回顾性分析硼替佐米联合甲泼尼龙治疗33例复发、难治性多发性骨髓瘤患者的疗效及不良反应。所有患者均应用硼替佐米1.75 mg[（0.9～1.1）mg/m2]，第1、4、8、11天给药，同时在第1、4、8、11天联合应用甲泼尼龙40 mg（4例），80 mg（13例），120 mg（2例），200 mg（9例），300 mg（5例）。结果表型：中位随访时间10（3-60）个月，应用疗程数1-8个（平均4个），24例获得不同程度的缓解，总有效率为73％；。在完成2、4和6个疗程的治疗后，总反应率分别达到了71.9％；（23/32例）、93.8％；（15/16例）、100％；（7/7例）。主要的不良反应为血液系统毒性，呼吸道感染，乏力，胃肠道反应和周围神经病变。结论：采用硼替佐米联合甲泼尼龙治疗复发、难治性MM患者疗效确切，起效迅速，有效率较高，缓解率高，毒副作用轻，应优先考虑使用。
　　 多发性骨髓瘤；难治/复发性；硼替佐米；甲泼尼龙
　　Effects of Bortezomib combination with methylprednisolone in treatment of 33 cases of refractory or relapsed multiple myeloma.  Li Xin， Chen Shi-lun， Zhong Yu-ping， Hu Ying， Zhang Jia-jia， An Na. Beijing Chaoyang hospital， Capital Medical University， Beijing 100043，China
　　Corresponding author： Chen Shi-lun， Email：chensl@yahoo.com.cn
　　Abstract To elucidate the curative effects and toxicity of Bortezomib  combination with methylprednisolone in treatment of refractory or relapsed multiple myeloma(MM). Thirty three MM patients received Bortezomib 1.75mg/m2 on days 1，4，8，11， combination with methylprednisolone 40mg/d （4 cases），80mg/d（ 13 cases），120mg/d（ 2 cases），200mg /d（9 cases），300mg/d（ 5 cases）.The results showed that the overall response rate was 73％；(24/33). with the median of follow-up time of 10 (3-60)months and 1-8 cycles (4 cycles) therapy，. The overall response rate were 71.9％；（23/32例）、93.8％；（15/16例）、100％；（7/7例）after received 2，4 and 6 cycles therapy， respectively. Main toxicities were haematologic， respiratory tract infections， fatigue， gastrointestinal side effects and peripheral neuropathic. In conclusion， Bortezomib combination with methylprednisolone is an effective and with a higher response rate
　　作者单位：10043  北京朝阳医院京西院区血液科
　　通信作者：陈世伦，Email：chensl@yahoo.com.cn
　　and safe therapy regimen in treatment of refractory or relapsed multiple myeloma.
　　Key words   Multiple myeloma， refractory or relapse， Bortezomib， methylprednisolone
　　多发性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10％；，近年来发病呈逐渐上升趋势。因MM患者年龄较大，缓解率低，复发率高，联合化疗甚至自体造血干细胞移植虽然提高了MM的缓解率并延长了患者的生存期，但最终均复发并产生耐药，而且随着化疗次数的增加预后愈差。硼替佐米作为一种新型的靶向治疗药物在治疗多发性骨髓瘤中取得了较好的疗效[1]。我们应用该药物联合不同剂量甲泼尼龙治疗20例经各种治疗失败的复发、难治性MM患者，现将结果报告如下。
　　病例和方法
　　病例资料
　　2005年11月至2010年12月，共有33例复发／难治性MM患者在我科接受硼替佐米联合甲泼尼龙治疗。男性23例，女性10例，中位年龄57岁（38-85）岁。中位疾病诊断时间为25（2-120）个月，伴有髓外浆细胞瘤9例；所有患者均接受至少2个疗程以上的标准化疗（含美法仑方案或VAD方案等），中位化疗疗程为9（2-24）个；其中4例患者曾接受自体造血干细胞移植2次，4例已行过放疗。
　　治疗方法
　　所有患者均应用硼替佐米1.75 mg[（0.9～1.1）mg/m2]，第1、4、8、11天给药，同时在第1、4、8、11天联合应用甲泼尼龙40 mg（4例），80 mg（13例），120 mg（2例），200 mg（9例），300 mg（5例）。3周为1疗程，至少接受2个疗程的治疗。
　　疗效评估与不良反应观察
　　疗效评估主要采用Blade疗效标准[2]，分为完全缓解(CR)，接近完全缓解（NCR），部分缓解（PR），轻微反应（MR），疾病稳定（SD），疾病进展（PD），以取得的最佳疗效作评估。按照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准(NCI CTCAE 第三版)判断不良反应。
　　结    果
　　病例随访
　　对所有MM患者均进行了评估。中位随访时间10（3-60）个月，接受1个疗程治疗的有1例，2个疗程32例，3个疗程4例，4个疗程16例，5个疗程1例，6个疗程7例，8个疗程2例。应用疗程数1-8个（平均4个）。
　　疗效
　　33例难治或复发患者中24例获得不同程度的缓解，总有效率为73％；。其中1例患者应用了1个疗程治疗后因转氨酶升高而拒绝继续使用，但该患者1个疗程后本病就取得了部分缓解。32例患者在接受了2个疗程治疗后进行了疗效评估，其中8例CR，2例NCR，13例PR，3例SD，6例PD；4例患者接受了3个疗程的治疗，其中2例PR， 1例SD， 1例PD，其它28例患者只有16例患者完成了4个疗程治疗，12例患者改用其它方案。16例继续应用的患者10例CR，1例nCR，4例PR，1例SD。7例获得疗效的患者继续完成了6个疗程的治疗，5例CR，1例NCR，1例PR。2例获得疗效的患者在8个疗程治疗后分别达到CR和NCR。伴髓外浆细胞瘤的9例患者，其髓外浆细胞瘤均明显变小，2例完全消失。
　　总体生存
　　33例复发难治MM患者的中位生存时间为41.5（2-120）个月，2年总体生存率（OS）为80％；，3年OS为59.1％；，5年OS为21.1％；。
　　讨  论
　　采用常规化疗及自体造血干细胞移植均不能治愈MM，难治及复发性MM的治疗一直是困扰临床医生的一个难题，因此寻找新的治疗方法和策略极为重要。SUMMIT、CREST、APEX等大型Ⅱ／Ⅲ期临床试验证实了硼替佐米治疗复发、难治性MM的有效性。硼替佐米单药治疗复发、难治性MM的总体有效率为35％；～43％；，CR率6％；～13％；，中位无疾病进展期7个月，中位总生存期17个月左右。Jagannath[3]等报道55例复发、难治性MM患者随机分为硼替佐米1.0mg/m2 和1.3mg/m2组，总反应率分别为33％；和50％；，联合应用地塞米松后提高到44％；和62％；。近年来有多个硼替佐米联合其他药物治疗复发／难治性MM的临床实验报道[4-6]。联合的药物有糖皮质激素如地塞米松，蒽环类药物如阿霉素，烷化剂如马法兰，以及沙利度胺、砷剂等。实验结果显示有效率多数可达6O％；～8O％；，均比硼替佐米单药治疗的有效率高。
　　我们的研究目的是，探讨硼替佐米联合甲泼尼龙治疗复发、难治性MM的疗效及安全性。甲泼尼龙是一种合成的中效糖皮质激素，与糖皮质激素受体亲和力较地塞米松强；亲脂性强，能迅速穿透细胞膜，使细胞内激活型类固醇受体短期内迅速提高，血药浓度比地塞米松高30倍。同时甲泼尼龙清除迅速，体内不蓄积，对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用为地塞米松的1／10，抑制时间仅为地塞米松的1／2。本研究中总反应率为73％；（24/33），在完成2个疗程的治疗后总反应率为71.9％；（24/32），其中CR率达到了25％；（8/24），与上述文献报道相比，疗效显著优于单用硼替佐米及硼替佐米联合其他的化疗方案。而在完成4个疗程的治疗后，总反应率达到了93.8％；，疗效明显提高，并随着疗程数的增加，有效率进一步提高，CR和NCR比例增加。我们建议采用硼替佐米联合甲泼尼龙治疗复发、难治性MM至少需要2个疗程，最好应用4个疗程以上以期达到最佳治疗效果。
　　在本研究中，最常见的血液性不良反应为血小板减少，为一过性，随药物停用后很快恢复。其他主要不良反应，如乏力、胃肠道反应、转氨酶升高等，在对症治疗及停药后均得到恢复，与鲍立等报道的不良反应相似[7]。但本研究中感染的发生率较高，其中上呼吸道感染最为常见，其中5例患者在治疗过程中合并了肺炎，另有3例并发了带状疱疹。其中只有1例患者因为既往存在慢性支气管炎，在治疗过程中不但合并肺炎，同时伴发了肺性脑病而中断治疗，其他患者经积极抗炎治疗后好转。本组患者感染发生率较高的原因与应用较大剂量的激素有关。另外一个主要的不良反应是周围神经病变，往往发生在完成4个疗程以上的患者中，但多为1-2级神经毒性，大部分患者均可耐受，经过1-3个月后症状可逐渐缓解，但症状完全消失者较少。其中1例患者发生了4级的神经毒性，该患者既往曾应用过较多影响末梢神经的药物。
　　我们的结果显示采用硼替佐米联合甲泼尼龙治疗复发、难治性MM患者疗效确切，起效迅速，有效率较高，缓解率高，毒副作用轻，虽然有许多不良反应，但均可耐受，对于既往经过反复治疗的复发、难治性MM患者不失为一种新的安全、有效的治疗手段，应优先考虑使用。当然，对于既往存在慢性心肺疾病的老年患者，甲泼尼龙的剂量应适当减少。
　　参 考 文 献
　　[1] Chanan-kena A， Miller KC. Velcade， Doxil and Thalidomide (VDT) is an effective salvage regimen for patients with relapsed and refractor multiple myeloma. Leukemia ＆ lymphoma， 2005，46： 1103-1104
　　[2] Bladé J， Samson D， Reece D， et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for blood and Marrow Transplant. Br J Haematol， 1998，102：1115-1123
　　[3] Jagannath S， Durie BG， Wolf J， et al. Bortezmib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol， 2005， 129：776-783
　　[4] Chanan-kena A，Miller KC. Velcade，Doxil and Thalidomide (VDT) is an effective salvage regimen for patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Leuk Lymphoma，2005，46：1103-1104.
　　[5] Berenson JR，Yang HH，Sadler K，et a1. Phase Ⅰ／Ⅱ trial assessing bortezomib and melphalan combination therapy for the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol，2006，24：937-944.
　　[6] 钟玉萍，陈世伦，李新等. 硼替佐米联合其他药物治疗30例多发性骨髓瘤疗效观察. 中华     内科杂志，2008，47(2)；137-138
　　[7] 鲍立，卢锡京，张晓辉等，硼替佐米为主的联合方案治疗初治多发性骨髓瘤。中华内科杂志，2008，47：107-110