美国每年约有15，000例新发的多发性骨髓瘤病例，约11，000例死亡。中国的多发性骨髓瘤的发病率为1/100，000。尽管传统的化疗及造血干细胞移植的挽救性治疗可以延长患者的生存时间，但也只有极少部分的患者可以被治愈，患者的中位生存时间为3-4年。因此期待产生新的治疗药物和方案。我们从文献查询、课题立项、病例收集、结果分析进行了认真细致的分析，希望为多发性骨髓瘤患者的治疗带来新的希望。
　　对象与方法
　　1、对象：本研究从2006年5月至2008年3月，在北京市朝阳医院，北京大学人民医院，中国人民解放军总医院以及中国医学科学院天津血液病医院共四家医院共选择了34例新诊断的多发性骨髓瘤患者。临床诊断标准依据张之南主编的血液病学诊断中的MM的诊断标准[2]，并采用Durie-Salmon分期标准。
　　2、入选标准：年龄不限；预计生存期大于半年；受试者是根据国际骨髓瘤工作组标准新诊断的（IB期、II期、III期）多发性骨髓瘤患者；自愿签署知情同意书；在整个研究过程中采取适当的避孕措施。
　　3、方法：在研究者或指定副主研究者的监督下用药，每21d为一个疗程。硼替佐米1.3mg/m2静脉注射（在3~5秒钟给药），每周两次用药两周，分别在21天治疗期的第1、4、8、11天给药，与此同时，患者从第1天~21天每日入睡前口服沙利度胺100mg（4片）。所有患者均准备接受8个周期的治疗。治疗和/或参与研究的终止包括：期间并发其它疾病；发生了无法接受的不良事件；由于毒性反应，治疗周期延迟或硼替佐米用药中断超过三周或一个周期中4次硼替佐米给药取消了3次；由于毒性反应，沙利度胺用药中断超过三周；患者要求；违背研究方案；对研究方案依从性差；不能回到研究中心随访；研究者认为患者身体状况的全身或特定改变不能继续参加治疗；任何时候疾病进展。主要评价终点为硼替佐米联合沙利度胺治疗的总缓解率（包括完全缓解、几乎完全缓解、部分缓解和轻微缓解）。
　　4、疗效观察及安全性评价：疗效判定主要采用Bladè[3]标准评价疗效，分为完全缓解（CR），接近完全缓解(near CR)，部分缓解(PR)，轻微反应(MR)，无变化 (NC)和疾病进展(PD)。按照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准（NCI CTCAE第3版)判断不良反应。用药前后行骨髓细胞学检查，血常规检测，肝、肾功能，电解质检测，免疫球蛋白水平的检测。首要终点研究缓解率及方案的安全性，次要终点观察随访12个月的持续缓解率(DOR)以及无疾病进展率（TTP）。
　　5、统计学分析：采用Kaplan-Meier分析方法进行发生事件的时间分析，包括到达应答的时间。应用Fisher 精确检验或pearson卡方检验来分析定性指标之间的相关性。同时应用Cox比例分风险模型分析识别预后不良的独立因素。P《0.05认为有统计学意义。
　　结果
　　1、基本资料：本研究共入选病人34人，其中北京朝阳医院12例，中国医
　　学科学院协和医科大学附属血液病研究所9例，北京大学人民医院8例，中国人民解放军总医院5例。
　　2、疗效观察：入组的34例病例中，因严重不良事件脱落的患者有4例，因依从性不好退出临床研究的4例。其余26例病例全部完成8周期的治疗。完成4周期的共有28例：完全缓解（CR）6例，几乎完全缓解(nCR)8例，部分缓解(PR)12例，轻微缓解(MR) 1例，疾病稳定(SD)1例，总的有效率(CR+nCR+PR+MR)96％；（27/28）。完成8周期的26例中，完全缓解8例，几乎完全缓解6例，部分缓解11例，轻微缓解1例，总的有效率100％；
　　3、随访结果：所有完成8个周期的患者均接受为期12个月的随访观察，所
　　有患者均未用任何药物进行维持治疗。随访时间为3-12个月，大约有62％；(21例)的患者疾病无进展时间达到了12个月， 12个月的持续缓解率(DOR)为62％；（其中5例患者失访，一例患者未达到PR）。至随访结束，患者总的中位生存时间还未达到。
　　4、不良反应：有4例患者因出现急性肾功能不全，退出实验。分析出现急性肾功能不全的原因与患者对该方案非常敏感，引起了肿瘤溶解综合征有关[4]。其余30例患者中，血液学毒性最为常见（53.3％；），以血小板下降最为常见，但均较轻微，停药后可自行恢复正常，仅3例血小板降的较低（NCI分级≥3级），需输注血小板治疗。白细胞减少NCI分级均为1~2级。胃肠道反应是另外一个常见的不良反应，约占45％；。其中２例发生严重的腹泻伴脱水（NCI分级4级），经补液对症支持及止泻治疗，2d后缓解。发热较为常见，为32％；。周围神经病变的发生率为38％；，其中严重不良反应为10％；，因为周围神经病变降低硼替佐米用量到1.0mg/m2的患者有7例，硼替佐米用量降到0.7mg/m2的患者有1例，有3例患者发生手足的麻木并疼痛(神经毒性III级以上)，将沙利度胺剂量减低为50mg/d后，症状未再加重。所有患者均未进行抗凝治疗，无1例出现有症状的下肢深静脉血栓。
　　讨论
　　硼替佐米是一种人工合成的二肽硼酸盐类似物，属于可逆性蛋白酶体抑制剂。它可以通过抑制因子NF-kB的活化、减弱白介素-6（IL-6）介导的细胞生长、直接的凋亡作用来达到治疗多发性骨髓瘤的效果[4]。在我们的研究中，硼替佐米联合沙利度胺治疗新诊断的MM能相互协同，起效迅速，缓解率高。并且随着疗程的增加，完全缓解率提高，总的有效率也明显提高。我们初治的34例患者中有26例接受了硼替佐米联合沙立度胺8个周期的治疗，总有效率为100％；，缓解率52％；，在国内外均未见有相关报道[5]。这是传统的化疗难以达到的。我们的研究同国际多中心的关于硼替佐米单药治疗的APEX III期临床试验的结果相符合，即随着疗程数的增加，疗效也随着增加，在用药第四周期时，完全缓解率和接近完全缓解率达到最好。我们的联合方案的完全缓解率在新诊断的MM患者高于硼替佐米联合沙力度胺和MP(VMPT)[6-8]，也高于硼替佐米联合MP(VMP) [9] ，大量试验研究发现，非常好的缓解率会使患者的无疾病进展时间及总生存时间延长。在我们的研究中，经过12个月的随访观察，总的中位生存时间还未达到。
　　硼替佐米联合沙利度胺这一方案的不良反应耐受良好，多数患者仅需对症治疗即可恢复。4例出现急性肾功能不全的患者，其中有2例患者在治疗前肾功能均正常，另2例肾功能检查血肌酐升高，4例中IgG-κ型2例，IgG-λ型1例，IgA-K型1例。有1例患者在治疗过程中出现感染，呕吐，腹泻，乏力等，而后患者进入血液透析，最终因为肺部感染死亡。考虑该患者肾功能恶化的原因与感染，腹泻导致的血容量不足，肾脏灌注不良有关，而非硼替佐米本身引起。其余3例经停药，透析及充分水化，碱化尿液，保肾等治疗后肾功能逐渐恢复，且随后复查的M 蛋白均较治疗前有大幅度下降。对于万珂治疗多发性骨髓瘤患者中引起急性肾功能衰竭的具体机制并不十分明确。我们认为可能与以下因素有关：①患者应用药物后引起的全身炎症反应综合征：全身炎症反应综合征(SIRS)是由感染或非感染因素刺激宿主触发炎症过度反应的结果， 这些因素刺激宿主免疫系统， 释放体液和细胞因子， 对血管张力和渗透性产生影响， 导致微循环障碍、 休克或器官衰竭， 即多器官功能障碍综合征(MODS)。其中肾脏是全身炎症反应综合征重要的靶器官，常伴有急性肾功能衰竭（ARF），其肾损伤的机制是复杂的， 涉及细菌产物和宿主反应性。②因为硼替佐米是细胞毒药物，可迅速杀死肿瘤细胞，引起肿瘤溶解综合征（ATLS）。肿瘤溶解综合征，即肿瘤细胞发生溶解破坏，细胞内的代谢产物迅速释放到细胞外液中而出现高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症以及急性肾衰的代谢紊乱综合征。多发性骨髓瘤较少发生ATLS，可能与骨髓瘤细胞的增生周期较慢有关，应用硼替佐米联合沙利度胺可引起肿瘤溶解综合征与此方案起效迅速，骨髓瘤细胞对其敏感有关。其余3例经积极水化碱化尿液，采用血液净化治疗以及同时应用含有地塞米松的方案控制MM，患者的肾功能在一个月后基本恢复正常。由于患者在停用该方案时检测异常球蛋白的值均有大幅度的下降，考虑肾功能的恶化与肿瘤细胞溶解有关 [10]。本组病例中，其他肾功能不全的患者，应用该方案后肾功能稳定或好转，总体上看，该方案对肾功能没有直接影响，但在应用过程中，尤其是患者肿瘤负荷很高时，充分水化、碱化尿液有利于避免肿瘤细胞坏死物对肾功能的损伤。
　　由于硼替佐米和沙利度胺均可以引起周围神经病变的副作用，因此组合方案的严重周围神经病变发生率非常受到我们的关注，值得欣慰的是我们这组病例的严重周围神经病变发生率仅为10％；，比预期的要低很多。可能与我们在治疗过程中有系统的神经毒性的评估，密切观察患者的表现，一旦出现轻微的麻木等周围神经病变的情况即将硼替佐米进行减量。另一方面我们的患者均为新诊断，既往并为接受治疗的患者，不同于APEX试验等用于复发难治的多发性骨髓瘤患者。
　　硼替佐米为MM的治疗提供了一种全新的方法。疗效确切，起效迅速，虽然有许多毒副作用，但都可耐受。尽管目前被推荐应用于对化疗耐药的难治复发性多发性骨髓瘤，但对初治的MM作为一线治疗效果更为显著 。硼替佐米与沙利度胺合用能明显增加疗效，毒副作用并没有增加。
　　(我们历时接近三年的研究，在核心期刊上发表相关论文100余篇，研究结果达到了预定的目的，受到广大同行的赞扬和认同。有关科研成果在2007年第49届美国血液学年会上进行了交流，获得一致的好评。并且该研究成果已经在临床上逐步应用，为多发性骨髓瘤的治疗找到了一条新的有效的途径。研究结果达到了预定的目的。)
　　参考文献；
　　[1]．Barlogie B，Shaughnessy J，Tricot G，et al.Treatment of multiple myeloma.Blood ，2004；103：20-32.
　　[2].张之南，主编.血液病诊断及疗效标准.2版.北京：科学出版社，1998.373-379.
　　[3]．Bladè J，Samson D，Reece D，et al.Criteria for evaluating disease reponse and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose tgerapy and haemopoietic stem cell transplantation.Myeloma Subcommittee of the EBMT.European Group for Blood and Marrow Transplant.Br J Haematol ，1998：102：1115-1123.
　　[4].Hideshima T，Richardson P，Chauhan D，et al.The proteasome inhibitor PS-341 nihibits growth，niduces apoptosis，and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells。Cancer Res 2001；61（7）：3071-6
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　　[9] Mateos MV， Hernández JM， Hernández MT， et al.Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma：results of a multicenter phase 1/2 study.Blood.2006，108：2165-2172
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