近年来，随着免疫抑制患者的增多，侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的发病率明显上升。慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并IPA的发病亦不断增加。除恶性肿瘤、器官移植外，COPD已成为IPA的第三大易患因素，文献报道有2％的COPD患者死于IPA。尽管一开始有充分的治疗，COPD患者合并IPA的死亡率仍然在80％以上。因此，继发于COPD的IPA应当引起临床医生的高度重视。
　　 侵袭性肺曲霉菌病；慢性阻塞性肺疾病
　　侵袭性肺曲霉菌病（Invasive  pulmonary  aspergillosis，IPA）常常继发于免疫受损和移植患者，有着较高的病死率。近年来，继发于慢性阻塞性肺疾病(Chronic   obstructive pulmonary  disease，COPD)患者的IPA国内外均有报道，其病死率在80％以上，亦有报道认为COPD是IPA的危险因素。临床上治疗时机的延误是主要的死亡原因，另外，在呼吸道标本中发现其他致病微生物是另一个延误治疗的原因，作为内科医生我们要意识到近几年COPD患者中有着较高的IPA发生率，长时间的肺部浸润影和临床上病情的短时间恶化需警惕IPA发生的可能性。
　　1、病原学和流行病学
　　Rapes等于1965年将曲霉菌分为18个群132个菌种和18个变种，其中主要病菌有10种，包括烟曲霉菌、黑曲霉菌、黄曲霉菌、土曲霉菌、米曲霉菌、棒曲霉菌等，而以烟曲霉菌最多见。烟曲霉菌是曲霉菌的主要病原菌，多见于免疫抑制患者自鼻和鼻窦开始的曲霉菌感染。
　　曲霉菌生态适应性强、分布广，是地球上分布最广泛的真菌之一。曲霉菌能产生大量孢子，随气流到处飘荡，在自然界中无处不在。从土壤、水源、实验室，甚至人的痰、粪、皮肤表面、口腔等许多地方都能分离出曲霉菌，医院环境也是曲霉菌适宜生存的地方。对人而言，曲霉菌是条件致病菌，只有当人体免疫功能降低时才可诱发感染。传播方式主要由呼吸道进入人体，因为孢子很小（2.5~3.5μm），很容易进入鼻窦、支气管和肺泡。COPD合并IPA的流行病学暂时没有确切的数据，但是大量报道显示，COPD患者合并IPA的发病率有逐年增多的趋势，而且，COPD患者合并IPA往往提示预后较差，无论是曲霉菌的感染还是定植都有着较高的死亡率。
　　2、COPD合并IPA的原因及机制
　　COPD患者都有不同程度气道结构的破坏，气道结构的改变更易于细菌的定植，尤其是吸烟的患者。有吸烟史的患者比没有吸烟史的患者有着更高的曲霉菌定植率。
　　有报道显示，COPD患者即使接受短期糖皮质激素的治疗，也会发生致死性的曲霉菌感染。通常情况下，COPD患者在急性加重期需要短期系统的糖皮质激素的治疗，并且收住院，这些患者有感染曲霉菌的高风险性。吞噬细胞作为宿主的防御机制之一，其数量和功能在IPA的发病中具有重要意义。淋巴细胞介导的细胞免疫也发挥作用，近年来发现T淋巴细胞在曲霉菌获得性免疫中起非常重要的作用，而树突状细胞又在调节T淋巴细胞免疫中扮演着重要的角色，它是许多抗感染免疫的起始和调节点，树突状细胞可以通过其产生的不同细胞因子，诱导CD4+T细胞向不同类型的T细胞分化。实验研究表明，中性粒细胞可阻止曲霉菌菌丝的形成，而单核细胞则主要影响分生孢子，吞噬细胞和中性粒细胞功能的降低可以增加曲霉菌感染的风险。糖皮质激素不仅有助于真菌的快速生长，而且还可以改变吞噬细胞、中性粒细胞的吞噬功能，干扰杀死菌丝和孢子的过程。有报道称，激素可以使真菌生长的速度提高30％-40％。激素可以通过抑制T淋巴细胞释放炎性介质（INF-α、IL-1、IL-2等），从而使细胞内感染病原体的可能性增加。曲霉菌感染的风险和激素的使用量与时间相关，10mg/d以下的使用量和累积用量〈700mg不易有真菌的感染。但是Palmer等的研究显示使用激素导致真菌感染的量的阈值水平因人而异。因此一些国外学者认为，COPD患者如果频繁应用激素治疗，不论是吸入还是静脉应用，都有着感染曲霉菌的高风险。
　　COPD患者大多在急性加重期使用抗菌药物，而且许多患者应用抗菌药物时间较长，使细菌不断被抑制或杀死，而真菌得以生长、繁殖，导致菌群失调，真菌感染。COPD患者在出现呼吸衰竭时常常采取有创的医疗措施进行治疗，如气管插管，气管切开、呼吸机应用、导管吸痰等，导致呼吸道机械损伤及外源性污染，也易致真菌感染；而气道的干预，常是危重COPD患者的治疗手段，直接降低了气道局部的抵抗力，更易发生真菌感染；酸碱失衡，CO2潴留以及静脉高营养引起的酸性环境，适宜真菌生长。COPD患者多为老年人，病程迁延，高龄、机体免疫功能低下等因素也增加了真菌感染的可能性。
　　3、COPD合并IPA的临床表现
　　COPD合并IPA无特异性临床表现，除有原发病的症状、体征外，在疾病治疗过程中，尤其是在疾病趋于好转的过程中，出现不明原因的发热、咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困难，而且患者既往或者目前正在应用多种广谱抗菌药物、糖皮质激素治疗应考虑合并IPA的可能性。在症状中尤以咯血具有提示性诊断价值。
　　COPD合并IPA的临床表现具有多变性，给早期临床诊断带来困难，常常延误治疗。因此对有发生IPA易患因素，临床上多种治疗无效，出现不能用其它原因解释的意识障碍、出血倾向（如肺出血、消化道出血）、不明原因的肝功能损害、血小板及血红蛋白进行性降低、强有力抗菌药物治疗无效的发热、或出现不明原因发热及无法解释症状的COPD患者，就应考虑到合并IPA的可能性，需要进行实验室检查。
　　4、COPD合并IPA的辅助检查及诊断
　　胸部X线表现缺乏特异性，通常可以表现为不同形态的肺浸润，以支气管肺炎最常见。多发性局灶性浸润常分布在周围肺野。部分病例表现类似肺栓塞或梗死。大叶肺实变和粟粒状病变亦有所见。并发胸腔积液时则见相应X线征象。胸部CT扫描，特别是高分辨率CT扫描对该病的早期诊断有很大的帮助。典型的表现是肺内多发的结节影，并围绕磨玻璃样的晕环，称之为晕征，它是该病早期的典型影像特征。其病理基础是曲霉菌侵犯结节，造成出血渗出到周围而产生淡薄的晕征。
　　高分辨率CT有时也可以显示小叶中心结节，一般为直径2~5mm，还可以显示侵袭性曲霉菌造成的支气管炎征象，小叶间隔线样增厚，密度增高的小叶结节，支气管壁的线样影，类似“树芽征”等。但是，上述征象亦可出现在其它感染性疾病中。此外，亦可发生胸腔积液。纵隔淋巴结肿大少见。
　　诊断的金标准是在组织学标本中发现曲霉菌，但是，这种方法不实用，此种创伤性诊断技术的应用往往受到患者临床严重病情的限制，其阳性率也受到操作者技术水平的影响，而且此种诊断方法的周期通常较长，诊治的延迟和病死率增加明显相关。
　　血培养对曲霉菌没有诊断价值，因为曲霉菌几乎不分离入血。呼吸道分泌物的培养有一些价值，呼吸道的标本可以是痰，也可以是支气管镜取得的标本（如支气管肺泡灌洗液、支气管吸取物、保护性毛刷标本）。痰培养结果敏感性、特异性均较低，此方法可以受到上呼吸道定植曲霉菌或空气中曲霉菌的污染而出现假阳性结果，结果仅供临床参考。培养的主要缺点是周期长，贻误治疗的时机。对标本的直接检查有助于早期诊断，但是这种方法存在争议，因为它的低敏感性。特殊的染色技术可以使准确率达到70％。
　　对流免疫电泳、免疫荧光、补体结合试验可以用来检测曲霉菌抗体，然而，这些试验需要正常的宿主免疫反应，这在免疫抑制的患者中通常是缺少的，临床应用价值甚低。目前正在开展的检测曲霉菌抗原以诊断本病，具有很好的应用前景，如血半乳甘露聚糖抗原测定方法等，在一些欧洲中心血半乳甘露聚糖抗原测定方法已经成为常规检测方法。近年研究表明可以检测在真菌细胞壁普遍存在的一种成分―1,3-β-D-葡聚糖（G-试验），以改善诊断的敏感性。前瞻性研究也表明G-试验在诊断曲霉菌病上是有意义的，尽管其缺乏特异性，因为一些真菌有共同的抗原（如假丝酵母菌属及其它）。
　　聚合酶链反应（polymerase  chain reaction,PCR）技术已应用于IPA患者的早期诊断上，大多数研究所用的标本是支气管肺泡灌洗液，假阳性率为10％-20％。对于血标本，PCR的特异性和敏感性几乎均为70％[19]，PCR检测是一种敏感的可以鉴定到种的检测方法。巢式PCR及实时PCR等多种方法已应用于IPA的诊断，通过扩增曲霉菌特异基因片断，达到快速、灵敏和特异的诊断目的。巢式PCR虽较灵敏，但需进行两次PCR增加了污染机会。实时PCR可对曲霉菌DNA进行定量，监测真菌负荷变化，以区分真菌定植与侵袭性感染，污染少，重复性高。在最近一个对30例IPA患者的研究中发现，PCR的敏感性和曲霉菌感染的程度相关。
　　COPD患者合并IPA诊断较难。IPA的诊断需综合考虑危险因素、临床表现和实验室检查结果。美国感染性疾病学会2008年关于曲霉菌病诊治指南和我国侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）根据宿主因素、临床标准、微生物标准及组织病理学标准将诊断分为确诊、临床诊断和拟诊三个级别，COPD患者合并IPA诊断也可参照此标准。
　　5、治疗
　　我国侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）的防治策略分为一般预防、靶向预防、拟诊治疗、临床诊断治疗、确诊治疗。
　　首先控制基础疾患的诱发因素，提高机体局部和全身免疫能力，如纠正低蛋白血症、改善营养状况、抗贫血、纠正粒细胞减少、停用糖皮质激素或减量、停用抗菌药物或改用针对病原菌的窄谱抗菌药物以及加强医疗器械的消毒。我国侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）对IPA的治疗原则：传统治疗可用两性霉素（或含脂制剂），危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净，必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗[21,22]。2008年IDSA关于曲霉菌病诊治指南推荐抗侵袭性曲霉病首选药物为伏立康唑和两性霉素，且伏立康唑优于两性霉素（疗效53％v31％，生存71％v58％）。两性霉素含脂制剂、伊曲康唑、卡泊芬净作为抗侵袭性曲霉的替代治疗用药。泊沙康唑用于抗侵袭性曲霉的预防用药（欧洲已批准）。米卡芬净和阿尼芬净在美国尚未批准用于治疗侵袭性真菌感染。
　　药物的效果和基础疾病的严重程度相关。两性霉素B脂质体与两性霉素B相比具有副作用少的特点，因此临床上可以较大剂量的应用，尤其适用于无法耐受大剂量两性霉素B肾毒性的患者。国际多中心随机研究作了两种不同剂量两性霉素B脂质体治疗IPA疗效的观察，结果表明两种剂量的有效率均大于50％[24]。伊曲康唑通过抑制依赖细胞色素P450的C14脱甲基酶起到抗真菌作用，具有广谱抗真菌活性，常用于IPA的巩固及维持治疗。伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药，其体外抗曲霉菌活性较两性霉素B和伊曲康唑更强。Pfaller等将其与两性霉素B和伊曲康唑进行比较，结果显示伏立康唑对98％分离株最小抑菌浓度（MIC）≤1μg/mL，而两性霉素B和伊曲康唑分别为89％和72％[25]。研究显示，第二代三唑类抗真菌药对IPA的疗效优于两性霉素B，同时可延长患者的生存期[26]。卡泊芬净是广谱抗真菌新药，主要用于治疗顽固性或不能耐受其他治疗的IPA患者，卡泊芬净与其他抗真菌药物合用能起到很好的协同作用。有报道称5-氟胞嘧啶或利福平可以和两性霉素B联合应用治疗IPA，但是由于前两种药物的不良反应，限制了其临床上的应用。另外，免疫调节剂也适用于IPA患者。
　　此外，对COPD患者的积极控制感染，通畅呼吸道，有效的分泌物引流，改善呼吸功能，纠正缺氧和二氧化碳潴留，控制呼吸和心力衰竭等的综合治疗同样重要。
　　6、小结
　　除恶性肿瘤、器官移植外，COPD已成为IPA的第三大易患因素，有2％的COPD患者死于IPA[27]。继发于COPD的IPA应当引起临床医生的高度重视。COPD患者多为长期住院的老年患者，如能作到以下几点，就能减少IPA的发生：①提高对曲霉菌感染的认识，重视曲霉菌感染的危害；②合理使用抗菌药物，尽量根据药敏试验选择敏感的窄谱抗菌药物，能用1种抗菌药物达到治疗效果的，不联用抗菌药物；③正确合理使用糖皮质激素和免疫抑制剂，严格掌握好激素的应用指征；④ 尽量减少不必要的侵入性操作；⑤ 医务人员严格执行消毒隔离制度，做到勤洗手。