胃肠道间质瘤(GIST)是由中胚层间叶源性细胞分化而来的肿瘤之一，这一类型的细胞非定向分化，即具有多项分化潜能，可以形成平滑肌(肉)瘤，血管(肉)瘤，脂肪(肉)瘤神经纤维瘤，恶性神经鞘膜瘤等，而GIST只是其中的一种，非淋巴性非上皮性非肌源性和非神经源性，尽管如此，但它是占据数量最大的一种间叶源性肿瘤(GIMT)。

　　病理学中，GIST虽已被广泛使用，但由于临床中对其认识不足，许多GIST被漏诊或误诊，导致手术治疗失败或化疗药物选择不当，不能有效准确地进行资料统计和作相关分析。本文就GIST发病机制、病理学改变、免疫特性、治疗及预后等几方面作一综述。

　　起源和发病机制

　　病理学超微结构和免疫组化研究显示：GIST来源于胃肠道卡哈尔细胞可能性大。证据一：二者在电镜下均有相似的超微结构，如树突状突起、有成簇的致密核心颗粒分布于突起或高尔基氏区附近、肿瘤细胞基板不完全或缺失、胞浆区域有桥粒样连接和间质丝团样纤维。证据二：卡哈尔细胞是胃肠道内除GIST细胞外较特异性表达C-KIT基因蛋白的细胞。

　　C-KIT基因是原癌基因，编码一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，分子量为117~145 kD，该蛋白受体受干细胞因子(SCF)调节，SCF/KIT通过多种信号因子将细胞外信号传至细胞内，启动正常细胞增殖分化或其他基因表达。当C-KIT基因发生突变时，不能精确地调节细胞分化、增殖和调亡，使更多的细胞由静止期进入增生期,有可能是引起GIST的恶性转化的关键机制之一。C-KIT基因突变主要形式包括缺失、插入和点突变，最常发生突变的部位在外显子11，9，13，17区域，其中11外显子膜内区近膜区段550-570位点突变率为50-60％，是恶性GIST可以检测到的主要发病部位。[2，3]一般认为，C-KIT基因突变是GIST发生发展的早期事件, C-KIT基因与肿瘤侵润转移密切相关，同核分裂数、外科治愈率及远处转移是GIST的独立预后因素。[4，5]部分GIST患者可以无C-KIT基因突变，而以PDFGRA基因突变为主。PDGFRA是血小板源性生长因子受体A，其基因结构同C-KIT基因类似,二者均属于Ⅲ型酪氨酸酶家族,PDGFRA基因主要表现为外显子12 和18号突变，突变率较C-KIT低，多见于CD117阴性的GIST。PDGFRA的突变与发生间质瘤的部位有关，主要为腹膜后和胃来源肿瘤。

　　根据目前已发现的GIST按基因改变可分为3类： (1)C-KIT突变型(80％-85％);(2)PDGFRA突变型(5％10％); (3)野生型GIST(10％)。Gunawan等学者新近研究了203例GIST患者的基因并绘制了基因树，通过他们的研究认为GIST大致有3类基因改变，他们认为最常见的是14号短臂，另外是1号长臂和22号短臂，1号长臂的改变同小肠部位的GIST及GIST的生物学行为有关。[7]这些不同染色体的异常说明GIST的形成和除C-KIT、PDGFRA外的其他基因突变有关。

　　免疫标记物

　　CD117是C-KIT基因产物,CD117在诊断GIST的多项指标中最具有特异性,阳性率可以达到85％以上[8]，CD117阳性可见于良恶性GIST。CD117除在GIST中表达外,还见于系统性红斑狼疮，急性心肌梗死，上皮性的恶性肿瘤。CD34是一种存在于间质细胞前体的造血细胞抗原，在GIST中的表达率达50-80％。CD117表达阴性的GIST原因分析可能与如下因素有关：(1)对CD117标准化检测的手段尚未同一，免疫病理检测中有不同方法和配剂浓度的差异;(2)C-KIT基因较大片段的缺失可影响到CD117的表达;(3)来源于PDGFRA基因或其它基因的突变病例。CD34在真正的平滑肌瘤和神经鞘膜瘤中不表达，CD34可以单独存在于CD117阴性的GIST中，对于CD117阴性而CD34阳性或两项指标均阴性的胃肠道肿瘤,需通过病理学特点结合C-KIT、PDGFRA基因检测结果诊断。

　　P16是细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制基因蛋白，具有明显的抑制增殖，促进凋亡的作用，可以影响GIST的发生发展，Schneider对157例GIST患者的生存随访发现，P16的缺失、肿瘤坏死和转移是GIST的独立预后因素，P16阴性的患者明显比P16阳性患者的预后差，而且前者亲属中患有恶性疾病伴P16缺失的死亡率风险是后者的2.3倍。[9]究竟P16在GIST中对疾病的预后的价值是多大还有待进一步研究。P21WAF1为细胞周期依赖激酶抑制物,属肿瘤抑制基因,在GIST的良性病例中表达低,而在恶性和潜在恶性GIST中高表达，表达上调有助于抑制肿瘤细胞增生，诱导凋亡，是GIST的晚期事件，有学者认为P21WAF1可作为评价GIST恶性潜能的指标之一。[10]BCL-2是细胞凋亡抑制基因蛋白，通过对GIST肿瘤细胞凋亡的抑制，诱导肿瘤发生发展。Ki-67和PCNA均反映了细胞增殖和生长速度，在判断GIST的良恶性程度和预后等方面有一定意义。Nestin(neuroepithelial stem cell)是一种中间丝蛋白，分子量210-240KD，研究表明Nestin除表达于正常胃肠道细胞外，还可见于来源于肌肉组织和神经组织较为原始的肿瘤，胃肠道卡哈尔细胞也可以表达Nestin。冯菲等的研究发现Nestin在GIST中的阳性表达率达95.7％，Nestin有望成为一种新的GIST免疫标志物。

　　突触微泡相关蛋白主要表达于具有神经内分泌性质的肿瘤，腺癌中没有表达，他们参与突触构建和信号传导，应用突触微泡相关蛋白的表达可对这类肿瘤进行病理学诊断和分类。Bumming研究了41例GIST病人12种不同类型的突触样微泡蛋白的表达，他认为突触样微泡蛋白的表达与GIST的恶性度、C-KIT基因和PDGFRA基因的突变无关，但这证实了GIST 有调节神经递质和激素分泌的功能。[12]

　　临床分类

　　按照Lewin(1992)和Emory(1999) 的标准，可将GIST分为三类：(1)恶性(Frankly Malignant )，组织学证实的转移，或浸润到邻近脏器,或具有(2)指标中2个以上者;(2)潜在恶性(Malignant Potential)，具备以下仅一个指标者：胃GIST大于5.5cm，肠GIST大于4cm，核分裂像胃大于5/50HPF，肠大于1/50HPF有肿瘤坏死，核异型性明显，细胞丰富密集，上皮细胞呈巢状或腺泡状;(3)不具备上述指标者为良性。

　　治疗

　　手术是治疗GIST的主要手段，而且预后同第一次接受手术治疗及完整切除有密切相关。除一部分低度恶性肿瘤和老年患者选择小范围切除外，大多数GIST因以后复发的几率存在，主张肿瘤完整切除，且切除范围应包括足够数量的正常组织边缘，对于胃间质瘤一般要求切除的正常组织边缘至少2cm以上，而其他部位尚未见明确数据;对于结直肠GIST或怀疑恶性的GIST提倡大网膜切除。在切除过程中，不能随意翻动肿瘤，以免破坏假囊，致肿瘤扩散，肿瘤若在手术中播散种植，患者生存率明显下降。对于术中不能完全明确病理学来源的，应术中冰冻活检必要时全瘤活检。由于GIST鲜有淋巴结转移，故术中淋巴结清扫意义不大。腹腔镜切除治疗适合于体积小于5厘米的肿瘤。

　　GISTs一般不宜肿瘤摘除，胃的GISTs直径 < 3cm的可行局部切除或行楔形切除，切缘距肿瘤至少3 cm;3～5 cm 宜行楔形切除或胃大部切除术，切缘距肿瘤至少5 cm ;直径>5 cm的应按胃癌D2 清扫范围手术。小肠GISTs 因报道的淋巴结转移率达7～14％，故主张常规行淋巴清扫，肠段切除至少距肿瘤10 cm。对于直肠GISTs，特别是下段GISTs，有时手术处理十分困难，由于术前难以判断其恶性程度，对于直径5cm或术后复发者，应在术前充分征求患者意愿前提下，在保肛与扩大手术中作出抉择。对于有局部浸润或远端转移的应在可根治前提下行联合脏器切除术。

　　对于有肝脏转移的GIST，有日本学者认为应尽量把侵犯的肝叶较完整的切除，这仍是治疗的基本原则[13]，但笔者认为应根据具体情况而定。尽管GIST本身对放疗和一般化疗药物不敏感，但对于有肝脏转移和腹腔转移的肿瘤，大多数学者仍提倡对转移灶进行相关的局部治疗。

　　依马替尼(Imatinib，代号STI571)是一种分子靶向治疗药物，能特异性抑制来源于C-KIT或PDGFRA的酪氨酸激酶受体，阻断细胞信号传导，控制肿瘤细胞生长和增殖，同时诱导凋亡，适合于不能手术和(或)广泛转移的患者以及手术后复发的患者。通过分子遗传学的研究发现，STI571对野生型和突变型的C-KIT同样敏感，并且C-KIT基因发生于11外显子的突变型治疗后生存时间长于其他几个位点的突变[14]。

　　STI571在治疗期间部分患者可以出现耐药，早期的耐药可能与不同类型的基因突变有关。有学者认为C-KIT基因的外显子9和PDGFRA的D842V部位发生突变对STI571的早期治疗效果较好，但整个治疗后生存率也较差，增大药物剂量(从400mg到800mg)对C-KIT基因外显子9突变的类型有效。[15]后期的耐药主要发生于C-KIT的11外显子突变的基因，这类肿瘤可产生新的部位的突变，如外显子13，14，17和18，它们产生的蛋白可以覆盖酪氨酸激酶ATP结合位点，另外一些越过C-KIT 和PDGFRA基因的信号转导系统的激活也是后期耐药的重要原因。[16]Theou目前的研究发现大多数GIST的耐药病例都可检测到P-糖蛋白和多药抵抗蛋白的存在。[17]我国从2003年7月批准使用依马替尼治疗GIST，目前对治疗的病例做统计分析，数量尚少，依马替尼治疗的使用疗程，不良反应，卫生经济学评价等方面的资料不足，尚需继续积累。Sunitinib是一种抗新血管形成的药物，它能干扰肿瘤细胞发展新血管的能力。在分子水平上，它能抑制酪氨酸激酶的活性，并因此进一步阻止血管的生长。Sunitinib适合于治疗对STI571耐药的病例。