双膦酸盐 双膦酸盐是一类新合成的化学药品，它能与羟灰石结晶强力结合，因为能对抗酶的消化，所以有多年或几十年的半衰期。该类药物具有降低破骨细胞的代谢活性的作用，从而减弱了破骨细胞对骨的吸收能力。双磷酸盐也作用于成骨细胞，可以抑制成骨细胞对破骨细胞的刺激作用。

　　(一) 防治机制

　　双膦酸盐(BPS)由于以碳原子代替了焦磷酸的氧原子位置 ，形成P-C-P结构，因而具有化学的稳定性，耐酸和不被水解酶所分解。具有P-C-P结构的BPS与骨组织有强烈的亲和力。

　　R1侧链连接羟基(OH-)后增强了BPS与骨矿盐的结合，R2侧链因联接化学基因的不同而显示对抑制骨吸收能和的差异。

　　BPS通过在骨组织的积聚，破骨细胞(OC)在溶骨时吸收后发生作用，在骨吸收时OC刷状缘酸化，吸收腔隙处BPS从骨组织释放。

　　OC摄取BPS后，不能再形成刷缘，从而失去骨吸收的功能，同时细胞骨架破裂，阻止肌动蛋白环的形成;细胞骨架的破裂，大多BPS可减少OC数量，阻止OC的成熟，阻止破骨细胞前体融合，引起OC的凋亡，还有包括巨噬细胞和人骨髓瘤细胞。

　　BPS能防止骨细胞凋亡。

　　BPS能刺激成骨细胞(OB)分泌，一种分子量仅<10KD的OC抑制因子,BPS只要达到纳摩尔的浓度即可。

　　BPS通过二种不同的分子作用机制发挥作用：不含氮原子的BPS，(如CLO、ETI)通过细胞膜的氨酰-tRNA合成酶与三磷酸腺苷酸(ATP或APPP)结合成不被水解的ATP类似物，从而影响细胞的能量代谢。

　　含氮原子BPS如阿仑和依巴磷酸盐，其作用机理抑制细胞的甲羟戊酸代谢路径，而抑制了OC的骨吸收功能，同时阻止了蛋白质的异戊烯作用，导致小GTP酶功能的丧失。

　　双膦酸盐是人工合成药，在生物体内无自然合成在体内不会被代谢而改变其结构。

　　口服后生物利用度低，吸收不到摄入量的1％和10％。大致生物活性愈强，吸收率愈低。有些双膦酸盐如EHDP其抑制骨吸收的剂量与引起矿化障碍的量极为接近。

　　吸收部位：胃部开始，大部分在小肠吸收，主要通过被动弥散方式吸收，食物尤其是含钙、铁的食品妨碍药物的吸收，不可在餐中或与乳类、乳制品或铁剂同时服用，桔子汁、咖啡也能降低吸收。

　　吸收入血的双膦酸盐其2/3或更多EHDP(羟乙膦酸钠)、CLO(氯甲双膦酸盐)、或其1/2帕米膦酸盐(Pamidnonate)、或更少ALN(阿仑膦酸钠)量，即血含量的50-80％从肾途径超滤排出，吸收量的20-50％被骨组织所吸收，如CLO吸收量的20％、EHDP的50％，Alendnonate和Pamidnonate其吸收量更多的百分比埋入骨组织，某些双膦酸盐如Pamidnonate亦可沉积在肝、脾等其他器官，剂量愈大，沉积愈多，尤其在大剂量或快速静脉输注后，沉积更多，与金属离子形成复合物或自凝集，随后由网状系统巨噬细胞所吞噬，因此双膦酸盐不应快速大量输注，否则可因凝聚形成导致肾功能衰竭。

　　双膦酸盐在血中的半衰期很短，在鼠仅几分钟，在人约30-60分。进入骨组织的速度快，与钙、磷相似，此与羟磷灰石牢固地联结有关，而在软组织则停留时间少，介释了其骨的特殊作用和毒性较低机理。ALN主要积聚在破骨细胞下面，而EHDP则即积聚在破骨细胞也在成骨细胞之下，大剂量则沉积在破骨和成骨的部位。

　　双膦酸盐在骨骼内的积聚和潴留长久，以临床治疗剂量给药似乎不会饱和，至少数年或数十年才会达到平段状态。相反，连续给药其抗骨吸收作用，不论在动物和人到达最大效用则相对快速。埋入骨组织的双膦酸盐不具有活性。

　　双膦酸盐在体内的半衰期很大程度上取决于骨转换本身的速度，沉积在骨骼中与羟磷灰石结合的双膦酸盐只有骨转换发生时才会释放出来，正是由于药物的沉积，减缓了骨的吸收。不同种类的双膦酸盐半衰期亦不一致，在鼠约3月至1年，CLO较EHDP和Pamidnoate快，有的在人类半衰期可达10年。

　　沉积在骼中的双膦酸盐无任何药理活性，但最近鼠实验结果提示即使在大剂量ALN给予的情况下形成的骨组织也可被正常地吸收，提示了单次给药可长期具有活性。

　　肾清除率：双膦酸盐其吸收量的50-80％即被骨吸收后的量，很快从肾脏排泄。

　　其他给予途径：已发现采用鼻喷雾和皮肤途径给药，也具有生物活性。

　　(二) 临床应用：

　　目前临床上常见的双膦酸盐类药物有羟乙膦酸钠(即etidronate,EHDP)，氯甲双膦酸盐(即clodronate，又称骨膦，CLO)、帕米膦酸盐(即Pamidronate)和阿仑膦酸钠(alendronate,ALN)，利塞膦酸盐(residronate)、英卡膦酸钠(即cimadronate)和Ibandronate等，目前还不断有新的双膦酸盐类药物被研究和开发。应用双膦酸盐作为肿瘤患者抗肿瘤溶骨的辅助治疗，能缓解骨痛、降低高血钙、减少骨折，从而改善其生活质量。使用双膦酸盐的主要对象是以破骨活性增加为特点的骨病，如Peget’氏病,各种病引起的高钙血症以及肿瘤引起的溶骨。对骨质疏松的治疗成功反映在骨小梁的骨量稳定甚至增加。双膦酸盐对于皮质骨的有效作用不明显。

　　(三) 应用方法

　　口服双膦酸盐制剂一般主张采用下列正确服用方法：空腹服药，采用200毫升白开水送服，注意不能以茶水、饮料、牛奶、咖啡或矿泉水送服。服药后30分钟以内，不能服用其他药物或进食，采用坐位或立位，不能平躺，以增加双膦酸盐类药物的生物利用度，减少胃肠道不良反应。

　　此类药物常见剂量和用法如下：

　　Etidronate：间歇性、周期性用药400毫克/日口服，共14天，停药10-13周为一周期。

　　Clodronate：推荐量为400毫克或800毫克/日。

　　Pamidrnate：一般为30毫克/次，每3月静脉滴注一次。

　　Alendronate：口服制剂常用剂量为10毫克/日口服。近来有报道采用70毫克/次数，每周1次的用药方法，认为治疗有效，且不良反应减少。

　　Residronate：每天口服2.5毫克或5毫克。

　　Cimadronate：每天口服5毫克。Ibandronate：每天口服Ibandronate 0.5毫克到5毫克或每3月静脉注射0.5毫克-2毫克。

　　(四) 安全性

　　目前报告的仅有Alendronate,Etidionate Clodnonate Pamidionate Tiludionate 5种双膦酸盐的急性、亚急性、慢性毒性试验报告，毒性反应很少，致畸、致突变、致癌试验均阴性。皮下注射时可发生局部坏死。

　　急性毒性反应主要是低血钙，主要发生在静脉输注时。由于双膦酸盐与骨组织迅速结合，一般毒性反应很小。Etidnouate和Pamidnonate可穿过胎盘，影响胎儿。各种双膦酸盐毒性反应也有差异。

　　双膦酸盐口服后可引起胃肠道症状，如氨基双膦酸盐口服后可出现烧心、恶心和呕吐等。有溃疡病、食道狭窄、食道裂孔疝和胃返流等病人，应用慎用或禁用口服双膦酸盐。采用正确服药方法，减少不良反应的发生。

　　静脉使用双膦酸盐可引起血管炎，快速静滴高浓度的双膦酸盐会与血中的钙耦合引起肾毒性。其他有报道pamidronate可引起严重的食管炎、发烧、低钙血症、低磷血症，以及不太常见的感冒样症状和胃肠道反应等。