为了规范胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors.GIST）的诊断和临床治疗。由病理科、胃肠外科、肿瘤内科组成的中国专家组。于2008年12月20 13召开了中国GIST诊断和治疗专家共识研讨会，参考最新的循证医学证据、2008年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）的GIST诊断与治疗欧洲共识和NCCN 2008年第2版GIST诊断与治疗临床实践指南。对2007年版的“专家共识”进行了审定和修订。现予以公布。供同道参考。

　　一、病理诊断共识

　　（一）对标本的要求

　　手术后的标本需要及时固定，标本离体30 min内。用足够的（至少3倍于标本体积）10％中性甲醛完全浸泡固定。对直径大于或等于2 cm的肿瘤必须每隔l cm予以切开。固定时间应为12～48 h.以保证后续的免疫组织化学（免疫组化）及分子生物学检测的可行性和准确性。推荐留取新鲜冰冻肿瘤组织，以备今后基因检测之用。

　　（二）GIST的病理诊断依据

　　GIST的病理诊断必须依据大体病理学、病理组织学和免疫组化检测结果做出。免疫组化染色CDll7（阳性率95％）、CD34（阳性率70％）、SMA（阳性率40％）、S.100（阳性率5％）和desmin（阳性率2％）对GIST的辅助诊断十分有用。组织学符合典型GIST、CDI 17阳性的病例可做出GIST的诊断。CDll7阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和细胞质。大约有5％组织形态学可疑的GIST免疫组化染色CDll7呈阴性，推荐DOGl和（或）Nestin.PDGFRA进行诊断。需要应用分子生物学手段检测kit和PDGFRA基因的突变情况来辅助诊断。对疑难病例需要病理专家做出最终诊断。

　　（三）对CDll7阴性病例的处理

　　1.组织学表现符合典型GIST、CDll7阴性病例的处理：对于组织学符合典型GIST、CDI 17阴性的肿瘤，应交由符合资格的分子生物学实验室检测存在c.kit或PDGFRA基因的突变。以辅助诊断。检测基因突变的位点至少应包括c.k“基因第11、9、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12和18号外显子。由于大多数GIST（65％一85％）的基因突变发生在c.kit基闪第11号外显子或第9号外显子。因此可优先检测这两个外显子。对于以上6个突变常见的外显子的检测。推荐采用PCR扩增。直接测序的方法。2.组织学表现符合典型GIST、CDl 17阴性，且无基因突变的病例的处理：对组织学符合典型GIST、但CDll7阴性、且无突变的病例，在排除其他肿瘤（如平滑肌肿瘤、纤维瘤病和神经源性肿瘤等）后也可做出GIST的诊断。

　　（四）基因检测

　　基因突变检测有助于一些疑难病例的诊断：预测靶向治疗药物的疗效：指导I临床治疗。专家组推荐以下情况进行突变分析：所有复发性、转移性和耐药性GIST；原发可切除GIST.生物学行为呈中。高度危险性。考虑伊马替尼辅助治疗的病例：需要用基因突变检测确定或排除GIST诊断的病例：鉴别儿童的、家族性和NFI相关的GIST。

　　（五）原发完全切除GIST的危险度评估

　　局限性GIST危险度的评估应该包括：肿瘤大小、核分裂像、原发肿瘤的部位及肿瘤是否发生破裂。既往应用的NIH危险度分级包括肿瘤的大小和每50个高倍镜视野下（必须计数核分裂像较丰富的50个高倍视野）的核分裂数。多项同顾性研究证实这两项指标与GIST的预后明显相关。然而研究同时发现。仅依赖这两项指标预测GIST患者的预后是不够的。由于肿瘤破裂导致的腹腔内污染是一项更有价值的临床预后指标。凶此。无论是自发性破裂或者手术中发生的破裂。均需要记录在病案中。2008年4月。美国NIH重新讨论了原发GIST切除后的风险分级。并形成共识：见表1。在这个新的分级中，将原发肿瘤部位（非原发于胃的GIST较原发胃的GIST预后差）和肿瘤破裂作为预后的评估指标。

　　二、GIST的临床治疗

　　（一）原发可切除GIST的治疗

　　1.活检原则：GIST瘤体质地较软。不适当的术前活检可致肿瘤种植播散和出血。手术前活检应遵循：（1）大多数原发性GIST能完整切除，不推荐手术前常规活检；（2）需要联合多脏器切除者可行术前活检；（3）计划甲磺酸伊马替尼治疗之前推荐活检；（4）经皮穿刺可适用于肿瘤播散、复发患者活检；（5）初发疑似GIST，术前如需明确性质（如排除淋巴瘤），首选内镜超声穿刺活检；（6）直肠和盆腔肿物如需术前活检，推荐经直肠前壁穿刺活检。术中冰冻活检只能鉴别肿瘤组织细胞的病理形态。免疫组化检查需时较长。目前仍不能作快速报告。绝大多数GIST不需术中判断是否需要清扫淋巴结。足够的阴性切缘能满足氏切除要求。不推荐常规术中冰冻活检。怀疑肿瘤周围淋巴结转移时推荐术中冰冻活检。术中肉眼不能排除其他恶性肿瘤时可考虑活检。

　　2.GIST的手术适应证：（1）肿瘤最大径线大于2 cnl、病变局限，原则上二行手术切除：孤立性复发或转移病变。估计手术能完整切除且不严重影响相关脏器功能者可考虑手术；原难以完全切除的GIST经新辅助靶向治疗后肿瘤缩小者可切除。（2）对于最大径线小于2 cm的肿瘤。目前资料较少，尚未完全达成共识。下列原则可作参考：评估手术创伤程度，如创伤不大。对相关脏器功能影响小可考虑手术切除。位于食管、十二指肠、空肠近端和直肠的GIST，手术可能涉及开胸、胰十二指肠切除、肠系膜上血管游离困难和需要做人工肛门等，可考虑内镜活枪并定期随访。随访期间如肿瘤增大，则行手术切除。（3）对于多发性肝转移、多器官系统转移、播散性病变、肿瘤广泛浸润致使手术有可能损伤重要器官功能和出现并发症风险、靶向新辅助治疗下肿瘤进展、肿瘤虽可切除但伞身情况不能耐受手术。原则上不行手术治疗。但当病变并发出血、梗阻或穿孔时。可考虑行姑息性手术。术后行辅助治疗。

　　3.GIST的手术原则：手术日标是尽量争取R0切除。如果初次手术仅为R.切除。预计再次手术难度低并且风险可以控制，不会造成主要功能脏器的损伤。可以考虑二次手术。如果二次手术可能会造成主要功能脏器损伤。则不建议进行二次手术。对于低风险的患者来说。目前没有证据支持R.切除患者的预后比凡切除的患者更差的观点。GIS'11瘤体通常质地较脆，尤其体积大的肿瘤。往往有瘤内出血或坏死。术前或术中肿瘤破裂是预后差的主要原因之一。因此在完整切除肿瘤的同时。应避免肿瘤破裂和术中播散。GIST很少发生淋巴结转移。除非有明确淋巴结转移迹象。否则不必常规清扫。腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂导敛腹腔种植。所以不推荐常规应用。如果肿瘤直径小于或等于2 cm.可以考虑在有经验的中心进行腹腔镜切除。并依据国内2007年胃肠间质瘤外科治疗共识中对手术和切缘的要求进行。术中推荐使用“网兜”避免肿瘤破裂播散。对于较大的肿瘤，除临床研究人组病例外，原则上不推荐进行腹腔镜手术。

　　胃GIST的手术原则：局部切除适用于大部分患者，切缘离病灶2 cm一般能满足R0切除的要求；全胃切除应尽量避免，单灶性病变估计需全胃切除者可先行新辅助治疗；多灶性巨大GIST或同时性多原发肿瘤（如GIST加胃癌）可行全胃切除：近端胃切除适用于胃上部GIST切除缝合后可能引起胃入口狭窄者。

　　十二指肠GIST的手术原则：应遵循GIST的通用手术原则。手术并发症和死亡率可能高于其他部位，应与患者充分沟通。取得知情同意。手术切除十二指肠GIST的方法及其适应证如下：（1）局部切除：外生型GIST，肠壁局部侵犯，切除缝合后发生狭窄梗阻机会不大者；（2）肠段（含肿瘤）切除：位于十二指肠水平段的GIST.其侵犯肠壁周径不超过半圈、侵犯肠管长轴小于3 cm；（3）胰头十二指肠切除：不符合上述条件、肿瘤侵犯肠壁较广的其他GIST。

　　4.甲磺酸伊马替尼新辅助治疗：新辅助治疗可使肿瘤降期。降低手术风险。提高手术切除率。其适应证为：（1）估计难以获得阴性切缘；（2）估计需要多脏器联合切除；（3）估计术后会严重影响相关脏器功能（如需行人工肛门手术）。对于新辅助治疗后的手术时机尚未取得共识。从目前研究结果看。新辅助治疗6个月内施行手术是比较合理的时间范围。过度延长新辅助治疗时间可能导致继发性耐药。ISFDG.PET或ISFDG.PET.CT有助于早期评估甲磺酸伊马替尼的疗效。避免对甲磺酸伊马替尼无效的病例延误手术时机。一旦证实疾病进展，需要立即停止药物治疗，进行手术十预。手术前应停用甲磺酸伊马替尼1～2周，使胃肠道水肿减轻。骨髓造血功能恢复：手术后只要患者能耐受口服药物。应尽快恢复甲磺酸伊马替尼治疗。

　　5.辅助治疗：GIST手术后存在复发风险，特别是中、高危患者，手术后应根据肿瘤大小、核分裂像数目、原发肿瘤的部位以及术中情况（肿瘤破裂、出血、坏死、浸润、淋巴结转移征象）来仔细评估GIST的复发风险。结合临床实践经验和现有的临床试验结果，专家组一致认为，中、高危患者是辅助治疗的适应人群。结合NIH最新发表的GIST危险度分级。适合辅助治疗的中、高危患者包括：（1）肿瘤大于或等于3 cm，和（或）核分裂像数目大于或等于5／50 HPF；（2）手术中出现肿瘤破裂。需要特别注意：原发于小肠和结直肠的GIST较原发胃者预后差。目前尚未有明确的证据确定甲磺酸伊马替尼辅助治疗最佳时问的长短。推荐：对于中危患者，应至少给予甲磺酸伊马替尼辅助治疗1年：高危患者。应延长辅助治疗时间至少到2年。

　　（二）转移复发或不可切除GIST的治疗

　　1.甲磺酸伊马替尼是转移复发或不町切除GIST的标

　　准一线治疗药物：初始推荐剂量为400 mg／d。如果有效则应持续用药，直至疾病进展或冈毒性反应不能耐受。中断治疗将导致疾病加速进展。如果治疗中发生疾病进展。可增加剂量至600～800 mg／d，并应考虑是否存在如下因素：（1）患者的依从性：是否在正确的剂量下坚持服药；（2）患者是否同时合用其他可能与甲磺酸伊马替尼相互作用的药物；（3）是否药代动力学的改变导致甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低。使疾病控制不佳；（4）是否为外显子9突变或发生二次突变。

　　对于甲磺酸伊马替尼400 mg／d治疗无效或肿瘤缓解后再次进展的患者。增加剂量是ESMO和NCCN共同推荐的治疗选择。部分患者可以再次从甲磺酸伊马替尼治疗中获益。在我国临床实践中，很多患者不能耐受甲磺酸伊马替尼800 mg／d的剂量。专家组达成共识：对于400 mg／d甲磺酸伊马替尼治疗无效或进展的患者。可以先增加剂量到600 mg／d。如果再进展。可以考虑尝试增加到800 mg／d。

　　2.转移复发或不可切除GIST的手术治疗原则：在甲磺酸伊马替尼治疗过程中。是否应该择期进行手术或其他局部治疗（如射频消融）干预，目前尚无充分的循证医学证据。

　　专家共识认为：应根据肿瘤对甲磺酸伊马替尼的反应以及肿瘤负荷和患者的身体状况、意愿，决定是否进行手术或其他局部干预措施：（1）如果甲磺酸伊马替尼治疗有效。可以择期进行手术或其他局都干预措施。手术后维持原剂量甲磺酸伊马替尼治疗：（2）如果甲磺酸伊马替尼治疗中出现局灶性进展，可以考虑手术切除进展的病灶。延长甲磺酸伊马替尼耐药时间，手术后增加甲磺酸伊马替尼剂量；（3）如果甲磺酸伊马替尼治疗中出现广泛进展。手术无任何益处。对于手术前甲磺酸伊马替尼的应用时间。专家共识认为：在连续增强cT或MRI扫描提示肿瘤不再缩小。即认为甲磺酸伊马替尼已经达到最大疗效，可以考虑手术。这一时间通常为6―12个月。

　　3.苹果酸舒尼替尼是甲磺酸伊马替尼治疗失败的二线：选择：苹果酸舒尼替尼2006年1月被美国FDA批准用于治疗甲磺酸伊马替尼治疗耐药或不耐受的GIST。这一适应证2008年3月在中国得到批准。在甲磺酸伊马替尼治疗过程中进展或不耐受的GIST患者，接受舒尼替尼治疗。可以达到II缶床获益及生存获益。舒尼替尼的推荐剂量为：50 mg／d.服药4周，停药2周。也有l临床研究表明。舒尼替尼连续用药方案37.5 mg／d.其疗效与间断用药方案相当。耐受性类似。这一方案也可作为个体化治疗的选择。如果苹果酸舒尼替尼治疗失败。可以考虑应用其他证实有效的酪氨酸激酶抑制剂或进入新药临床试验。或考虑新的联合用药方案。

　　ESMO 2008指出：有些证据表明甲磺酸伊马替尼治疗曾经有效的患者。如果出现疾病进展。蓖新尝试甲磺酸伊马替尼治疗。有时候仍然会获益。或者町能会减缓疾病进展速度。因此，在没有其他更好选择的情况下。重新尝试曾经用过的药物或维持现有治疗。在某些个案病例是可行的。

　　4.药物疗效的判断：根据B2222研究中的SWOG标准评估。肿瘤对甲磺酸伊马替尼治疗的反应时间差别很大。中位显效时间是12周。四分之一的患者要到23周才可以看到疗效。冈此。应耐心地观察甲磺酸伊马替尼的疗效。不要过早地判断耐药。根据RECIST标准。ESMO对甲磺酸伊马替尼耐药定义为：（1）原发耐药：甲磺酸伊马替尼治疗的最初6个月内，肿瘤发生进展；（2）继发耐药：肿瘤进展发生在开始甲磺酸伊马替尼治疗6个月后。即初始治疗获得疗效，但6个月后发生疾病进展。RECIST及WHO、SWOG等疗效判定标准。主要依据CT或MRI所测量的肿瘤大小。但在甲磺酸伊马替尼治疗GIST的早期（前3个月），很多病例仅表现为cT扫描中肿瘤密度的降低。甚至由于治疗后肿瘤肿胀、出血、黏液性变而在CT扫描上表现为肿瘤体积增大。但密度降低。这种情况在-SFDG.PET或ISFDG.PET.CT中表现为阴性病灶。长期随访提示治疗有效。ISFDG―PET或ISFDG.PET-CT扫描是目前评估药物疗效最敏感的方法。在药物治疗的1个月甚至24 h内，即可观察到药物的疗效。同时对于影像学发现的“不确定”病灶。ISFDG.PET或tSFDG.PET.CT扫描有助于进行定性。现有的RECIST标准可能会低估甲磺酸伊马替尼的疗效。Choi标准整合了肿瘤大小和密度两项凶素；见表2。小样本临床研究验证了Choi疗效评估标准与长期生存的相关性与-SFDG.PET评估方法相当：然而这一标准仅在单中心的有限病例中进行检验。需要多中心的大样本临床研究进一步验证。专家组推荐在有条件的中心，可以考虑应用两种疗效评估标准。Choi标准不作为标准评估方法。

　　5.GIST患者基因突变与临床疗效：在c.kit突变的患者中。相对于外显子9和野生型突变患者。外显子11突变患者的疗效最佳。苹果酸舒尼替尼作为二线治疗对外显子11突变肿瘤的疗效较外显子9突变和野生型的疗效差。尽管CDI 17阴性GIST患者预后比CDl 17阳性患者差，仍然可以考虑甲磺酸伊马替尼作为一线治疗选择。同时需要强调。常规通过筛查c.kit和PDGFRA常见的6个外显子的突变情况，决定是否为野生型GIST。但仍有部分患者的基阒突变发生于其他的外显子。此种患者进行甲磺酸伊马替尼治疗的疗效可能不同于完全没有基闪突变的患者。

　　6.酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗GIST的安全性和耐受性：甲磺酸伊马替尼治疗的耐受性良好。不良反应是可以预测和处理的。常见不良反应包括：水肿、恶心、腹痛、肌肉或骨骼疼痛、血小板减少、乏力、皮疹等，多为轻到中度，经对症处理大多可以缓解。3-4级不良反应发生率约为5％。因不良反应而中断甲磺酸伊马替尼治疗的发生率小于4％。如需要减量。每日推荐剂量不低于300 mg／d。患者在正确的剂量下坚持甲磺酸伊马替尼是确保疗效的关键。因此应积极地处理不良反应。缓解后应尽早恢复常规剂量甲磺酸伊马替尼治疗，因为中断治疗会导致疾病进展。苹果酸舒尼替尼治疗过程中可能会出现一些特殊的不良反应，如：手足综合症、甲状腺功能减退、心血管不良事件，但3～4级不良反应小于10％。在服药中应注意监测。特别是那些有心脏病史和存在心血管高危因素的患者。应该密切监测血压情况以及左心室射血分数。及时处理不良反应。

　　7.随访原则：GIST手术后存在复发风险。最常见的转移部位是腹膜和肝脏。复发风险的评估有助于制定常规随访时问表。高危患者可能在手术后2-3年内复发。低危患者的复发可能较晚。推荐进行腹盆腔增强CT或MRI扫描作为常规随访项目：（1）中、高危患者，应该每3个月进行cT或MRI扫描，持续3年，然后每6个月，直至5年；（2）低危患者。应每6个月进行CT或MRI扫描。持续5年。对复发转移、或不可切除、或新辅助治疗患者，应该密切监测肿瘤反应及病情进展。合理的随访时间表推荐为：

　　（1）治疗前必须有基线增强cT资料，作为疗效评估的依据；（2）开始治疗后至少应每3个月做增强cT扫描或MRI随访；（3）如果直接与治疗决策相关，可以适当增加随访次数；（4）治疗前3个月的密切监测非常重要。必要时应做PET.CT。