【摘要】目的 探讨11例肾移植术后并发恶性肿瘤的发病情况、诊断及治疗结果。方法 回顾性分析11例肾移植术后并发恶性肿瘤患者的临床资料，对肿瘤的发生情况、诊断和治疗结果进行了总结。结果 310例患者中有11例（35.5‰）患者发生恶性肿瘤。其中，泌尿系肿瘤7例，淋巴瘤2例，宫颈癌1例，肝癌1例，除1例肝癌外其余10例均经病理确认，泌尿系统肿瘤中单发输尿管癌3例，单发膀胱癌1例，输尿管膀胱癌并发2例，另有1例为多器官性肿瘤，其肾移植术后36个月发生单侧输尿管癌，术后46个月发生单侧肾脏肉瘤样癌，术后60个月再发膀胱癌，并于膀胱癌术后15个月复发，随后出现肝脏转移。11例患者发生肿瘤的时间在肾移植术后6～108个月，平均53.5个月。患者采用以手术为主的治疗，个别配合以放化疗，免疫抑制剂作适当调整。2例淋巴瘤、1例肝癌及1例输尿管并膀胱癌患者1年内死亡，1例多器官性肿瘤术后第8年因肿瘤远处转移而放弃治疗，[1]其余患者随访至今未出现肿瘤复发或转移。结论 肾移植术后恶性肿瘤发生率明显高于普通人，尿路上皮肿瘤较多见，治疗以手术为主并行综合治疗。包钢医院泌尿外科曹文军

【关键词】肾移植；肿瘤

Clinical experience of malignant tumors after kidney transplantation 

CAO Wen-jun,LIU Zhi-zhong,LI Jian-xin

[Abstract] Objective To analyze the occurrence，diagnosis and outcomes of 11 cases of malignant tumors following kidney transplantation. Methods We retrospectively analyzed the clinical datum of 11 cases of malignant tumors following kidney transplantation and summarized the occurrence，diagnosis and therapy.Results Among 310 renal allograft recipients, 11patients(35.5‰) were diagnosed with malignancies, including 7 cases in urological system,2 cases were malignant lymphoma,1cases with宫颈癌，1 with hepatic cancer.10 were substantiated by the pathology besides 1 hepatic cancer.Among the urologic cancers,3 cases were cancers of ureter singly,1 was bladder cancer singly,2 were diagnosed with ureter and bladder cancers,another was 1 case with多器官肿瘤, which was diagnosed with ureter cancer of one side 36 months after kidney transplantation,with renal sarcomatoid cancer 46 months and with blander cancer 60 months after the transplantation. It relapsed 15 months after the blander operation and had hepatic metastasis subsequently. All of 11 cases were diagnosed at 6～108 months after kidney transplantation. Surgical operation was the main therapy for the patients, some needed radiotherapy and chemotherapy, the immunosuppressant was adjusted aptly.2 cases with lymphoma,1 with hepatic cancer and 1 with ureter and bladder cancers died in 1 year.1 case with tumors in 多器官 gave up the therapy because of the metastasis 8 months after the transplantation. The rest have no relapse and metastasis up to the present. Conclusions The incidences of malignancies, especially urological epithelial carcinoma, are high in renal allograft recipients. Operation should be the center of all-around therapy.

[Key words] Kidney transplantation; Malignant tumors.

肾移植术后由于应用免疫抑制剂,使恶性肿瘤的发生几率明显增加,我院自1985年至2011年5月共施行肾移植术 310例,术后发生恶性肿瘤11例,报告如下。

临床资料

一、一般情况

本组肾移植后发生恶性肿瘤的11例患者中,男性5例,女性6例。诊断肿瘤时的年龄为35～63岁，平均49.5岁。原发病均为慢性肾小球肾炎。供、受者ABO血型均相同或相容。淋巴细胞毒试验为1%～4%。术前均行血液透析治疗，时间为1～36个月，平均10个月。11例均为首次移植。移植前均无肿瘤发生。手术开始前先行甲基强的松龙0.5g快速静脉滴注，开放循环时再以甲基强的松龙0.5g静脉壶入，同时用环磷酰胺0.2g，术后第二、三天各分别应用甲基强的松龙0.5g，环磷酰胺各0.2g。术后等三天免疫抑制方案均采用环孢素A(CsA)+吗替麦考酚酯(骁悉、 MMF)或硫唑嘌呤+强的松(Pred)方案，第7天甲基强的松龙0.5g冲击一次。术后所有受者肾功能均恢复正常，并接受免疫抑制剂治疗6月以上。术后早期因移植肾排斥反应应用抗淋巴细胞免疫球蛋白(ALG)治疗者0例，应用甲基强的松龙冲击治疗2例。 

二、恶性肿瘤发病情况

11例患者中，肿瘤诊断时间为移植术后6～108个月，平均53.5个月，其中，泌尿系肿瘤7例，淋巴瘤2例，宫颈癌1例，肝癌1例，除1例肝癌外其余10例均经病理确认，泌尿系统肿瘤中单发输尿管癌3例，单发膀胱癌1例，输尿管膀胱癌并发2例，另有1例为多器官性肿瘤，其肾移植术后36个月发生单侧输尿管癌，术后46个月发生单侧肾脏肉瘤样癌，术后60个月再发膀胱癌，并于膀胱癌术后15个月复发，随后出现肝脏转移。

三、恶性肿瘤治疗情况

1、手术为主的综合治疗：6例输尿管癌均采用病侧肾、输尿管全长及膀胱袖状切除术，4例膀胱癌采用经尿道膀胱肿瘤电切术，所有输尿管、膀胱肿瘤患者术后均采用膀胱丝裂霉素或吡柔比星灌注治疗。2例淋巴瘤行常规化疗，1例宫颈癌行全子宫切除术，上述肾脏肉瘤样癌患者行病肾切除术，术后行放疗。

2、免疫抑制剂的调整：11例肿瘤患者中，早期患者除2例淋巴瘤及1例肝癌的免疫抑制剂停用外，其余未作明显调整，2009年以后患者肿瘤发生后将免疫抑制剂适当减少。

3、治疗结果：上述资料中，2例淋巴瘤、1例肝癌及1例输尿管并膀胱癌患者1年内死亡，1例多器官性肿瘤术后第8年因肿瘤远处转移而放弃治疗，其余患者随访至今未出现肿瘤复发或转移。

讨论

肾移植作为治疗终末期肾病的有效手段之一 ,在很大程度上依赖于移植免疫学的发展和与之相关的免疫抑制剂的开发和应用。但是，免疫抑制剂的应用，直接导致肾移植术后一重要并发症，即肿瘤的发生，这也是影响肾移植术后受者远期存活的一个重要因素之一。

首先，从发病率来看，肾移植术后恶性肿瘤发生率较正常人群高3～4倍，甚至某些肿瘤高达100倍[1]。但国内外亦有区别，国内文献报道肾移植患者恶性肿瘤发生率约为5.6‰～42‰[2]，而国外文献报道其发生率约为30‰～60‰[3]，国内发病率较国外明显偏低，而且该报道提示北方患者肾移植后泌尿系统恶性肿瘤的发生率明显高于南方，而肝癌、皮肤癌、淋巴瘤和Kaposi肉瘤的发生率，南方高于北方。这与人种、地域、生活习惯、开展移植时间较晚、随访时间短、失访病例多及统计数字不准确等原因有关。本组资料提示我院发生率约35.5‰。其次，从肿瘤特点看，全身各系统均有机会患病，主要包括泌尿系肿瘤、肝癌、皮肤癌、淋巴瘤、Kaposi肉瘤等，国内报道以泌尿系肿瘤最为多发，约占肾移植术后恶性肿瘤的30%，本组资料泌尿系肿瘤占63.6%（7/11）。国内学者认为这可能与我国肾移植患者在患肾病早期采用马兜铃类药物治疗或终末期肾病的原发病即马兜铃酸肾病有关[2], 马兜铃酸（AA）致癌机制是通过形成AA-DNA加合物使ras基因(一种致癌基因)发生A-T颠换突变而活化，以及抑癌基因p53突变失去正常功能，引起促增殖信号的增强和细胞分化异常，导致肿瘤的发生[4]，含有AA的中药包括关木通、马兜铃、青木香、天仙藤、细辛、防己等，经回顾，本组7例泌尿系肿瘤病例中，早期服用中药史者超过一半。西方国家则以皮肤癌及淋巴系统肿瘤为主，泌尿系肿瘤次之[5],皮肤癌的发生率最高 ,以非黑色素瘤性皮肤癌为主[6]，移植受者发生淋巴瘤的危险性主要与受者年龄呈正相关 ,与种族也有一定关系[7]。而在韩国和日本，是以消化道肿瘤为主。孟慧林等认为，肾移植术后患者发生肿瘤的类型与普通人群不同，一些常见的恶性肿瘤如肺癌、乳腺癌、结肠癌等，其发生率并未增加，而一些并不常见的肿瘤，如泌尿系统肿瘤发病率却明显升高[8,9 ]。总之，肾移植术后并发之恶性肿瘤一般具有病理类型罕见、发展快、预后差、多处发生原发性肿瘤等特点，本组1例肾癌即为少见的肉瘤样癌。

病因方面，免疫抑制剂的长期应用，使机体的免疫监视功能，从而对致癌因素的监视及对恶变细胞的清除作用均下降，导致肿瘤的发生。另外，有研究表明，某些病毒与肿瘤发生密切相关，BK病毒与肾细胞癌相关，EB病毒则与肾移植术后霍奇金病[10]和结外 N K/ T细胞淋巴瘤(鼻型)[11]存在相关关系，此外，已经公开报道的与肾移植术后肿瘤有关的病毒还有人乳头状病毒(HPV)与宫颈癌、HBV与肝癌、HPV与皮肤癌、CMV与结肠癌等。国外研究表明，由于急性排异而接受过激素冲击治疗或ATG／ALG、OKT3治疗的患者淋巴瘤的发生率明显增高[12]，这类药物国外及我国南方应用较多，这可能是国外淋巴瘤发病率高及南方高于北方的原因之一，本组无应用ALG患者，接受冲击疗法的2例。遗传因素也是影响肾移植术后恶性肿瘤新发的一个因素。其他发生肿瘤的可能诱因还包括:慢性抗原刺激、过度日光照射、长期服用化学类止痛药物等。国内患者肾移植术后泌尿系统肿瘤多发的原因还可能有:萎缩的自体肾脏的肾小管及输尿管缺少尿液的冲洗作用、长期尿毒症毒素刺激 ,以及透析相关物质的致癌作用等[7]。

肾移植后的肿瘤恶性程度高，浸润转移快，预后差。早期诊断、早期治疗是提高治愈率的关键。其治疗一般采用外科手术为主，配合化疗、放疗等的综合治疗，本组除2例淋巴瘤及1例肝癌未行手术死亡外，其余7例泌尿系肿瘤及1例宫颈癌均施行手术治疗，2例泌尿系肿瘤术后死亡，剩余肿瘤患者随访至今未出现肿瘤复发或转移。治疗上应减少免疫抑制剂的用量，国内普遍认为可以将免疫抑制剂减少至原计量的1/3～1/2,有报道称可将CsA减至原量的1／4甚至更低，这可能与个体因素及术后起始用量有关[13]，但有人认为，即使完全停止免疫抑制剂也未必能防止肿瘤的转移和复发[14]，我们资料中仅有部分患者作了免疫抑制剂的调整。目前有文献报道，西罗莫司对肿瘤具有一定的抑制效果。

总之，随着长期存活的患者增多，肾移植后肿瘤发生率有继续增高的趋势。因此，防止这一严重并发症的发生有重要意义，如何积极预防、早期诊断和有效治疗以提高预后效果将成为研究的重点。

参 考 文 献

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1 作者，男，34岁，内蒙古医学院研究生院，2009级研究生，研究方向：泌尿系肿瘤及肾移植。E-mail：virgilchau@163.com。

2 内蒙古医学院第三附属医院（包钢医院）,地址：内蒙古包头市昆都仑区少先路20号，电话：0472-5992751，邮编：014010。