超过65％时，可考虑放血疗法以降低血液粘度，增加血液向组织释放氧的能力。

　　5、抗凝治疗

　　PAH患者容易发生肺动脉原位血栓形成，加重PAH，需要抗凝治疗。常用口服抗凝剂华法林，一般认为国际化标准比值INR目标值为1.5～2.5。但对于门脉高压相关性肺动脉高压患者，由于消化道出血几率增加，应慎用抗凝药物。影响抗凝剂药效或增加胃肠道出血风险的药物应避免使用。

　　6、氧疗

　　对于各型PAH患者，低氧均是加重肺循环压力的一个重要因素，一般认为应给予氧疗以使动脉血氧饱和度达到90％以上。

　　7、抗心衰治疗

　　利尿剂可消除水肿，减少血容量，减轻右心负荷，改善患者症状，对于存在右心功能不全的患者尤为适用，但应避免过快，以免引起低血压、电解质紊乱及肾功能不全;存在右心功能不全的患者可以小剂量应用洋地黄类药物，但应注意密切监测血药浓度;多巴胺、多巴酚丁胺能够增强心肌收缩，增加肾血流量，增大剂量尚能够维持血压，在晚期PAH患者适当应用有利于改善症状;血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂对于PAH的疗效还没有得到证实。

　　8、心理治疗

　　IPAH患者发病年龄较早(年龄中位数为40岁)，因体力活动受限、生活方式打乱，且常受到一些不良预后信息的影响，所以许多患者存在不同程度的焦虑和(或)抑郁。应为患者提供足够信息，与家属配合治疗。必要时建议患者接受心理医师的治疗。

　　9、病因治疗

　　低氧性PAH应治疗基础肺部疾病，纠正缺氧是最主要的治疗方法。如继发于COPD的PAH患者，直接治疗措施应是积极控制呼吸道感染，改善通气，减轻组织缺氧等。

　　左心系统疾病引起的肺静脉淤血和压力增高是形成PAH的主要原因。积极治疗左心病变为主，包括增强心肌收缩力，及时治疗左心瓣膜病等。

　　对于急性肺血栓栓塞所致的PAH，溶栓和抗凝治疗疗效显著;对肺动脉近端的慢性机化血栓可以行肺动脉血栓内膜剥脱术，有效的抗凝治疗可以防止疾病进一步发展。

　　有明确相关疾病或危险因素者，应治疗相关疾病如结缔组织病、肝病等，去除相关危险因素如减肥药、毒素等。

　　(二)药物治疗

　　各型PAH均存在不同程度的肺血管功能或结构性改变。这些血管改变在IPAH表现更为明显，近年来，针对PAH肺血管功能和结构改变的药物治疗取得了较大进展，常用治疗药物如下：

　　1、钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCB) CCBs通过抑制钙离子进入肺血管平滑肌细胞，扩张肺动脉，降低肺血管阻力，可明显降低静息及运动状态肺动脉压力和阻力。常用的CCB有硝苯地平和地尔硫卓。心率较慢时通常选择硝苯地平，心率较快时选用地尔硫卓。IPAH患者的有效剂量通常较大，如硝苯地平为120～240 mg/d，地尔硫卓为240～720 mg/d。急性血管反应试验阳性患者治疗宜从较小剂量开始(硝苯地平30 mg bid，地尔硫卓60 mg tid)，数周内增加至最大耐受剂量。新一代CCB如氨氯地平和非洛地平有效性、耐受性以及有效剂量尚缺乏评价。目前已明确，仅有少数患者经长期服用CCB使生存率得到改善。这部分患者有两个特点，即急性血管反应试验阳性;对长期CCB治疗能持续保持反应。

　　2、前列环素类药物(Prostanoids)

　　前列环素可能通过以下机制起作用：松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集、修复内皮细胞、抑制细胞迁移、增殖而逆转肺血管的重塑、改善肺部对ET-1的清除能力、增加肌肉收缩力、增强外周骨骼肌的氧利用、改善运动时的血流动力学情况。前列环素类似物包括静脉用依前列醇、口服贝前列素、吸入依洛前列素等。

　　依前列醇(epoprostenol，商品名Flolan®)：半衰期短(在循环中仅3～5分钟)，需持续中心静脉泵入，治疗可以从2～4 ng/kg•min开始，根据不良反应的情况逐渐加量至目标剂量，最初2～4周的剂量为10～15 ng/kg•min，为达到最佳疗效应继续加量，理想剂量为20～40 ng/kg•min。部分患者可能因突然停药而出现PAH反弹，使病情恶化甚至死亡，因此应避免突然停药。适用于各种类型的PAH，包括IPAH、结缔组织疾病所致PAH、体-肺分流的先天性心脏病所致PAH、以及门脉高压、Gaucher's病、HIV感染等所致PAH。

　　曲前列环素(treprostinil)：是一种三苯环的前列环素类似物，室温下仍保持稳定，可以采用皮下注射。不良反应与依前列醇类似，皮下注射部位的疼痛常限制剂量增加。

　　贝前列环素钠(sodium beraprost)：是第一个化学性质稳定，口服具有活性的前列环素类似物。空腹吸收迅速，口服后30分钟血药浓度达峰值，单剂口服的半衰期为35～40分钟。

　　伊洛前列环素(Iloprost)：是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可通过静脉注射、口服和雾化吸入给药。雾化吸入伊洛前列环素(商品名Ventavis®万他维)可以选择性地作用于肺循环，具有一定优势。吸入沉积在肺泡的伊洛前列环素可以直接作用于肺泡壁上的小动脉而产生舒张作用。

　　为确保药物能沉积在肺泡，应使雾化颗粒直径足够小(3～5 um)。单次吸入伊洛前列环素可以使mPAP降低10％～20％，作用持续45～60 min，需多次吸入才能维持疗效(每天6～12次)。该药耐受性较好。不良反应常有咳嗽、面部潮红和头痛。目前在国内已经批准上市。静脉用伊洛前列环素(商品名Ilomedin®)疗效与依前列醇相当。

　　3、内皮素-1受体拮抗剂(Endothelin-1 Antagonists)

　　ET-1是强血管收缩剂，并能刺激肺血管平滑肌细胞增殖。ET-1有A和B两种受体，激活ETA受体使血管收缩，血管平滑肌细胞增殖;激活ETB受体则能促进血管扩张和一氧化氮释放。博森坦(bosentan)是最早合成的具有口服活性的内皮素-1受体拮抗剂，同时阻滞ETA受体和ETB受体。常用初始剂量为62.5 mg bid,。4周后增量至125 mg bid或250 mg bid，至少服药16周。目前在国内已经批准上市。博森坦的量效关系不明显，但其肝功能损害却与剂量成正比。除肝功损害外，其不良反应还包括贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体滞留和下肢水肿等。

　　Sitaxsentan是一种具有口服活性的选择性ETA受体拮抗剂。剂量为100～300 mg qd，共12周，肝功能损害发生率与剂量明显相关。sitaxsentan能够抑制华法林代谢过程中的肝酶CYP2C9 P450酶，与华法林同用时，应减少华法林量。安博森坦(ambrisentan)是另一种选择性的、具有口服活性ETA受体拮抗剂，初步研究显示，能改善患者的运动耐量、血流动力学状态。

　　4、磷酸二酯酶抑制剂-5(phosphodiesterase-5，PDE-5)

　　西地那非(sildenafil)是具有口服活性的选择性环磷酸鸟苷(cGMP)-PDE-5的抑制剂，通过增加细胞内cGMP浓度使平滑肌细胞松驰、增殖受抑而发挥药理作用。25 mg tid～75 mg tid均能改善心肺血流

　　动力学状态和运动耐量，且副作用发生率很低(如头痛、鼻腔充血和视力异常)。对于不适合应用已批准的治疗PAH的药物或治疗失败的患者，可考虑使用西地那非。2005年6月美国FDA已批准西地那非20 mg tid用于PAH的治疗。

　　5、一氧化氮(Nitric Oxide, NO)与L-精氨酸(L-Arginine)

　　NO是一种血管内皮舒张因子，吸入NO可激活肺血管平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶，使细胞内环磷酸鸟苷水平增高，游离钙浓度降低，从而选择性扩张肺血管。L-精氨酸为NO的前体物质，口服或注射L-精氨酸可促进NO合成。吸入NO或应用L-精氨酸，均能不同程度降低肺动脉压。NO的长期应用价值尚无充分证据。

　　6、急性血管扩张试验(acute vasodilator testing)与药物策略选择

　　PAH病变早期，血管平滑肌收缩经常存在，对药物治疗反应较好;晚期血管内膜和中层纤维化及血栓形成等限制了血管扩张，对治疗反应不佳，甚至出现矛盾反应。因此，ACCP建议对所有PAH患者包括IPAH以及结缔组织病、先天性体肺分流、门脉高压、HIV感染、药物、毒素等危险因素相关性PAH均应进行急性血管扩张试验，急性血管扩张试验的首要目标就是筛选出可能对口服钙通道拮抗剂治疗有效的患者，并通过试验选择进一步治疗方案。不应根据经验应用CCB，以免加重患者病情。

　　如IPAH患者病情不稳定或合并严重右心功能衰竭而无法接受钙通道拮抗剂治疗时，则不必进行血管扩张试验。肺静脉高压、低氧性PAH、栓塞性PAH以及其他类型PAH由于治疗原则不同，无需进行试验;对于合并严重右心衰竭或病情不稳定而无法接受钙通道阻滞剂治疗者，也不必进行试验。

　　急性血管扩张试验阳性患者，选择长期应用CCBs，其生存率能明显提高。目前主张小剂量开始，逐渐加大剂量，心功能不全患者慎用。对于CCBs疗效判定，目前尚无统一的标准，多数资料建议CCBs治疗过程中监测血流动力学变化，如治疗12～16周后，PAH功能分级达到或维持I或II级，血流动力学接近正常者为有效，否则应改用其他药物治疗。

　　急性血管反应性试验阴性及CCBs疗效不佳者，治疗上根据PAH功能分级的不同而不同：急性血管反应性试验阴性而PAH功能分级为I级或II级者，可口服非选择性ET-1受体拮抗剂波生坦治疗，能阻止甚至逆转肺血管重塑及右室肥厚。选择性ETA受体拮抗(Sitaxsentan)能明显改善心功能II级PAH患者的血流动力学，提高其6分钟步行距离。

　　PAH功能III级或IV级患者的治疗药物包括前列环素类药物及内皮素受体拮抗剂。急性血管反应性试验阴性患者，长期应用前列环素类药物仍然有效。内皮素受体拮抗剂也适用于PAH功能分级III级或IV级的患者，能明显改善血流动力学，改善其功能分级。

　　以上治疗效果不佳者，可考虑选择磷酸二酯酶-5抑制剂，西地那非能降低PAH患者平均肺动脉压和肺血管阻力，但它对体循环血流动力学也产生一定影响，ACCP建议对于其他药物治疗无效的PAH患者可考虑应用西地那非。

　　7、联合用药

　　长期的联合药物治疗是研究的热点。肺动脉高压联合治疗的思维来自于肿瘤学、左心衰竭以及高血压的联合治疗模式。当前肺动脉高压的治疗模式主要是：前列腺素衍生物、内皮素受体的抑制剂、NO途径和抗凝治疗。将来治疗的关注点可能集中在肺动脉高压的细胞增殖环节以及潜在的自身免疫机制在肺动脉高压中的作用。对于肺动脉高压，联合治疗可以综合作用于疾病的发病机制的不同方面是大势所趋。然而，联合治疗的潜在药物毒性、高额的费用以及药物之间的相互作用机制受到关注。合理的联合治疗需要

　　设计完好的临床试验。总的试验设计研究包括加药的治疗、减药的治疗、真正联合治疗、交互治疗研究及注册研究。

　　恰当的联合用药可增加疗效，减少药物剂量，减轻毒副作用。西地那非能增强NO吸入的降压疗效，并能防止NO突然停用时的肺血管收缩;西地那非联合吸入依洛前列素较两者单用时肺血管阻力降低更为显著。长期静脉应用依前列醇效果不佳者，加用西地那非后血流动力学明显改善。更深入的多中心随机、对照研究和系统评价仍在进行之中。

　　(三)介入及手术治疗

　　介入及手术治疗均建议在有经验的医疗中心实施，以降低操作风险。

　　1、房间隔球囊造口术

　　尽管右向左分流使体动脉血氧饱和度下降，但心房之间的分流可增加体循环血流量，结果氧运输增加。因此，房间隔缺损存在对严重PAH者可能有益。此外，心房水平分流能缓解右心房、室压力，减轻右心衰竭的症状和体征。适应证：晚期NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级，反复出现晕厥和(或)右心衰竭者;肺移植术前过渡，或其他治疗无效者。

　　2、肺移植或心肺联合移植

　　肺和心肺移植术后3年和5年存活率分别为55％和45％。目前更多实施双肺移植;对于艾森门格综合征以及终末期心力衰竭患者，应考虑施行心肺联合移植，对某些复杂缺损以及某些室间隔缺损的患者，心肺联合移植存活率更高。肺移植或心肺联合移植适应证：晚期NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级，经现有治疗病情无改善的患者。

　　3、肺血栓动脉内膜剥脱术

　　对于明确的CTEPH，且病变部位在近端，可考虑进行肺血栓动脉内膜切除术，手术必须在经验丰富的医学中心开展。

　　六、关于肺动脉高压的研究方向

　　近年来，PAH的分子遗传学，病理学和病理生理学及相对应而制订的WHO新分类取得了明显的认识，新的治疗手段对改善预后产生了积极的影响。肺移植技术的开展为终末期疾病的治疗带来了一些希望。尽管如此，围绕血管收缩、血管重塑和血栓形成等PAH病理生理学改变是复杂的。而对于血管内皮和平滑肌细胞增殖引起的血管阻塞或闭塞，还需要抗增殖和/或抗重塑药物等多靶点进行治疗，仍然需要大量的基础和临床研究。

　　PAH的致病因素多而复杂，它们是通过独立途径致病还是具有共同的最终途径目前尚不清楚;它们可能共同存在，相互作用，相互影响，因此针对单一致病途径的治疗可能导致治疗失败，对于不同致病途径的联合干预或强化某一途径的治疗将有助于寻找到有效而价廉的治疗方案。

　　未来的治疗可能为各种扩血管药物的应用或联合应用以及联合血管扩张剂、抗增殖剂等。他汀类、血管活性肠肽(VIP)、5-羟色氨拮抗剂或5-羟色氨转运子拮抗剂、肾上腺髓质素、弹性蛋白酶抑制剂和钾通道开放剂在治疗PAH可能具有一定的前景，此外，联合治疗适合人群、最佳时机、最佳组合、药效学和药代动力学的相互关系、成本效益分析等也是值得关注的问题。基因治疗作为一种新兴治疗手段，使血管舒张及抑制平滑肌细胞增殖因子的基因在肺血管内过量表达，是基因治疗的主要策略，目前对eNOS和PGI2合成酶基因治疗的研究较多。但基因治疗远未成熟，还需要长时间、多方位的研究探索。