垂体腺瘤（pituitary adenoma）是颅内最常见的肿瘤之一，发病率居颅内肿瘤第三位，人群发病率约为20％。虽然垂体腺瘤多为良性，但约有45-55％的肿瘤具有侵袭性，常侵犯蝶骨、海绵窦或硬脑膜等瘤周结构，引发头痛、视力缺损甚至失明及内分泌功能紊乱等临床表现，严重影响患者生活质量，甚至缩短患者寿命。垂体腺瘤的病程较长，当肿瘤较小且无激素分泌紊乱症状时，可隐袭性地在患者体内生长多年而不被发现或诊断。但是患者一旦出现激素分泌紊乱或肿瘤压迫症状时，就需要进行手术、放疗和药物治疗。手术虽能对大部分的肿瘤进行全切，但是对部分侵袭性垂体腺瘤，无论经口鼻蝶窦手术，抑或经额下、翼点入路手术，均难以做到全切肿瘤，且手术后约有20％的病例发生肿瘤复发。肿瘤组织的侵袭性生长习性和对放射线的不敏感性同样限制了放疗对于垂体腺瘤的疗效，且鞍区放疗容易导致正常垂体、下丘脑及视神经等重要结构的损伤，引发垂体、下丘脑功能低下和视力受损等并发症，严重时，患者因严重放疗并发症而死亡。而常用的药物如溴隐停和长效生长抑素等仅对部分垂体腺瘤有效。因此，深入研究垂体腺瘤的发生机制，寻找肿瘤治疗分子靶向成为目前的研究热点之一。

　　垂体腺瘤为单克隆起源，这提示肿瘤发生的一般规律同样存在于垂体腺瘤。当前的假说认为，某种转化事件使腺垂体细胞突变并获得增殖功能，继发的垂体细胞增殖调节因子如下丘脑激素促成了这种细胞的克隆性扩展。因此，癌基因的活化或抑癌基因的失活是垂体腺瘤发生的根本原因。有研究发现，垂体腺瘤中存在Ras基因、Gsα基因和PTTG基因的表达升高或抑癌基因p21或p16的表达下调。虽然这些基因在垂体腺瘤发生发展所起到的具体作用尚不清楚。

　　但是这些特异性的基因或蛋白为垂体腺瘤的诊疗提供了良好的分子靶点。目前研究最多的是巴胺2型受体（D2-R）激动剂，如溴隐亭和卡麦角林，能有效地降低泌乳素腺瘤患者外周血PRL水平，并能减小肿瘤体积甚至使肿瘤消失，已成为目前临床上PRL腺瘤的首选治疗方式。其他关于一些药物治疗的分子靶点的研究也在不断深入。细胞核受体，如雌激素受体、PPARγ和维甲酸受体等在垂体腺瘤中特异性高表达，与之相关的一系列配体靶向药物正在研究中。针对垂体腺瘤转化基因（PTTG）的靶向治疗也正在积极研究中。而多沙唑嗪（doxazosin），一种原先用于治疗高血压的α肾上腺素受体阻滞剂，能特异性地阻断核因子kappa-B（（NFκB）和表皮生长因子受体介导的信号转导通路，从而有可能成为一种针对垂体腺瘤的安全有效的新型药物。新近有研究发现，叶酸受体α（Folate Receptor α，FRα）在无功能垂体腺瘤中特异性高表达，有可能成为治疗NFPA的新的分支靶点之一。下面即就垂体腺瘤靶向诊疗的研究进展做一综述。

　　一PTTG,是一种利用差异显示PCR从小鼠垂体腺瘤细胞中得到的原癌基因，它控制肿瘤细胞有丝分裂中的染色单体的分离。PTTG的表达水平具有细胞周期依赖性，通常在S期开始升高，而在S期和G2期交叉点时达到最高峰。在肿瘤的动物模型中，发现了一系列的生长因子可提高PTTG的表达水平。有研究报道，正常组织（包括垂体）中PTTG表达水平较低，而在垂体腺瘤、肺癌等一系列肿瘤中表达水平升高。最近的一篇文献中报道，利用蛋白印记法和免疫组织化学研究发现，PTTG在90％以上的的垂体腺瘤中表达升高，且表达水平和细胞增殖标志如Ki-67存在正相关性。PTTG敲除或转基因小鼠的体内研究也发现PTTG与细胞的增值能力相关。例如，有研究报道，杂合子Rb+/C小鼠能自发垂体腺瘤，但是如果将其与无PTTG表达的小鼠杂交，其后代PTTGC/C Rb+/C 小鼠的细胞分裂速度将减慢，且发生垂体腺瘤的时间将延长。同样，PTTG转基因小鼠会出现多种垂体细胞的增生，如GH细胞、LH细胞和TSH细胞。综上，虽然机制尚未明确，但体内外实验均证实了PTTG表达水平与垂体腺瘤细胞的增值状态有关，这为临床上垂体腺瘤早期诊断和靶向治疗提供了良好靶点。

　　雌激素受体：

　　研究发现：小鼠体内注射雌激素能促进垂体泌乳素细胞的增殖。同时，临床上也发现：约20％的泌乳素大腺瘤在妊娠期间出现增大。进一步的研究也发现，垂体腺瘤，特别是泌乳素腺瘤，特异性高表达雌激素受体。这些证据均提示雌激素受体可以作为垂体腺瘤有效的治疗靶点之一。目前已有研究证实，雌激素拮抗剂，如雷洛昔芬、它莫西芬和ICI182780均能有效抑制雌激素导致的泌乳素细胞增殖。虽然目前关于雌激素拮抗剂治疗垂体腺瘤的报道极少，但是针对雌激素受体的靶向治疗仍然具有一定的前景。

　　维甲酸受体和PPARγ：

　　研究发现，核受体PPARγ可与和维甲酸受体α、β、γ共同组成同源二聚体复合物，或与维甲酸受体X组合成异二聚体。他们的作用为释放辅助抑制因子，同时募集转录相关辅助激活因子，从而调节与转录、凋亡和增值相关的基因表达。维甲酸受体和PPARγ的天然受体包括类视黄醇、eicosanoids和脂肪酸。同时人工合成的多种维生素A衍生物和噻唑烷二酮类化合物（TZD），也可作为维甲酸受体和PPARγ的配体。有研究发现，治疗剂量的维甲酸和人工合成的PPARγ配体能抑制体外培养肿瘤细胞增殖。在白血病、皮肤和宫颈鳞状上皮细胞癌病人体内进行的临床试验也取得一定疗效。且最近的一篇报道称，维甲酸在库欣病犬类模型治疗中取得良好疗效。但是治疗剂量的维甲酸常导致严重的肝脏毒性、粘膜炎和结膜炎等，限制了其应用前景。同时有报道称，TZD处理后的体外培养垂体腺瘤细胞出现PPARγ表达升高、增殖减慢和凋亡加快的现象。而且有研究报道，小鼠荷瘤模型体内注射罗格列酮能抑制垂体腺瘤生长，同时降低垂体激素水平。

　　基于喹唑啉的α肾上腺素受体阻滞剂：

　　多沙唑嗪（doxazosin），是一种原先用于治疗高血压和梗阻性肾病α肾上腺素受体阻滞剂。而它的抗肿瘤作用最新在前列腺癌中被发现。多沙唑嗪导致前列腺癌细胞凋亡加快，外周血中PSA水平降低。针对鼠垂体腺瘤细胞系AtT20和αT3-1的体外培养实验证实，10-30μM多沙唑嗪能抑制细胞的增殖，并促进细胞凋亡；同时小鼠荷瘤模型也发现了药物导致肿瘤生长抑制。进一步的研究证实， 多沙唑嗪通过降低κB抑制剂激酶的磷酸化水平来抑制NFκB介导的一系列基因的表达。在乳腺癌细胞中，多沙唑嗪表现出酪氨酸激酶相似的活性，降低磷酸化表皮生长因子受体水平，抑制蛋白激酶介导的信号转导通路。

　　叶酸受体α

　　等最早于2001年利用cDNA芯片比较无功能垂体腺瘤、PRL、GH和ACTH腺瘤与正常垂体组织的全基因组表达差异，首次发现FR α在无功能垂体腺瘤（NFPA）中特异性高表达，而在其它亚型腺瘤和正常垂体中不表达或极低表达。为进一步证实FRα在NFPA中表达的特异性，Oyesiku等又对39例垂体腺瘤标本进行了免疫组化、Western Blotting、RT-PCR和[3H]叶酸定量检测等研究，得到了同样的结论。该学者的最新研究发现，FRα在鼠NFPA细胞系αT3-1的过表达通过活化NOTCH细胞信号通路促进了肿瘤细胞的增殖。因此，FR α的这种表达特异性为NFPA及卵巢癌等肿瘤的靶向诊断和治疗提供了良好的分子靶点。目前，针对卵巢癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的FRα靶向显影剂及药物不断被研发。利用叶酸受体介导药物靶向转运主要有两种策略：一是利用偶联了药物的叶酸受体抗体与叶酸受体结合；另一种是利用偶联了药物的叶酸与叶酸受体结合。但是由于叶酸受体单克隆抗体本身的应用限制和叶酸偶联靶向药物的优点，如高亲和力、低免疫原性、易于修饰、高度化学稳定性和生物学稳定件、与有机溶剂的生理相容性和低成本等，叶酸偶联靶向药物应用越来越广泛。目前，叶酸受体介导的靶向显影剂已有两种药物进入临床实验阶段：111In-DTPA-folate（FolateScan?）和99mTc-EC20-folate，而靶向治疗药物也有两种进入Ⅱ期临床实试验：EC17和EC145。EC17是一种与叶酸偶联的荧光素半抗原，可以提高FR阳性肿瘤细胞免疫原性，从而起到清除肿瘤的作用。EC145是叶酸与去乙酰长春碱酰肼（desacetylvinblastine hydrazide）的螯合剂。与EC17的治疗机制不同，EC145进入细胞后通过释放去乙酰长春碱酰肼而杀伤肿瘤细胞。这些药物的治疗对象为卵巢癌、乳腺癌、肾癌和非小细胞肺癌等，前期临床试验结果良好，因此，这些叶酸受体靶向的药物可能为无功能垂体腺瘤提供新的诊治靶点。

　　结语：

　　对垂体腺瘤发病机制的深入研究不仅能进一步揭示肿瘤发生机制，同时有助于发现新的肿瘤诊治的分子靶点。针对其他一些恶性肿瘤，如卵巢癌的靶向药物诊疗靶点，同样可以应用于垂体腺瘤的诊疗。