肌萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)是脊髓前角细胞、脑干运动神经核与锥体束同时受累，以上、下运动神经元损害并存为特征的慢性变性疾病。临床表现为自肢体远端开始的非对称性肌无力和肌萎缩，是成人运动神经元病最常见的类型。呈全球性分布，患病率为4~6/10万，年发病率为0.4-1.76/10万，死亡率为2/10万。

　　一、病因及发病机制

　　遗传因素：ALS的病因及发病机制不清。国外文献统计，5％~10％的ALS患者为家族性肌萎缩性侧索,家族性成年型ALS的遗传方式为常染色体显性遗传，可有外显不全现象，青年型为常染色体显性或隐性遗传。目前，认为病变部位可能有不能复制和转录的DNA积聚，最终导致神经代谢功能异常及神经元坏死，异常DNA产生可能由于缺乏某种DNA修复酶。最近研究发现，部分常染色体显性遗传FALS与铜锌超氧化物歧化酶(Cu/ZnSOD)基因点突变导致自由基过氧化损伤有关，FALS患者红细胞中Cu/ZnSOD活性降低，目前巳将FALS基因定位于21号染色体长臂Cu/ZnSOD基因内21q22.I-22.2,Cu/ZnSOD可使体内过量的过氧化物阴离子(O2-)转变为O2和H2O2,清除自由基，保护细胞。但大多数MND病例为散发性，未见与遗传因素有关。

　　免疫因素：近年研究表明，ALS的发病可能有免疫机制参与，证据是：

　　MND患者血清中曾检出多种抗体和免疫复合物，如IgC、IgM抗体、抗甲状腺原抗体和GM1抗体等，外周血及脑脊液可检出抗神经元结构组分抗体，脑脊液中抗体水平高于血清;ALS患者的血清对培养神经元有毒性作用，ALS患者的脊髓及皮层运动神经元有IgG和补体C4及C3过量聚集，ALS上、下运动神经元中存在IgG，ALS常伴自身免疫病和副蛋白质血症等。

　　ALS细胞免疫异常病例尸检可见脊髓及运动皮层大量小胶质细胞或增生的星形细胞，脊髓前角及血管周围T淋巴细胞浸润，肌肉活检可见T细胞及巨噬细胞激活。

　　用牛脊髓前角匀浆免疫豚鼠可导致实验性自身免疫性灰质病，表现为上、下运动神经元损害症状，肌电图失神经改变，脊髓及运动皮层运动神经元数目减少及散在脱髓鞘，血中可检出高滴度抗运动神经元抗体，神经-肌肉接头处及运动神经元胞浆中存在IgG抗体，类似人类ALS。

　　Smith等报道了48例ALS患者，36例血清检出抗L-型电压门控性钙通抗体，抗体反应与ALS的病程进展呈正相关，可导致VGCC电生理改变，VGCC是三种(α，β，γ)亚单位构成的复合体，α亚单位又分α1及α2，α1亚单位形成的钙通道是最重要的结构;抗VGCC抗体IgG具有相对特异性，主要与α1亚单位结合，在Lambert-Eaton综合征VGCC-IgG结合于α1和β亚单位;Llinas研究表明，P型钙通道存在于运动神经元轴突末梢，IgG能通过延长P型钙通道开放时间增加内部电流，导致神经元损伤。但目前尚无这些抗体以运动神经元为靶细胞的证据，认为MND不属于免疫神经病范畴。

　　中毒因素：有报告认为本病与植物毒素及重金属中毒有关，如木薯中毒或摄入过多铝、锰、铜和硅等元素，可能影响CNS细胞正常代谢，引起退行性变。有学者提出，兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子减少、微量元素缺乏或堆积可能参与ALS的发病，但缺乏直接证据。神经元去极化时间延长或过度去极化可引起兴奋性氨基酸谷氨酸的毒性作用，造成细胞溶解，被认为是诱发ALS的原因之一。近年来分子生物学技术发现某些神经递质生物合成酶活性降低，可能对发病有作用。

　　慢病毒感染及恶性肿瘤：MND与急性脊l灰质炎(acutepoliomyelitis)均侵犯脊髓前角运动神经元，少数脊髓灰质炎患者后来出现MND，因此，有人推测MND与脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒慢性感染有关。但ALS患者CSF、血清及神经组织未发现此病毒或相关抗原及抗体，有些MND患者并发恶性肿瘤，部分患者肿瘤好转时MND症状亦缓解，机制不清。迄今尚无在灵长类动物接种慢病毒成功复制MND模型的报告。

　　近年来提出AIS神经细丝和神经元变性、谷氨酸转运异常及线粒体异常等。

　　二、分类

　　根据病因ALS或ALS综合征可分为两个临床类型：

　　散发型ALS综合征也称经典型ALS综合征，病因不明，我国90％以上为散发型病例。散发型ALS综合征包括：

　　经典型或Charcot型ALS(肌萎缩性侧索硬化)、进行性脊肌萎缩(PSMA)、进行性延髓麻痹(PBP)和原发性侧索硬化(PLS);

　　副肿瘤性ALS综合征;

　　MadrasALS;

　　单肢肌萎缩(平山病);

　　散发ALS伴NF基因突变和缺失;

　　散发关岛型ALS。

　　遗传型或家族性ALS综合征占ALS的5％~10％，包括五种类型：

　　ALSl:常染色体显性遗传，与21号染色体连锁(SOD1基因突变)，基因定位于21q22.1~22.2;

　　ALS2:常染色体隐性遗传，与2号染色体连锁，基因定位于2q33，是儿童或青少年期发病的青年型，见于突尼斯;

　　ALS3:常染色体显性遗传，与21号染色体和SOD1基因突变无关，可能位于其他基因位点，成年期发病;

　　ALS4:常染色体显性遗传青年型，与9号染色体连锁，基因定位于9q34,病程进展缓慢;

　　ALS5:常染色体隐性遗传，与15号染色体连锁，基因定位15q15.1~21.1，为青年型，见于突尼斯。此外，家族性关岛型ALS也称为Mariana型或西太平洋型，1950年发现关岛上居民MND的发病率高于其他地区约100倍，除遗传因素外源性病因也较明显。

　　三、病理

　　病理改变可见皮质脊髓束及皮质延髓束弥漫性变性，皮质脊髓束变性最初发生在脊髓低位节段，逐渐向高位脊髓及脑干发展。大脑皮质运动区锥体细胞(Betz细胞)，脑干下部运动神经核如舌下神经核、迷走神经核、面神经核、副神经核及三叉神经运动核神经元及脊髓前角细胞变性、数目减少或消失，胶质细胞增生，颈髓前角细胞变性显著且早期出现，眼外肌运动核很少受累。尚存的变性细胞深染固缩，胞浆可见脂褐质沉积，星形胶质细胞增生。脊髓前根和脑干运动神经根轴突变性和继发脱髓鞘，可见轴突侧支芽生，表现为典型失神经性肌萎缩。ALS伴痴呆的神经病理学研究较少，除运动神经元病变之外，可见中央前回及颞叶皮质广泛神经元消失及胶质细胞增生。

　　四、临床表现

　　ALS是MND最常见的类型，大多数在50岁以上发病，其后每10年发病率都增加，30岁前发病者罕见，男女之比约2:1。起病隐袭，缓慢持续进展，偶见亚急性进展。首发症状常见手指活动不灵和力弱，精细操作不准确，随之手部小肌肉如大、小鱼际肌、骨间肌和蚓状肌显著萎缩，手掌屈肌腱间出现沟凹，双手呈鹰爪形，渐向前臂、上臂及肩胛带肌群发展，萎缩肌群可有粗大肌束颤动。早期体征可见双上肢肌萎缩和肌力减退，远端重于近端，肌张力不高，腱反射亢进和Hoffmann征，如上肢腱反射减低或消失提示颈膨大前角细胞严重受损，双上肢症状可同时或先后相隔数月出现。部分患者肌无力可自上肢近端三角肌、冈上肌和冈下肌开始，导致肩胛下垂、抬肩和举臂无力。

　　下肢僵直、无力、动作不协调及痉挛性轻截瘫等可与上肢症状同时或相继出现，双下肢肌张力增高、膝腱和跟腱反射亢进、持续性髌阵挛及踝阵挛、Babinski征、剪刀样或痉挛步态等，仍可保持相当肌力，无肌萎缩或较轻。少数病例肌无力、肌萎缩可从下肢起病，渐延及双上肢，甚至可从呼吸肌等躯干肌开始。少数病例肌无力前先有肌痉挛，通常无感觉障碍。

　　随病程延长肌无力和肌萎缩可扩展至躯干及颈部，患者不能转颈、抬头或被迫卧床。延髓麻痹晚期出现，不能饮水及吞咽，需鼻饲饮食，舌肌明显萎缩，舌体凸凹不平及伸舌困难，眼肌一般不受累。括约肌障碍少见，晚期可出现排尿障碍以及呼吸肌受累、呼吸困难、咳嗽无力等，多死于肺部感染。患者无意识障碍，少数病例出现痴呆，可有麻木、疼痛等主观感觉异常。

　　五、检查

　　血清肌酸磷酸激酶(CK)活性正常或轻度增高。腰穿压颈试验提示椎管通畅，脑脊液常规、生化检查多正常。

　　脑部CT检查无异常，部分患者MRl检查显示受累脊髓和脑干萎缩变小。

　　神经电生理检查颇有价值。脑电图无异常。90％~95％的典型ALS病例临床可确诊，但早期误诊率高达43％，胸锁乳突肌、胸段脊旁肌和舌肌肌电图及/或单纤维肌电图(SFEMG)检查十分必要。

　　头颅MRI可显示皮质脊髓束、内囊和大脑脚选择性T2WI高信号，不能用其他神经系统疾病解释;

　　颈部MRl可排除颈椎病。

　　为ALS提供上运动神经元(UMN)受累的客观依据，特别对下运动神经元明显损害掩盖上运动神经元受累体征时更有意义;

　　异常表现为中枢运动传导时间(CMCT)或波形消失。体感诱发电位(SEP)及脑干听觉诱发电位(BAEP)多无异常。

　　SFEMG并非ALS病人的常规检测手段，可用于临床诊断困难者(如同时存在颈、腰椎病);

　　有助于了解神经再生情况;

　　评价病人的预后和疗效;

　　ALS病人SFEMG的主要特点是颤抖(jetter)和阻滞(blocking)增加。

　　分布：应包括三个节段以上神经源性损害，如颈段、胸段、腰骶段和舌肌等;

　　进行性失神经与慢性失神经共存：自发电位、运动单位电位及大力收缩募集电位改变等;

　　感觉传导速度(SCV)异常可排除ALS的诊断。

　　常规EMG检查：对ALS有一定诊断价值，下运动神经元变性可呈典型神经源性改变，EMG显示插人电位延长。主动收缩时运动单位电位时限增加，波幅增宽，可记录到巨大动作电位，静止时可见典型不规则纤颤电位，有时可见束颤电位。常规EMG特点是：

　　单纤维肌电图(singlefiberelectromyography,SFEMG)测定及特点：

　　节段运动神经传导测定(inching技术)：可研究ALS的特点，排除多灶性运动神经病(MMN)。

　　运动诱发电位(MEP)对ALS的诊断意义：

　　磁共振成像对ALS/MND的诊断价值：

　　肌活检有助于诊断，无特异性，早期为神经源性肌萎缩，晚期光镜下与肌源性萎缩不易鉴别。

　　六、诊断

　　ALS是主要影响脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的进行性神经变性病。根据中年后隐袭起病，缓慢进行性加重，上、下运动神经元受累表现如肢体远端肌无力、肌萎缩及肌束震颤，腱反射亢进(或减退)和病理征，无感觉障碍等，EMG可见典型神经源性改变。病程早期临床表现多样及缺乏特异性诊断标记物，使临床确诊困难。西班牙ElEscorial会议(1994)的ALS诊断标准(表3-19-2)：

　　美国弗吉尼亚AirlieHouse(1998)的ALS诊断标准：是运动神经元病神经研究委员会世界联盟对诊断标准的修改。

　　ALS的诊断标准包括：

　　可由其他疾病电生理和病理证据解释的下运动神经元和/或上运动神经元变性体征;

　　其他疾病的神经影像证据可解释的临床和电生理特征。

　　临床、电生理或神经病理的下运动神经元变性证据;

　　临床检酥な瞪显硕窬湫裕

　　通过病史或检查发现在一个区域内或从一个区域到另一个区域逐渐进展的症状。

　　必须有的:

　　同时不应有的：

　　ALS的临床诊断研究：病史、体检和神经系统检诵朐谥惺嗌窬低4个区域(脑干、颈、胸、腰骶髓)顺錾稀⑾略硕窬鹕说牧俅仓ぞ荩萘俅蔡崾咀魃窬缟怼⑸窬跋裱Ш土俅彩笛槭业燃耍馄渌膊

　　临床确诊的ALS(clinicaldefiniteALS)：仅根据临床证据确定全身4个区域(脑、颈、胸、腰骶神经支配区)中有3个区域存在上、下运动神经元症状和体征。

　　临床拟诊的ALS(clinicalprobableALS)：仅根据临床证据确定至少有2个区域上、下运动神经元症状和体征。

　　实验室支持拟诊的ALS(laboratorysupportedALS)：仅1个区域有上运动神经元和下运动神经元损伤的临床体征，或1个区域仅存在上运动神经元体征而至少两个肢体存在下运动神经元损伤体征的肌电图(EMG)诊断标准，并通过神经影像学和临床实验室检顺馄渌膊

　　临床可疑的ALS(clinicalsuspectedALS)：仅1个区域同时出现上运动神经元和下运动神经元损伤体征，或2个以上区域仅出现上运动神经元损伤体征;或先于上运动神经元出现下运动神经元损伤体征，但不能通过临床资料结合神经电生理、影像学或实验室检查证实临床拟诊或实验室支持的ALS诊断。必须除外其他疾病。

　　ALS的电生理诊断：临床诊断ALS病人需电生理检查：

　　在临床损害区域确定下运动神经元功能障碍;

　　在临床未发现损害区域检测下运动神经元功能障碍的电生理证据

　　除外其他病理生理学过程。

　　ALS的神经影像学检查：除外貌似散发性ALS，其他可引起上运动神经元和/或下运动神经元损害体征的疾病。

　　ALS的神经病理学研究：生存病人肌活检可支持或除外散发性ALS。

　　七、鉴别诊断

　　疾病早期或不典型ALS应注意与下列疾病鉴别：

　　颈椎病脊髓型：也称颈椎病性脊髓病(cervicalspondylaticmyelopathy)，系颈椎骨质增生及椎间盘退行性病变导致的脊l压迫性损伤，发病年龄与MND相似，呈慢性进行性病程，临床表现颇为相似，有时与ALS难于鉴别。颈椎病的肌萎缩通常局限于上肢，多见手肌萎缩，不像ALS那样广泛，常伴上肢或肩部疼痛及感觉减退、循环障碍等，偶可出现括约肌功能障碍，肌束震少见，一般不出现延髓麻痹症状。颈椎X平片、CT或MRI显示颈椎骨质增生、椎间孔变窄及椎间盘变性等。ALS胸锁乳突肌肌电图的阳性率高达94％。

　　多灶性运动神经病(MMN)：是慢性进展的区域性下运动神经元损害，肌无力呈不对称分布，以上肢为主，不伴锥体束受损表现，感觉障碍罕见，伴多灶性运动传导阻滞(MCBs)和纤颤波，血清单克隆或多克隆抗神经节苷脂GMl抗体滴度升高，免疫球蛋白静脉注射疗效较好。MMN―旦出现肌萎缩恢复较差。MMN与进行性脊肌萎缩(PSMA)的临床症状相似，发病机制及预后完全不同，inching技术是重要的鉴别丰段。

　　脊髓性肌萎缩症(SMA)：较常见，是遗传性疾病，可资鉴别。

　　脊髓空洞症：可出现双手小肌肉萎缩、肌束震颤、锥体束征和延l麻痹等，临床进展极慢，常合并其他畸形，有节段性对称或不对称分离性痛温觉缺失、触觉保存，上肢肌萎缩不伴腱反射亢进，MRI可见脊髓空洞形成。

　　良性肌束震颤：正常人也可见广泛粗大的肌束震颤，无肌无力和肌萎缩等，肌电图无失神经变化。

　　多发性硬化：常以下肢强直性无力起病，ALS应注意与MS的鉴别，MS可有既往发作史，视物模糊、复视、足部感觉异常、振动觉减退和小脑症状等，可资鉴别。

　　颈l肿瘤：出现四肢腱反射亢进、病理反射或双上肢肌萎缩等，伴神经根痛、传导束型感觉障碍及椎管阻塞等表现，颈髓MRI可确诊。

　　八、治疗

　　MND是慢性致残性神经变性疾病，目前尚无有效疗法，以对症和支持治疗为主，保证足够的营养，改善全身状况。

　　FDA批准的新药力鲁唑(riluzole)可能通过减少中枢神经系统内谷氨酸的释放，减低兴奋毒性作用，推迟发生呼吸功能障碍的时间及延长存活期，但不能改善运动功能和肌力。适用于轻、中症患者，价格昂贵。成人剂量50mg口服，2次/日。副作用有乏力、恶心、体重减轻和转氨酶增高等。

　　经验性使用维生素E治疗对许多ALS患者有益，各种神经生长因子治疗试验正在进行中，干细胞治疗ALS的实验和临床研究处于探索阶段。

　　对症治疗如流涎多可给予抗胆碱能药东莨菪碱、阿托品和安坦等;肌痉挛可用安定、氯苯氨丁酸(beclofen)，氯唑沙宗等;应积极预防肺部感染。支架或扶车可提高患者的运动能力，被动运动和物理疗法可防止关节固定和肢体挛缩。

　　支持治疗可保证患者的营养和改善全身状况，严重吞咽困难需给予半流食，经胃管鼻饲或经皮胃造瘘术摄入营养和水分。患者出现呼吸困难时，呼吸支持可延长患者的生命，症状较轻的患者可用经口或鼻正压通气缓解{碳酸血症和低氧血症，晚期严重呼吸困难者需气管切开维持通气。新近发明的可产生人工咳嗽的呼吸装置对患者非常有益，可有效清理呼吸道，防止发生吸入性肺炎。

　　九、预后

　　本病患者最终多死于呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染，生存期短者数月，长者可达10余年，一般2~5年内死亡，约20％的病人可生存5年。当代著名理论物理学家、《时间简史》作者、曾提出著名的宇宙”黑洞“理论的英国剑桥大学教授斯蒂芬•霍金(1942―)，21岁罹患ALS，迄今已奇迹般地生活了60余个春秋。