恶性胶质瘤化疗的过去

　　烷化剂类抗肿瘤药物在胶质瘤治疗中一直扮演着重要角色。早在1960年就开始把氮芥用于中枢神经系统恶性肿瘤，但在90年代末以氮芥为主的化疗方案中，胶质母细胞瘤的反应率也仅为4.3％，效果并不令人满意。

　　另一大类烷化剂类药物――亚硝基脲类药物，是从70年代末开始用于恶性胶质瘤化疗试验性治疗的，这类药物从80年代到90年代早期都在恶性胶质瘤化疗方案中占有统治地位。这类药物凭借其较高的脂溶性和非离子性能够很好的透过血脑屏障。其作用机理包括DNA烷基化、DNA交联和DNA氨甲酰化。其中卡莫司汀（BCNU）曾被视为恶性胶质瘤化疗的“基准”药物广泛用于临床，同类的CCNU、PCNU和ACNU也在临床试验中频繁出现，但没有证据表明后三者比前者更加有效。这类药物的缺点包括骨髓抑制、恶心呕吐以及肝、肾毒性，之后还发现BCNU会带来肺部纤维化等的严重远期副作用。值得注意的是，单剂使用亚硝基脲类药物对于绝大多数恶性肿瘤来说意义不大，几乎所有研究都提示亚硝基脲类药物应与放疗及其他药物相联合，才能达到更好的治疗效果。其他用于恶性胶质瘤的烷化剂还包括丙卡巴肼（Procarbazine，PCB），没有证据表明它比BCNU有更大的优越性，但由于它与亚硝基脲类烷化剂不存在交叉耐药，所以被用于与亚硝基脲类烷化剂及其他细胞毒性药物联合用药。

　　早在20世纪60年代，植物生物碱类药物开始被临床试验采用，主要包括长春新碱（VCR）和替尼泊苷（VM-26）。VCR和VM-26主要与亚硝基脲类药物联合用药发挥作用。此类临床试验贯穿整个70至80年代，药物反应率从25％~72％不等。VCR的副作用包括外周神经疾病和肠梗阻，但它不会造成骨髓抑制，这也是它经常与亚硝基脲类药物联合用药的原因。

　　在1983年的研究显示，对胶质母细胞瘤应用VCR和ACNU联合化疗的三年生存率为12.3％。90年代初期欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）的大规模临床试验显示，无论是单用亚硝基脲烷化剂CCNU，还是联合应用VM-26和CCNU都无法显著延长患者的生存时间和复发时间。

　　早期用于恶性胶质瘤化疗的抗代谢类药物包括替加氟、5-氟尿嘧啶（5-FU）、阿糖胞苷（Ara-C）和甲氨蝶呤（MTX）。对照研究显示ACNU组中有34.2％的患者的肿瘤体积减小超过了50％，ACNU+替加氟组则为41.2％，两者没有显著差异，此研究表明替加氟并不能显著增加ACNU的化疗作用。早期5-FU仅用于与亚硝基脲类烷化剂联合用药。研究显示，与单独使用BCNU相比，BCNU与5-FU联合用药并不能提高恶性胶质瘤的生存率。Ara-C在恶性胶质瘤的临床治疗中多与顺铂联用，有研究提示初治的胶质母细胞瘤的反应率较高。MTX在治疗胶质瘤的最大问题是它的血脑屏障通过率较低，最近有研究利用MTX加载聚醚树枝状共聚酯用于术中治疗脑胶质瘤的报道，它在通过血脑屏障、预防MTX耐药方面起到了一定作用，是治疗恶性胶质瘤的潜在辅助方法。

　　用于胶质瘤化疗的抗生素类药物包括博来霉素、链脲霉素和阿霉素。前两者对于恶性胶质瘤药效的研究主要停留在动物水平，临床试验数据较为有限。后者的临床研究始于70年代，但没有足够临床试验能够证明其明确疗效。