原发性骨质疏松症

（一）定义和分类

    骨质疏松症 (osteoporosis,OP)是一种以骨量低下、骨微结构破坏、导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病(WHO)。 2001年美国国立卫生研究院(NIH)提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映了骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。 首都医科大学宣武医院风湿免疫科李雪梅

    该病可发生于不同性别和任何年龄，但多见于绝经后妇女和老年男性。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症(I型)、老年性骨质疏松症(II型)和特发性骨质疏松(包括青少年型)3种。绝经后骨质疏松症一般发生在妇女绝经后5-10年内；老年性骨质疏松症一般指老人70岁后发生的骨质疏松；继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢的疾病或药物所致的骨质疏松症；而特发性骨质疏松主要发生在青少年，病因尚不明。

（二）流行病学

    骨质疏松症是一种退化性疾病，随着年龄增长，患病风险增加。随人类寿命的延长和社会老年化的到来，骨质疏松症已成为人类重要的健康问题。2003-2006年一次全国性大规模的流行病学调查显示，50岁以上以椎体和股骨颈骨密度值为基础的骨质疏松症总患病率女性为20.7％，男性为14.4％。60岁以上的人群中骨质疏松症的患病率明显增高，女性尤为突出。估计未来几十年，中国人髋部骨折率还会明显增长。女性一生发生骨质疏松症性骨折的危险性（40％）高于乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌的总和。

    骨质疏松的严重后果为发生骨质疏松性骨折(脆性骨折)，即在受到轻微创伤时或日常活动中即可发生的骨折。骨质疏松性骨折常见部位是脊柱、髋部、前臂远端。 值得强调的是骨质疏松性骨折是可防、可治的。尽早预防可避免骨质疏松及其骨折。即使发生过骨折，只要采用适当合理的治疗仍可有效降低再次骨折的风险。因此，普及骨质疏松知识，做到早期诊断、及时预测骨折风险并采取规范的防治措施是十分重要的。

二、临床表现

疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是骨质疏松症最典型的临床表现。

    患者可有腰背疼痛或周身骨骼疼痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走有困难。

    骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸展受限。胸椎压缩性骨折会导致胸廓畸形，影响心肺功能。腰椎骨折可能会改变腹部解剖结构，引起便秘、腹痛、腹胀、食欲减低和过早饱胀感等。

    脆性骨折是指低能量或非暴力骨折，如日常活动而发生的骨折为脆性骨折。常见部位为胸、腰椎，髋部、桡尺骨远端和肱骨近端。其他部位也可发生骨折。发生过一次脆性骨折后，再次发生骨折的风险明显增加。

三、骨质疏松的危险因素和风险评估

（一）骨质疏松症的危险因素

1 固有因素:人种(白种人和黄种人患骨质疏松症的危险高于黑人)、老龄、女性绝经、母系家族史。

2 非固有因素:低体重、性激素低下、吸烟、过度饮酒、饮过多咖啡、体力活动缺乏、饮食中营养失衡、蛋白质过多或不足、高钠饮食、钙和(或)维生素D缺乏(光照少或摄人少)、有影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢药物。

（二） 骨质疏松的风险评估

    临床上评估骨质疏松风险的方法较多，这里推荐两种敏感性较高又操作方便的简易评估方法作为筛查工具。

1 国际骨质疏松症基金会（IOM）骨质疏松症1分钟测试题

（1）您是否曾经因为轻微的碰撞或者跌倒就会伤到自己的骨骼？

（2）您父母有没有过轻微碰撞或跌倒就发生髋部骨折？

（3）您是否经常连续3个月以上服用“可的松、强的松”等激素类药物？

（4）您的身高是否比年轻时降低了3cm以上？

（5）您经常大量饮酒吗？

（6）您每天吸烟超过20支吗？

(7)您经常腹泻吗？（消化道疾病或肠炎引起）

 (8)女士回答：您是否在45岁以前就绝经了？

(9)女士回答：您是否曾经有过连续12个月以上没有月经？（除了怀孕期间）

(10)男士回答：您是否有过阳痿或性欲缺乏这些症状？

只要其中有一题回答结果“是”，即为阳性。

2亚洲人骨质疏松自我筛查工具（Osteoporosis Self Assessment Tool for Asian, OSTA）

OSTA指数 = (体重-年龄) ×0.2

       风险级别           OSTA指数

            低               > -1

            中             -1～-4

            高               < -4

(三) 骨质疏松的风险预测

    WHO推荐应用骨折风险预测简易工具（FRAX），用于计算受试者未来10年发生髋部骨折及任何重要骨质疏松性骨折的发生风险。

    该工具的计算方法包括股骨颈骨密度和临床危险因素。在没有股骨颈骨密度是可以由全髋部骨密度取代，然而，在这种计算方法中，不建议采用非髋部部位的骨密度。在没有骨密度测定的条件时，FRAX也提供了仅用体重指数（BMI）和临床危险因素的进行评估的计算方法。

在FRAX中明确的骨折常见危险因素是：年龄; 性别;低骨密度;低体重指≤１９ｋｇ／ｍ2;既往脆性骨折史;接受糖皮质激素治疗：任何剂量，口服3个月或更长时间;吸烟;过量饮酒;合并其他引起继发性骨质疏松的疾病

    不适用人群：临床已诊断了骨质疏松，即骨密度（T值）低于-2.5，或已发生了脆性骨折，本应及时开始治疗，不必再用FRAX评估。

    适用人群:没有发生过骨折又有低骨量的人群（T值>2.5），因临床上难以作出治疗决策，适用FRAX工具，可便捷地计算出个体发生骨折的绝对风险，为制定治疗策略提供依据。适用人群为40～90岁男女，<40岁和>90岁的个体，分别按40岁和90岁计算。

（四）跌倒及其危险因素

1.环境因素

光线暗;路上障碍物;路面滑;地毯松动;卫生间缺少扶手

2.健康因素

年龄;女性;心律失常;视力差;应急性尿失禁;以往跌倒史;直立性低血压

;行动障碍;药物（睡眠药、抗惊厥药和影响精神的药物等）;久坐;缺乏运动;抑郁症;精神和认知能力疾患;焦急和易冲动;维生素D不足【血25羟维生素D<30ng/mL（75nmol/L）】;营养不良

3 神经肌肉因素

平衡能力差;肌肉无力;驼背;感觉迟钝

4恐惧跌倒

 四 诊断和鉴别诊断

    临床上诊断骨质疏松症的完整内容应包括两个方面：确定骨质疏松和排除其他影响骨代谢的疾病。

(一)骨质疏松的诊断

    临床上用于诊断骨质疏松症的通用标准是：发生了脆性骨折及/或骨密度低下。目前尚缺乏直接测定骨强度的临床手段，因此，骨密度和骨矿含量测定是骨质疏松症临床诊断以及评价疾病程度客观的量化指标。

1 脆性骨折

    指非外伤或轻微外伤发生的骨折，这是骨强度下降的明确体现，也是骨质疏松症的最终结果和合并症。发生了脆性骨折，临床上即可诊断骨质疏松症。

2 诊断标准（基于骨密度测定）

    骨质疏松性骨折的发生与骨强度的下降有关，而骨强度是由骨密度及骨质量所决定。骨密度约反映70％的骨强度，若骨密度低同时伴有其他危险因素会增加骨折的危险性。因目前尚缺乏较为理想的骨强度直接测量或评估方法，临床上采用骨密度（BMD）测量作为诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险、监测自然病程及评价药物干预疗效的最佳定量标准。

    骨密度是指单位体积（体积密度）或单位面积（面积密度）的骨量，二者通过无创技术对活体进行测量。

骨密度及骨测量的方法较多，不同的方法在骨质疏松症的诊断、疗效的监测、骨折危险性的评估作用也有所不同。临床上应用的有双能X线吸收测定法（DXA）、外周双能X线吸收测定法（pDXA）以及定量计算机断层照相术（QCT）。其中DXA测量值是目前国际学术界公认的骨质疏松症诊断的金标准。

【基于骨密度测定的诊断标准】

    建议参照世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准。基于DXA测定：骨密度值低于同性别、同种族正常成年人骨峰值不足1个标准差属正常；降低1～2.5个标准差为骨量低下（骨量减少）；降低程度等于或大于2.5个标准差为骨质疏松。符合骨质疏松诊断标准同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松。

骨密度通常用T-Score（T值）表示，T值=（测定值-骨峰值）/正常成人骨密度标准差。

诊  断

 T 值:骨质疏松 < -2.5

     T值用于绝经后妇女和50岁以上的男性的骨密度水平。对于儿童、绝经前妇女和50岁以下的男性，其骨密度水平建议用Z值表示。

     Z值 = （测定值- 同龄人骨密度均值）/同龄人骨密度标准差

【测量骨密度的临床指征】

    符合以下任何一条建议行骨密度测定：

-女性65岁以上和男性70岁以上，无论是否有其他骨质疏松危险因素；

-女性65岁以下和男性70岁以下，有一个或多个骨质疏松危险因素；

-有脆性骨折史或/和脆性骨折家族史的男、女成年人；

-各种原因引起的性激素水平低下的男、女成年人；

-X线摄片已有骨质疏松改变者；

-接受骨质疏松治疗、进行疗效监测者；

-有影响骨代谢疾病或使用影响骨代谢药物史；

-IOF一分钟测试题回答结果阳性者；

-OSTA结果≤-1

（二）骨质疏松症的鉴别诊断和实验室检查

1 骨质疏松的鉴别诊断

    骨质疏松可由多种病因所致。在诊断原发性骨质疏松症之前，一定要重视排除其他影响骨代谢的疾病，以免发生漏诊和误诊。需要鉴别的疾病如影响骨代谢的内分泌疾病（性腺、肾上腺、甲状旁腺及甲状腺疾病等），类风湿性关节炎等免疫性疾病，影响钙和维生素D的吸收和调节的肠道和肾脏疾病，多发性骨髓瘤等恶性疾病，长期服用糖皮质激素或其他影响骨代谢的药物，以及各种先天和获得性的骨代谢异常疾病。

2基本检查项目

（1）骨骼X线片：关注骨骼任何影像学的改变和疾病的关系

（2）实验室检查：血、尿常规；肝、肾功能；钙、磷、碱性磷酸酶、血清蛋白电泳等。原发性的骨质疏松患者通常血钙、磷、碱性磷酸酶值在正常范围，

当有骨折时，血碱性磷酸酶值水平有轻度升高。如以上检查发现异常，需要进一步检查或转至相关专科作进一步鉴别诊断。

3 酌情检查项目：为进一步鉴别诊断的需要，可酌情选择性地进行以下检查，如：血沉、性腺激素、25OHD、1,25（OH）2D、甲状旁腺激素、尿钙和磷、甲状腺功能、皮质醇、血气分析、血尿轻链、肿瘤标记物，甚至放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等检查。

4 骨转换生化标记物

    骨转换生化标记物(biochemical markers of bone turnover）就是骨组织本身的代谢（分解与合成）产物，简称骨标志物（bone markers）。分为骨形成标志物和骨吸收标志物。前者代表成骨细胞活动和骨形成时的骨代谢产物，后者代表破骨细胞活动和骨吸收时的代谢产物，特别是骨基质降解产物。这些指标的测定有助于判断骨转换的类型、骨丢失速率、骨折风险的评估、了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等。

骨形成的标志物

    --血清碱性磷酸酶（ALP)  

    --骨钙素（OC）

    --骨源性碱性磷酸酶（BALP）

    --I 型原胶原Ｃ-端前肽(PICP)

    --I型原胶原N-端前肽(CINP)

骨吸收的标志物

    --空腹2小时尿钙/肌酐比值

     --血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TPACP）

    --Ⅰ型胶原Ｃ末端肽（S-CTX）

     --尿吡啶啉(Pyr）

     --尿脱氧吡啶啉（D-Pyr)

     --尿Ⅰ型胶原交联Ｃ-末端肽（U-CTX）

     --尿Ⅰ型胶原交联N-末端肽N端肽(U-NTX)

    在以上诸多指标中，国际骨质疏松基金会（IOF）推荐I型原胶原N-端前肽(CINP) 和血清Ⅰ型胶原Ｃ末端肽（S-CTX）是敏感性相对较好的骨转换生化标志物。

五 预防和治疗

    一旦发生骨质疏松性骨折，生活质量下降，出现各种合并症，可致残致死。所以骨质疏松症的预防比治疗更现实和重要。

（一）基础措施

    基础是重要的、不可缺少的，但基础并不是“全部”和“唯一”。“基础措施”的适用范围包括：

--骨质疏松症的初级预防和二级预防

--骨质疏松症药物治疗和康复治疗

【基础措施】的内容包括

1 调整生活方式

（1）富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡饮食

（2）适当户外活动和日照，有助于骨健康的体育锻炼和康复治疗

（3）避免嗜烟、酗酒，慎用影响骨代谢的药物。

（4）采取防止跌倒的各种措施，注意是否有增加跌倒的疾病和药物。

（5）加强自身和环境的保护措施（各种关节保护器）等。

2 骨健康基本补充剂

（1）钙剂：我国营养协会制定成人每日钙摄入推荐量800mg（元素钙）时获得理想骨峰值维护骨骼健康的适宜剂量，如果饮食中钙供给不足可选用钙剂补充；绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1000mg。目前的膳食营养调查显示我国老年人平均每日从饮食中获得钙400mg，故平均每日应补充钙剂约500～600mg。钙摄入可减缓骨的丢失，改善骨矿化。用于治疗骨质疏松症时，应与其他药物联合应用。目前尚无充分的证据表明单纯补钙可替代其他抗骨质疏松的药物治疗。钙剂选择要考虑其有效性和安全性。

（2）维生素D：促进钙的吸收、对骨骼健康、维持肌力、改善身体稳定性、降低骨折风险有益。

维生素D缺乏会引起继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，从而引起和加重骨质疏松。成年人推荐剂量200IU/d；老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍，故推荐剂量为 400～800IU/d。维生素D用于治疗骨质疏松时，剂量应该为800～1200IU/d，还可与其他药物联合使用。建议有条件的医院可检测25OHD血浓度，以了解患者维生素D的营养状态，适当补充维生素D。国际骨质疏松基金会建议老年人血清25OHD水平等于或高于30ng/mL（75nmol/L）以降低跌倒和骨折的风险。

（二）药物干预

 【药物干预适应症】

具备以下情况之一者，需考虑药物治疗：

（1）确诊骨质疏松者（骨密度：T≤-2.5者），无论是否有过骨折；

（2）骨量低下患者（骨密度:-2.5<T值≤-1.0）并存在一项以上骨质疏松危险因素，无论是否有过骨折；

（3）无骨密度测定条件时，具备以下情况之一者，也需考虑药物治疗：

--已发生过脆性骨折

--OSTA筛查为高风险

--FRAX工具计算出髋部骨折概率≥3％，或任何重要的骨质疏松性骨折发生概率≥20％（暂借国外的治疗阈值，目前还没有中国人的治疗阈值。）

【抗骨质疏松药物】

    抗骨质疏松的药物有多种，作用机制也有所不同。或以抑制骨吸收为主；或以促进骨形成为主，也有一些多重作用机制的药物。临床上抗骨质疏松药物的疗效判断包括是否能提高骨量和骨质量，最终降低骨折风险。现对国内已经批准上市的抗骨质疏松药物的规范应用作如下阐述（按药物名称英文字母顺序排列）：

1双膦酸盐类（Bisphosphonates）

    双膦酸盐是焦膦酸盐的稳定类似物，其特征是含有P-C-P基团，双膦酸盐与骨骼羟磷灰石有高亲和力的结合，特异性地结合到骨转化活跃的骨细胞表面上抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收。不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力差别很大，因此临床上不同双膦酸盐药物使用的剂量及用法也有所差异。

2降钙素（Calcitonin）

    降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的活性并能减少破

骨细胞的数量，从而减少骨量丢失并增加骨量。降钙素类药物另一突出的特点是能明显缓解骨痛。对骨质疏松骨折或骨骼变形所致的慢性疼痛及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效。更适合有骨痛的骨质疏松症患者。两种制剂：鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素类似物。适应症：SFDA批准的适应症为治疗绝经后骨质疏松症。

疗效：临床研究证明增加骨质疏松症患者腰椎和髋部的骨密度，每日200IU合成的鲑鱼降钙素鼻喷剂降低发生椎体及非椎体骨折风险；能明显缓解骨痛。

用法：鲑鱼降钙素鼻喷剂200IU/日；注射剂50IU/次，皮下或肌肉注射，根据病情每周2-7次。鳗鱼降钙素20IU/周，肌肉注射。

注意事项：少数患者可有面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象，可按照药品说明书的要求确定是否要做过敏试验。

3雌激素类

    雌激素类药物能抑制骨转换，阻止骨丢失。包括雌激素(ET)和雌、孕激素(EPT)补充疗法。能降低骨质疏松性椎体、非椎体骨折风险。防治绝经后骨质疏松的有效手段。在各国指南中均被明确列入预防和治疗绝经妇女骨质疏松药物。

适应症：60岁以前围绝经和绝经后妇女，特别是有绝经症状（如潮热、出汗等）及泌尿生殖道萎缩症状的妇女。

禁忌症：雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因阴道出血、活动性肝病及结缔组织病为绝对禁忌症。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。

疗效：临床研究证明增加骨质疏松症患者腰椎和髋部的骨密度，降低发生椎体及非椎体骨折风险；明显缓解绝经相关症状。

    建议激素补充治疗遵循以下原则：

(1）明确的适应症和禁忌症（保证利大于弊）  

(2) 绝经早期（<60岁）开始用，收益更大风险更小。

(3）应用最低有效剂量

(4）治疗方案个体化

(5) 局部问题局部治疗

(6)坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫）

(7)是否继续用药应根据每位妇女的特点每年进行利弊评估。

4 甲状旁腺激素（PTH）

    PTH是当前促进骨形成药物的代表性药物：小剂量的rhPTH(1-34)有促进骨形成作用。

适应症：国外已被批准用于治疗男性和女性严重骨质疏松症，国内即将上市。

疗效：临床试验表明rhPTH(1-34)能有效治疗绝经后骨质疏松症提高骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生的风险。

用法：注射制剂，一般剂量20ug/d,皮下注射。

注意事项：一定要在专业医生指导下应用，用药期间应监测血钙水平，防止高钙血症的发生。治疗时间不宜超过2年。

5 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）

    SERMs不是雌激素，其特点是选择性地作用于雌激素靶器官，与不同的雌激素受体结合后，发生不同的生物效应。如已在国内外上市的SERMs雷洛昔芬在骨骼上与雌激素受体结合，表现出类雌激素的活性，抑制骨吸收。而在乳腺和子宫上，则表现为抗雌激素的活性，因而不刺激乳腺和子宫。

适应症：国内已被SFDA批准的适应症为治疗绝经后骨质疏松症。

疗效：临床试验表明雷洛昔芬(Raloxifene)可降低骨转化至女性绝经前水平，阻止骨丢失，增加骨密度降低发生椎体骨折的风险，降低雌激素受体阳性浸润性乳癌的发生率。

用法：每日一片，雷洛昔芬60mg

注意事项：少数患者服药期间会出现潮热和下肢痉挛症状。潮热症状严重的围绝经期的妇女暂不宜用。

6 锶盐

    锶的化学结构与钙和镁相似，在正常人体软组织、血液、骨骼和牙齿中存在少量的锶。人工合成的锶盐雷奈酸锶（Strontium Ranelate）是新一代的抗骨质疏松药物。

7 活性维生素D及其类似物

    包括1,25双羟维生素D3（骨化三醇）和1α羟基维生素D3（α-骨化醇）。前者因不再需要肝脏肾脏羟化酶羟化就有活性效应，故得名为活性维生素D。而1α羟基维生素D3则需要经25羟化酶羟化为1,25双羟维生素D3才具活性效应。所以活性维生素D及其类似物更适合老年人、肾功能不全、1α羟化酶缺乏的患者。

8 维生素K2（四烯甲萘醌）

    动物试验和临床试验显示可以促进骨形成，并有一定抑制骨吸收的作用。

9 植物雌激素

    尚无有力的临床证据表明目前植物雌激素制剂对提高骨密度、降低骨折风险等有明确疗效。

10 中药

    中药关于改善骨密度、降低骨折风险大型临床研究尚缺乏，长期疗效和安全性需进一步研究。

疗效监测

    每6-12月系统地观察中轴骨骨密度的变化，有助于评价药物的疗效。

    注意外周双能X线骨密度测量和定量骨超声等评价外周骨密度和骨质量的方法，不能反映脊柱和髋部对药物治疗的反应，因此不适于监测药物的疗效。