脑血管病是神经系统常见病和多发病。世界范围内，脑血管病不仅是最主要的死亡原因之一，而且，脑血管病有着很高的致残率，约1/3的幸存者日常生活需要帮助[1]。我国目前发病率调查显示每12秒就有一人发生急性脑血管病，也称脑卒中，每21秒就有一人死于卒中。卒中分为缺血性卒中和出血性卒中两类，其中缺血性卒中，即脑梗死，发病率占73％－86％[2]，而死亡率约为23％，幸存者大多遗留偏瘫、失语等严重残疾，给社会和家庭带来沉重的负担。
　　到目前为止，除了急性脑卒中的重症监护治疗方案和抗血小板治疗是有益的[3-5]，缺血发生3小时内静脉注射rt-PA溶栓也是脑梗死治疗的有效手段[6，7]。但是溶栓治疗费用高，治疗时间窗短，且存在出血等副作用，从中受益的患者非常少。据统计，在社区医院治疗的缺血性卒中患者仅有1.6％-2.7％接受溶栓治疗，在教学医院或是卒中专科医院，只有4.1％-6.3％的患者接受溶栓治疗。那么，有没有一种相对安全，又便宜有效的治疗呢？
　　有人提出将高压氧治疗（HBOT）作为缺血性脑卒中的辅助治疗[8]。高压氧治疗是指将患者置于密闭的高气压舱内吸纯氧的一种治疗。按照美国高气压医学会有关定义，舱内治疗压力应该大于1.4ATA（atmosphere absolute 绝对大气压）。通常舱内治疗压力采用1.５－３.０ATA，每次治疗时间为60－120分钟，每天1－2次。1964年，瑞典Lund大学临床神经生理学系的Ingvar DH和Lassen NA发表了一篇题为《Treatment of focal cerebral ischemia with hyperbaric oxygen[8]》的文章，首次报道了临床应用高压氧治疗缺血性脑卒中。自此，HBOT作为脑卒中的辅助治疗逐渐被人们接受[6]。HBOT的机理主要是在高压状态下，氧气的溶解量增加，以生理方式经体液循环，将分子氧供应到组织，特别是缺氧组织，纠正组织缺氧，促进组织恢复。HBOT可能的作用主要是通过提高缺血组织氧供，纠正组织的低氧血症，减轻脑水肿[9]。此外，高氧血症还有一些特殊的作用，包括降低脂质过氧化、抑制白细胞活化、促进侧支循环建立 [10]和促进血脑屏障功能的恢复[11]。
　　有人提出HBOT通过这些机制调节受损细胞的代谢，保护梗死边缘可存活脑细胞，即缺血半暗带，免受再灌注引起的进一步损伤[12，13]。另一方面，大剂量的氧可以通过增加氧自由基的产生，增加缺血组织的氧化应激反应，形成潜在的毒性[14，15]。事实上，缺血的脑组织非常脆弱。正因如此，对某些脑卒中患者，我们应仔细衡量HBOT利与弊。
　　此外，HBOT也存在发生一些副作用的风险，如：中耳气压伤、鼻窦气压伤、肺气压伤、一过性视力下降、幽闭恐怖症、氧中毒等。虽然HBOT发生严重副作用的机率非常小，但是不能说HBOT就是一种完全安全的治疗措施。尽管HBOT应用于治疗脑卒中患者已达40年之久，但是可作为有效证据的对比研究非常少。大多数的报道是个案报道或是病例分析，最大的一个研究是1980年Neubauer[16]关于122例患者的报道，所以应当进行HBO治疗脑卒中的对照性研究[17]。
　　国内外研究现状
　　2003年7月《中国神经精神疾病杂志》发表了一篇题为《高压氧治疗急性缺血性脑卒中近期疗效的系统评价[18]》的文章，文中收录了RCT文章18篇，其中中文文献16篇，可以说代表了国内HBO治疗脑卒中的临床研究状况。另外2篇英文文献分别是Anderson1991年和Nighoghossian1995年的研究，下文中将详细介绍。收录文献中，患者开始HBOT时间：14天内，治疗压力：1.5-2.5ATA，每次治疗时间：40-120min，总治疗次数：10-40次，对照组呼吸常压空气，疗效评估：死亡率和神经功能评估。文中评估结果显示：HBOT组早期病死率降，OR值0.12。HBOT组神经功能缺损改善率为94.88％，明显好于对照组的79.18％。研究显示HBO每治疗9例患者可避免1例患者早期死亡。但是纳入的试验普遍方法学质量不高，样本量不大，没有采用安慰剂对照，报告的数据不完整，且可能存在发表偏倚，所以不能作为HBO治疗缺血性卒中的指南。
　　The Cochrane Liberary 2006年发表了Bennett等人[19]撰写的题为《Hyperbaric oxygen therapy for acute ischaemic stroke》的综述，综述纳入所有含有急性脑卒中高压氧辅助治疗组与非高压氧治疗或伪高压氧治疗组疗效对比的随机对照试验，通过对 962个参考文献详细查阅标题和摘要、全文评估，排除了个案报道、病例分析、非随机对照试验，仅剩下3个随机试验，笔者认为这3个试验设计较好，文献质量较高，以下即为3个随机试验概况。
　　Rusyniak 2003[20]年发表的文献中纳入了卒中发病后24小时内急诊就诊的33例患者，其中22例男性，患者有急性神经功能缺损，NIHSS评分小于23分(30分残疾程度最高)，CT无出血。HBOT组的患者在压力为2.5ATA单人氧舱中，吸100％氧气60分钟，而对照组患者接受在压力1.14ATA的单人氧舱内呼吸空气。评估指标包括24小时和90天症状改善患者的比例，具体量表采用24小时和90天NIHSS评分、90天改良的Rankin评分、Barthel指数评分、Glasgow结局评分。评估指标还包括90天的治疗并发症和致死率。
　　Nighoghossian1995[21]年的研究纳入了34例患者，其中有21例男性，年龄20到75岁，神经功能缺损高度提示大脑中动脉梗塞。所有的患者在24小时内发生脑血管事件，Orgogozo功能评分小于80（0分为完全无反应，100分为无功能缺损）。纳入的所有患者都接受支持治疗，包括小剂量肝素、护理、康复治疗、言语训练和职业训练。HBOT组的患者在压力为2.5ATA单人舱内吸100％的氧气，每天40分钟，连续10天。而对照组患者则在同样的压力下呼吸空气，其余治疗方案与HBOT组相同。评估指标包括6月和1年的死亡率，还有3个神经功能评分的改变，包括Orgogozo（100到0分）评分，Trouillas（0到10分）急性评分量表和Rankin功能评分。
　　Anderson1991[22]年纳入了39例患者，纳入患者年龄介于20到90岁，都表现神经功能缺损，Anderson等人专为此试验设计了功能评分量表，0分为无神经功能缺损，100分为完全无反应。试验纳入评分大于20分的患者，神经功能缺损由一侧颈动脉灌注不足引起，症状持续两周。纳入患者都在神经监护病房给予标准化治疗，每日给予维生素A 400毫克。HBOT组的患者每8小时接受1次HBOT，在压力为1.5ATA氧舱内吸100％氧气60分钟，总共15次，而对照组患者在压力为1.5ATA氧舱内呼吸空气，时间和疗程与HBOT组相同。用分级神经功能检查的改变来评估神经功能，评估的时间点为5天、6周和1年。在4个月时复查CT，计算梗塞体积，记录死亡率。
　　Rusyniak2003年的研究在最后随访时有7例脱访。其中对照组共6例，2例死亡，另外4例没有解释。HBOT组有1例死亡。Nighoghossian1995年的研究报道了总共7例退出治疗的失访者。其中对照组有4例，所有退出者都是因为神经功能状态恶化，其中1例在随访6个月时死亡。HBOT组共3例，1例因为神经功能状态恶化，1例因为发作心肌梗塞，1例因为幽闭恐惧症。Anderson1991年的研究在6个月随访时有12例失访。其中对照组有5例，2例死亡，2位联系不到，1例拒绝随访；HBOT组有7例，2例死亡，1例联系不到，3例拒绝随访，还有1例再发卒中。
　　为判断联合各试验进行综合分析的合理性，采用卡方检验进行了各试验间的异质性检验。数据表明共有106例患者参与3个试验。HBOT组死亡3例占6％，对照组死亡5例占10％），两组无统计学差异。结果显示，与未接受HBOT的患者相比，HBOT组死亡的相对危险度（RR）为0.61，95％CI（0.17，2.2），P＝0.45。各试验间无显著差异。只有Nighoghossian的试验Trouillas残疾量表和Orgogozo临床描述量表显示有些改善，经过1年随访两种评分均提示神经功能改善。
　　HBOT是一种相对较安全的治疗措施。经常报道的副作用为视力改变，通常是继发于晶状体改变引起的视敏度下降，可能经过30次HBOT的患者50％有这种改变[23]，但国内没有如此高发生率的报道。然而绝大部分视力下降的患者在几天到几周后会自行恢复，只有极少一部分患者需要继续治疗才能恢复到治疗前水平。上述三个随机对照试验未提及患者出现视力改变。与HBOT相关的副作用其次为气压伤。气压伤包括中耳、肺和鼻窦气压伤，在减压时直接出现。中耳空气腔小，周围大部分被骨和敏感的骨膜包绕，就最容易发生气压伤。为预防气压伤，通常患者需主动膨胀中耳，使两侧耳咽管通畅。大多数的气压伤是轻度的，容易治疗，或是自发恢复，根本就无需治疗。
　　曹朝阳[18]的综述中谈到每治疗35例有1例发生副作用，主要是中耳气压伤。Bennett的综述中只有Rusyniak报道了HBOT组有1例患者耳朵剧烈疼痛，而对照组没有。 幽闭恐惧症可导致HBOT不能继续，是所有试验患者单人舱治疗时突出的问题。各试验关于此类问题的严重性有不同的报道。Anderson报道有15例患者（39％）未完成治疗计划，而Rusyniak报道所有患者完成了治疗，没有人退出。这可能是因为Rusyniak的研究只涉及单种治疗，而Anderson的研究包括其它加强治疗。氧中毒是HBOT引起的更少见的副作用，表现为抽搐，所有纳入的研究均未报道。
　　从上述3个随机对照试验中得出的证据不足以为临床应用提供指南，所表明的临床疗效似乎也并不确实，因此，还需要进一步的临床研究来证实HBOT的疗效。
　　目前研究中存在的问题
　　氧气，是一种最天然的药物。种种迹象表明，高压氧治疗中的剂量学问题直接关系到临床疗效的有无和好与坏。高压氧治疗的剂量学问题极其复杂。它涉及治疗压力，单次治疗时间，治疗频率，剂量累积，以及不同病种、不同个体、不同生理周期之间的差异。还有证据表明，高压氧治疗与其它治疗，如：药物、理疗等也存在配伍禁忌。
　　① 患者发病到开始HBOT的时间没有明确：
　　“Time is brain”，Saver[24]指出非腔隙性缺血性脑卒中的病理演变时间为6－18小时，国内外的研究中纳入患者从发病到开始HBO治疗的时间从24小时内到2周不等，发病到开始治疗时间长短很有可能在一定程度上影响疗效。Neubauer和End[16]报告了16例患者在卒中发病4小时内开始进行高压氧治疗，这些患者与另一家医院的年龄及病情严重程度相匹配的患者相比，住院时间缩短、预后好。同样的，Kapp[25]在卒中发病1小时内对2例患者进行高压氧治疗，发现症状完全消失。尽管这些试验是非对照的，非盲法的，但是他们确实提示早期高压氧治疗有效。大量研究表明：缺血性脑卒中的最佳治疗“时间窗”是发病后3-6小时之内[26]。临床上，我国的绝大多数学者也主张早期进行高压氧治疗[18]，这样有助于减小脑组织梗死体积，利于患者神经功能恢复。
　　②HBOT的剂量、疗程不统一：
　　这些研究中HBOT的剂量范围很广。国内研究治疗次数10-40次不等，治疗压力1.5-2.5ATA，多为2ATA，Rusyniak的研究只进行1次HBOT；Anderson的研究应用加强治疗，3天中每8小时1次HBOT；Nighoghossian的研究则在10天内每天治疗1次。Nighoghossian和Anderson的研究治疗中采用1.5ATA的高压，而Rusyniak在单次HBOT中采用2.5ATA的高压。笔者并不是要确定HBOT的剂量，只是注意到国内研究都报道了HBOT的有效性，而国外随机对照研究中仅有的阳性趋势是Nighoghossian报道的，Neubauer的回顾性研究中患者平均治疗16次，缩短了住院日，神经功能缺损恢复较好。Rogatsky[27]的临床实验，比较各个研究的高压氧治疗的总量，每一例患者均计算氧分压、治疗时间、治疗次数。研究结果表明高压氧治疗的总剂量与患者预后密切相关。Yin[28]等还证实：反复多次的HBOT可延长缺血性脑卒中的治疗“时间窗”。笔者认为HBOT必须达到一定的剂量、疗程，才能谈效果的问题。
　　③各实验没有详述患者HBOT前的基础状态、各实验采取的功能评分又不一致，所以各实验间无法对比：
　　仅有一个临床试验提及患者为大脑中动脉梗死，而其它的临床试验未区分卒中累及的血管，因此我们不清楚其他发病机制的卒中，例如腔隙性梗死及皮质下血管梗塞，是否会从高压氧治疗中获益，是否会将本来存在的效益变小。此外，各试验用了多个不同的结局量表来评估功能缺损和临床严重性。有篇综述统计说九个卒中量表中，NIHSS最常用，几乎三分之一都会用到，而残疾评分最常用到Barthel指数[29]，但是没有一个报告针对这些量表设计试验以证明为何应用这些参数。事实上，神经功能缺损评分的改善是病损水平的疗效判定指标[30]，属于替代终点指标，对患者的意义较小，对疗效判定我们提倡应用以患者为中心的终点指标，即死亡、残废、残障及生活质量等。而且，用这么多的量表有明显的缺点，包括使得合并许多小的功能缺损与少数严重缺损分数趋向一致，这样在出现非常严重的卒中时，评分并不能很好的评估结果。此外，利用这些量表产生平均分数来进行组间比较这种分析方法可能也并不合适。尤其是Rankin和Trouillas量表，因为它们的分值范围是0到10。评估数据其它的问题还包括没有报道最初的功能状态等，正因为有这些问题，所以应谨慎对待试验结果。
　　④关于临床数据的统计分析存在一定弊病：
　　长期随访的研究中，尽管最后的报道HBOT组只有极少数患者死亡，但是因为随访的患者非常少，如果失访者仅再有1、2例患者死亡，那么这种死亡率低的趋势就会被逆转。而且，研究中并没有根据卒中后与开始HBOT之间的时间不同，氧气的剂量不同和治疗疗程不同进行亚组分析，这很有可能掩盖了某些阳性趋势。考虑到HBOT可能对患者有远期效果，并影响患者的生活质量，但是没有搜索到相关数据。
　　小结
　　因为试验纳入的患者数量非常少，所以不敢确定是否有部分得益于HBOT的患者被排除在外。研究如果报道有关于疾病严重程度和治疗时机的信息会更有帮助。氧气剂量不同是否效果不同，这一点还不清楚，同时采取其它治疗的作用效果也不知道。所以，没有充足的证据证明HBOT明显地影响急性缺血性卒中的预后，还需要进行更多的高质量的随机试验研究。在设计和实施临床试验时，应注意以下几方面：（1）仔细进行靶患者的定义和选择，患者分配严格应用随机方法；（2）确定合适的样本量，以保证能证明临床重要结局不同；（3）确定合适的治疗剂量范围，包括治疗压力和时间；（4）选择合适的对比治疗、应用有效的模拟治疗，保证盲法评估结局；（5）选择合适的评估指标；（6）仔细阐明任何副作用，详细记录患者退出情况；（7）进行治疗的费用－效果评估。