此处将重点介绍霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤肿瘤微环境的再教育：首先是肿瘤微环境存在什么问题，如何通过肿瘤微环境再教育促其改变，肿瘤微环境是否可以通过再教育而改变，如果可以改变，针对不同的情况我们应当如何合理使用这套方法，何时单用，何时联合应用？

　　从滤泡性淋巴瘤的病理切片中我们可以看出，淋巴滤泡周围有大量的T细胞围绕，滤泡内有大量的FDCs、CD4和CD8T细胞，为什么它们不能清除瘤细胞呢？我们之前的研究表明，肿瘤微环境中免疫细胞的功能已经受到了破坏，大量的相关机制牵涉其中。首先，淋巴瘤微环境中FoxP3+调节性T细胞增高，并且这些Treg细胞是具有功能的T细胞，可以抑制自身T细胞增生和细胞因子如IL-4、IFN-γ的生成。但是，Treg细胞与淋巴瘤的预后关系尚未完全阐明，一些研究表明Treg细胞与预后呈相关，另外一些则表现为负相关。其次，淋巴瘤微环境中的T细胞表现为衰竭表型，比如滤泡性淋巴瘤中大量T细胞表达TIM-3和PD-1，这些细胞的功能也已被抑制，增殖能力和细胞因子分泌均大大降低。再有，细胞因子如TGF-β通过上调CD70诱导衰竭T细胞表型，且CD70阳性T细胞也表达PD-1和TIM-3。此外，肿瘤内单核细胞增多也影响淋巴瘤的预后，CD68+的单核细胞样细胞存在于滤泡性淋巴瘤内，不断分泌IL-12而导致T细胞衰竭，无论体外还是体内模型，均显示单核细胞可以促进肿瘤细胞的生长。一些细胞因子也可以催生免疫抑制的微环境，如IL-10扩增的CD14+HLADRlow单核细胞就可抑制T细胞增殖能力。

　　如何再教育肿瘤的微环境，促使免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞呢？T细胞识别和活化需要MHC传递的第一信号，同时还需要第二信号如CD28受体。T细胞同时存在共刺激和共抑制通路，因此我们可以阻断共抑制通路或者激活共刺激通路，从而达到促使T细胞活化并清除肿瘤的目的。这样做是否管用呢？大量研究证明是可行的，比如阻断PD-1和CTLA4通路。我们和UCLA合作对18例淋巴瘤患者应用CTLA-4抗体Ipilimumab的临床试验数据结果显示，1例CR，1例持续性PR，其余16例患者中，5例T细胞增殖能力增加大于2倍。相似的临床试验也表明，29例接受异基因造血干细胞移植的血液病患者使用Ipilimumab后，3例出现反应，其中2例霍奇金淋巴瘤患者达到CR，1例套细胞淋巴瘤患者达到部分缓解，且并不引起或者加重临床GVHD的发生。阻断PD-1是否会得到类似的效果呢？炎症性微环境中PD-1配体高表达后通过抑制T细胞表面PD-1而减弱免疫反应，同样，肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞表达PD-L1后也可抑制肿瘤浸润淋巴细胞的活性。采用抗PD-1的人源化IgG1抗体Pidilizumab治疗66例自体干细胞移植的DLBCL患者，结果显示，16个月PFS为0.72，24例高危患者经补救化疗之后PET检查显示为阳性，治疗后的16个月PFS为0.7，自体干细胞移植后35例有可测量病灶的患者接受Pidilizumab治疗的总体反应率为51％。这些数据促使进一步在滤泡性淋巴瘤复发患者中采用Pidilizumab联合利妥昔单抗进行治疗，结果显示32例患者中，29例可评价患者中有19例出现客观反应，其中15例（52％）达到CR，4例为PR。Nivolumab的Ⅰ/Ⅱ期研究显示，治疗淋系恶性肿瘤的不良反应与实体瘤患者中的反应相似，总体发生率为62％，以疲劳和肺炎为主，大多处于可耐受范围内，从治疗反应上来看，滤泡性淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤总反应率为均为40％，其次是弥漫大B细胞淋巴瘤为36％。采用Nivolumab治疗霍奇金淋巴瘤患者的数据显示，23例患者中，总体反应率为87％，其中CR 17％，PR 70％，持续反应时间近2年。此外，采用Pembrolizumab治疗29例霍奇金淋巴瘤患者的结果也显示，19例出现客观反应，副作用也可耐受，10例提供切片评价PD-L1为阳性的患者中，1例CR，2例PR。需要注意的是，不同类型淋巴瘤患者对这些免疫治疗的反应不一。激活共刺激通路如CD40和CD27是否可以促进治疗效果呢？采用CD27抗体进行治疗的Ⅰ期临床试验数据显示，24例入组患者没有发生淋巴细胞剔除，免疫活性有所增加，1例霍奇金淋巴瘤患者达到CR。招募了50例患者的抗CD40单克隆抗体I期临床试验结果显示，三分之一患者的肿瘤有所缩小，6例患者出现反应，包括1例CR和5例PR。如何结合免疫检查点阻断提高灭瘤效果？在免疫检查点阻断前或后按顺序进行标准化疗；采用抗体靶向药物联合免疫检查点阻断药物；移植后予以免疫检查点抑制剂。如何结合通路抑制剂提高免疫检查点阻断效果？可以采用小分子抑制剂、采用具有脱靶但促进免疫细胞功能的抑制剂、或者使用阻断免疫检查点下游信号的抑制剂。如何优化免疫检查点阻断的治疗效果？同时阻断多个免疫检查点、阻断免疫检查点同时予以活化信号、或者联合其他活化免疫的方式如双特异抗体、疫苗及CAR-T等。

　　总之，免疫检查点阻断是淋巴瘤治疗中的一种新方法，联合治疗可能有着更宽广的应用前景。