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人禽流感诊疗方案（2008版）
人感染高致病性禽流感A(H5N1)（简称“人禽流感”）是人类在接触该病毒感染的病/死禽或暴露在被A(H5N1)污染的环境后发生的感染。在2003年下半年世界上多个国家爆发家禽和野生禽类的A(H5N1)病毒感染，其中有14个国家出现人禽流感病例。截止至2008年1月15日，由世界卫生组织报道的全球确诊病例共350例，其中217例患者死亡，病死率高达62.0％ [1]。我国大陆从2005年10月底确诊第一例人禽流感病例以来，现已确诊30例，其中17例患者死亡，病死率为66.7％[1]。住院患者的临床资料分析提示，呼吸衰竭是最常见的并发症，许多患者的病情迅速进展至急性呼吸窘迫综合征（ARDS）甚至多器官功能衰竭。从现有临床报道分析，发现晚、病情重、进展快、死亡率高是现阶段人感染高致病性禽流感的特点。如何尽早发现患者并给予适当的治疗，改善预后，是我国临床医务工作者工作的重点和难点。本建议（草案）基于2005年11月《人禽流感诊疗方案(2005版修订版)》[2]和世界卫生组织人禽流感相关建议[3,4]，并参考相关文献，结合我国的现状，整理制定成文，以指导临床人禽流感的诊治。
一、病毒学[5]
高致病性禽流感A(H5N1)病毒结构与人甲型流感病毒相同，是多型性囊膜病毒，常为球型，病毒颗粒直径为80～120nm。A(H5N1)流感病毒的基因组含有8个节段负链单股RNA，至少编码11种蛋白。每个RNA节段均与核蛋白（NP）和3种RNA多聚酶（PB2、PB1和PA）相连接形成RNP复合物。RNPs被一层基质蛋白（M1）所环绕，然后是含有病毒主要抗原的膜结构。禽流感的主要抗原有两种，一种呈棒状，能凝集一些动物的红细胞，称为血凝素（HA或H）；HA为病毒表面最大的囊膜糖蛋白，在感染细胞中以单多肽链（HAo）形式合成，合成后裂解成重链（HA1）和轻链（HA2），两者又通过二硫键以共价键形式相连。HAo经裂解后，病毒囊膜才能与宿主细胞膜发生融合，此时病毒颗粒方具有感染性，并刺激机体产生中和抗体。另一种呈蘑菇样，能使病毒颗粒从凝集的红细胞表面游离下来，称为神经氨酸酶（NA或N）。NA的主要功能是促进新合成的病毒颗粒从感染细胞表面游离下来，从而使病毒再感染新的细胞。除此以外，还有数目不清的少量M2突起。M2蛋白为甲型流感病毒囊膜中含量较少的第三种膜蛋白，它是具有离子通道活性的四聚体。M2在病毒感染中的作用是通过调节病毒颗粒内的pH来减弱病毒核糖核蛋白（Ribonucleoproteins, RNPs）与病毒核心部分M1蛋白之间的相互作用，从而在病毒的复制过程中发挥作用。
抗流感病毒的药物目前有两类，一类针对M2蛋白的烷胺类药物，包括金刚烷胺和金刚乙胺；另一类主要针对神经氨酸酶，为神经氨酸酶抑制剂类药物，目前包括奥司他韦（Oseltamivir，商品名达菲）、扎那米韦（Zanamivir）以及帕那米韦（peramivir），但在我国上市的只有奥司他韦。目前烷胺类药物在普通季节性流感中的耐药比例相当高，几乎100％耐药，而目前对我国已经分离的人禽流感病毒H5N1的有限资料表明，其烷胺类药物的耐药比例很低，并且没有发现神经氨酸酶抑制剂类药物耐药毒株。
A(H5N1)病毒目前之所以只在偶然的情况下感染少数个别人，而没有发生稳定人间传播，其主要可能原因包括：（1）受体特异性不同：A(H5N1)流感病毒主要识别和结合宿主细胞表面的受体为α-2,3-糖苷唾液酸，而人流感病毒主要识别和结合宿主细胞表面受体为α-2,6-糖苷唾液酸。人上气道和气管上皮细胞（人流感病毒复制部位）不含α-2,3-糖苷唾液酸，降低了人感染A(H5N1)的可能性，也大大降低了通过飞沫进行人间传播的可能性。（2）A(H5N1)基因组中无人流感病毒基因节段。（3）连接肽含碱性氨基酸数目不同：所有人流感病毒HA蛋白分子上，HA1与HA2之间的连接肽仅含一个碱性氨基酸即精氨酸（R），经呼吸道上皮细胞中的Clara细胞所分泌的类胰蛋白酶裂解，发生感染；而A(H5N1)流感病毒HA1与HA2之间的连接肽含4个或以上碱性氨基酸（如R-K-K-R，其中R为精氨酸，K为赖氨酸），最多可达8个碱性氨基酸（如R-E-R-R-R-K-K-R），其裂解酶为类福林蛋白酶，将其裂解为双碱性氨基酸，但该酶在人呼吸道上皮细胞基本不存在。但是，现在并不能排除或者肯定某些遗传因素的作用。
二、流行病学[5]
（一）传染源
至今已分离到禽H5N1流感病毒的宿主有：（1）禽类，包括鸭（野鸭）、鸡、火鸡、鹌鹑、鹅、鸽、黑头雁、斑头雁、鱼鹰、黑头鸥、麻雀等；（2）哺乳类，如虎、豹、猫、猪和人等。因此，被A(H5N1)感染的禽类和哺乳类动物，包括感染的人群在内，均可成为A(H5N1)潜在的传染源使人感染，甚或成为导致人间传播的传染源。目前而言，最主要的传染源仍为被A(H5N1)感染的禽类动物，尤其是散养家禽。从家庭聚集现象来看，人禽流感患者也可能具有一定传染性。
（二）传播途径
A(H5N1)感染人体的途径，主要是吸入具有传染性的飞沫或飞沫核、直接接触或通过污染物的间接接触，将病毒接种到病人的上呼吸道或结膜的黏膜上。不同传播途径的相对传播效率尚未确定。目前的多数证据表明存在禽-人传播、环境-人传播和母-婴间垂直传播，少数和非持续证据支持人际间的有限传播。
（三）易感人群
人感染A(H5N1)亚型禽流感病例多数为年轻人和儿童，这点与季节性流感大不相同。1997年香港的人禽流感病例的平均年龄为17.2岁（1～60岁）。WHO对2003年底以来报告的202例人禽流感确诊病例分析，年龄中位数为20岁（3个月～75岁）。50％的病例年龄小于20岁，90％的病例年龄小于40岁。在年龄小于10岁的病例中，有21例小于5岁，32例在5～9岁之间。我国23例病例的年龄中位数为29岁（6～62岁），主要发生在青壮年，大部分病例发生在农村。
（四）潜伏期和传染期
1．潜伏期：人禽流感暴露后发病的潜伏期定义尚待确定，目前多以病例的末次暴露时间与发病时间的间隔来估计，一般为1周以内。1997年香港的大多数病例于暴露后2～4天发病，泰国17例患者于暴露后2～8天发病（中位数4天），越南10例患者在暴露后2～4天发病（中位数3天），我国14例患者在暴露后1～5天发病（中位数4天）。通过明确末次暴露时间与发病时的间隔，估算其潜伏期的中位数为4天（1～5天）。
2．传染期：人禽流感患者血清中的保护性中和抗体在感染后2周左右达高峰，抗体的高峰滴度可维持约2个月，其传染性在机体形成中和抗体之后即大大减弱。
三、发病机制[5, 6]
A(H5N1)病毒通过呼吸道感染患者后，引起以肺脏为主的多系统损伤，除表现为弥漫性肺损伤外，同时伴有心脏、肝脏、肾脏等器官组织损伤。A(H5N1)病毒序列和病毒蛋白存在于肺泡II型上皮细胞、巨噬细胞、单核细胞、气管上皮细胞、小肠的粘膜上皮细胞和大脑中枢神经元细胞中。此外，病毒还存在于胎盘的巨噬细胞和细胞滋养层细胞中，并可穿过胎盘屏障感染胎儿。
人禽流感患者肺脏中被感染的靶细胞主要是Ⅱ型肺泡上皮细胞，A(H5N1)病毒能够在这些细胞中复制，直接导致细胞的死亡。同时，病毒可能刺激机体大量产生各种细胞因子，造成所谓“细胞因子风暴”，引起多种细胞损伤，造成肺脏广泛的病变及渗出，随着病程的延长，受累部位可出现广泛纤维化。病毒可以血液中的免疫细胞为载体，扩散到肺外的多个脏器。患者淋巴细胞和中性粒细胞的大量减少可能也与病毒的直接感染和细胞凋亡有关。病毒感染肠道上皮细胞后，可能引起腹泻等胃肠道症状。另外病毒在神经元中的复制增值，可能与患者的神经系统症状有关。体内以及体外实验证明，人高致病性禽流感患者急性呼吸道症状、多器官功能衰竭、低白细胞血症、噬血细胞现象以及肺组织中大面积损伤、细胞渗出等临床和病理表现可能与病毒感染导致的高细胞因子血症有关。
四、病理改变[5-7]
A(H5N1)发病后引起以呼吸系统为主的多系统损伤，除表现为弥漫性肺损伤外，同时伴有不同程度的心脏、肝脏和肾脏等多器官组织损伤。
（一）呼吸系统
A（H5N1）患者肺脏肉眼上可有不同程度的充血和实变。光学显微镜下，最初病变主要为急性肺间质浆液、单个核细胞渗出和肺泡腔内的少量浆液渗出，很快病变呈现弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）改变。DAD根据病程进展可分为急性渗出期、增生期和纤维化期。早期急性渗出期主要表现为大部分气管上皮、支气管上皮及肺泡上皮变性、坏死及脱落，肺泡腔内有多少不等的脱落上皮细胞及单核细胞，偶见红细胞，并可见大量粉染渗出液（浆液）及少许纤维素渗出。肺泡壁及小气道表面广泛透明膜形成，部分肺泡塌陷，少数肺泡腔代偿性扩张。肺泡间隔内毛细血管扩张充盈（肺充血）。肺间质少量淋巴、单核细胞浸润。中晚期主要以增生性和纤维化性改变为主，表现为支气管、细支气管上皮和肺泡上皮增生及鳞状上皮化生。大部分肺泡腔含气减少，充以多种渗出成分，包括浆液、纤维素、红细胞及巨噬细胞，渗出物有不同程度的机化。肺泡间隔可有不同程度增宽伴间质纤维化。合并细菌感染者部分区域细支气管及其周围肺泡结构破坏，中性粒细胞浸润，严重者可有小脓肿形成。严重的病例可有广泛微血栓及小血管内血栓形成。
（二）淋巴造血系统
重症A（H5N1）患者全身淋巴组织萎缩伴活跃的嗜血现象，表现为脾脏白髓内淋巴细胞显著减少，伴灶状组织细胞增生，部分细胞胞浆内见吞噬的红细胞。红髓有出血。淋巴结内淋巴滤泡萎缩，乃至消失，免疫组化标记提示B淋巴细胞和T淋巴细胞均明显减少。淋巴窦扩张，窦组织细胞增生，细胞浆内可见吞噬的淋巴细胞、红细胞和细胞碎片。扁桃体、肠管等处淋巴组织明显减少。
（三）其它系统
重症A（H5N1）患者可有心肌间质浆液性渗出及淋巴细胞浸润，心肌细胞坏死不明显，可有不同程度的心肌细胞变性，表现为间质性心肌炎改变。肝脏广泛肝细胞内小泡状脂肪变性，部分肝细胞胞浆疏松化。肾脏可有急性肾小管坏死。中枢神经系统有脑水肿和脑充血改变。神经细胞以嗜酸性变为主，表现为胞浆嗜酸性增强，结构不清，部分细胞轴突肿胀，以根部为著，并粗细不均，有扭曲。少数细胞胞浆呈嗜碱性变。妊娠患者胎盘绒毛滋养叶细胞见灶状变性坏死、间质炎细胞浸润。胎儿发育不全的肺组织内见非特异性炎细胞浸润。
五、临床表现[5, 8, 9]
（一）临床症状
人禽流感患者临床上常见的症状为高热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等，其中呼吸困难呈进行性加重，可在短时间内出现急性呼吸衰竭的表现；相当比例病人表现为流感样症状（肌痛、咽痛、流涕等）和消化系统症状（呕吐、腹痛、腹泻等）等。个别患者在病程中出现精神神经症状，如烦躁、谵妄。但由于绝大部分确诊病例均来自重症“不明原因肺炎”，故单纯以“上呼吸道感染”诊断者甚少。
（二）体征
体格检查可发现受累肺叶段区域实变体征，包括叩浊、语颤和语音传导增强、吸气末细湿艏爸芎粑舻取Ｔ诓〕坛跗诔＜谝徊喾蔚木植浚娌∏榻徊蕉窕衫┱怪了蔚亩喔霾课唬文诳晌畔甘簟：喜⑿牧λソ呤保糠植∪诵募獠靠晌攀嬲牌诒悸砺伞
（三）实验室检查
实验室检查可见大部分患者在病程中存在外周血白细胞、淋巴细胞和血小板不同程度减少，并可见多种酶学异常，如谷丙转氨酶、谷草转氨酶、磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶等。我国人禽流感患者中，相当比例（近40％）患者出现蛋白尿（+～++++）。
（四）胸部影像学[10-12]
人禽流感患者发生肺部感染后，X线胸片和肺CT检查可见肺内片状高密度影。影像学检查用以发现病变、确定病变的范围、观察病变的动态变化和提示并发症。
疾病早期（发病3天左右或较长时间）肺内出现局限性片状影像，为肺实变或磨玻璃密度，多为一个肺段或肺叶内的病灶。各个肺野均可发生病变。
疾病进展后（发病3～7天左右）肺部影像为大片状或融合的斑片状影，片状影内可见“空气支气管”征。病变一般为多发，范围较广泛，位于一侧或两侧肺部。病变可累及多个肺叶或肺段，但肺部影像多不以肺叶或肺段的解剖形态划分界限。重症患者的肺内病变在两肺弥漫分布。少数病人可合并单侧或双侧胸腔积液。一些病例在初次影像检查时病变已经进展为较大的范围或已累及多个叶段。
病变最为严重时（多为发病7～10天左右），患者常合并急性呼吸窘迫综合症，出现两肺弥漫实变影像。
人禽流感肺炎的肺部影像动态变化较快。重症病例1～2天内病变形态和范围即可发生变化。肺部影像从小片到大片、从局限到广泛、从单侧到双侧、以及病变密度的转变均较迅速。在恢复过程肺内片状影像逐渐消失。病灶吸收大约从两周左右开始。大部分炎症影像吸收较快。有些病例在疾病后期出现肺间质增生。X线胸片显示条索状影及局部肺体积缩小。CT检查显示支气管血管束增粗、小叶间隔增厚、出现条索和网状影像。肺内残留影像可持续数月以上。接受辅助通气治疗的患者可发生气胸、纵隔气肿和皮下气肿等合并症。
人禽流感的胸部影像学表现具有肺炎的基本特点。病人早期的局限性片状影像与一般肺炎相似。对于严重病例者肺内片状影像弥漫分布、病变进展迅速，临床上较快发生急性呼吸窘迫综合征。
（五）并发症
如症状不缓解，病情仍持续发展，则可发生一系列并发症，包括呼吸衰竭、气胸、纵隔气肿、心肌炎、心力衰竭和肾衰竭等。重症肺炎恢复者可见原有病变部位肺纤维化。
六、诊断
（一）A(H5N1)人禽流感诊断
在流行发生季节，根据流行病学接触史、临床表现及实验室检查结果，常可作出A(H5N1)人禽流感的诊断。但对散发病例而言，在临床上诊断较为困难。临床上早发现、早诊断是治疗的关键，其诊断流程见图1。
1．流行病学史定义：（1）发病前7d内，接触过病、死禽（包括家禽、野生禽鸟），或其排泄物、分泌物，或暴露于其排泄物、分泌物污染的环境；（2）发病前14d内，曾经到过有活禽交易、宰杀的市场；（3）发病前14d内，与人禽流感疑似、临床诊断或实验室确诊病例有过密切接触，包括与其共同生活、居住，或护理过病例等；（4）发病前14d内，在出现异常病、死禽的地区居住、生活、工作过；(5)高危职业史：从事饲养、贩卖、屠宰、加工、诊治家禽工作的职业人员；可能暴露于动物和人禽流感病毒或潜在感染性材料的实验室职业人员；未采取严格的个人防护措施，处置动物高致病性禽流感疫情的人员；未采取严格的个人防护措施，诊治、护理人禽流感疑似、临床诊断或实验室确诊病例的医护人员。
2．人禽流感的诊断标准：
（1）医学观察病例：有流行病学接触史，1周内出现流感样临床表现者。对于被诊断为医学观察病例者，医疗机构应当及时报告当地疾病预防控制机构，并对其进行7天医学观察。
（2）疑似病例：具备流行病学史中任何一项，且无其它明确诊断的肺炎病例。
（3）临床诊断病例有两种情形：① 诊断为人禽流感疑似病例，但无法进一步取得临床检验标本或实验室检查证据，而与其有共同接触史的人被诊断为确诊病例，并且没有其它疾病确定诊断依据者。② 具备流行病学史中任何一项，伴有关临床表现，实验室病原检测患者恢复期血清红细胞凝集抑制（Hemagglutination Inhibition，HI）试验或微量中和试验（Microneutralization，MN）A(H5N1)抗体阳性（HI抗体或中和抗体效价≥40）。
（4）确诊病例：有流行病学接触史和临床表现，从患者呼吸道分泌物标本或相关组织标本中分离出特定病毒，或采用其它方法，禽流感病毒亚型特异抗原或核酸检查阳性，或发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒亚型毒株抗体滴度升高4倍或以上者。
另外，在流行病学史不详的情况下，根据临床表现、辅助检查和实验室检查结果，特别是从患者呼吸道分泌物或相关组织标本中分离出特定病毒，或采用其它方法，禽流感病毒亚型特异抗原或核酸检查阳性，或发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒亚型毒株抗体滴度升高4倍或以上者，也可以确定诊断。
3．重症人禽流感的诊断标准：
由于人禽流感患者有相当比例发展为重症肺炎，在短期内出现ARDS，如何及时甄别干预重症人禽流感患者，对控制病情至关重要。但鉴于目前病例数有限，故根据现有A(H5N1)病例的临床表现，参考2003年重症SARS的诊断标准[13]，具备以下三项之中的任何一项，即可诊断为重症人禽流感。
（1）呼吸困难，成人休息状态下呼吸频率≥30次/min，且伴有下列情况之一：① 胸片显示多叶病变或在正位胸片上病灶总面积占双肺总面积的1/3以上；② 病情进展，24～48小时内病灶面积增大超过50％，且在正位胸片上占双肺总面积的1/4以上。
（2）出现明显低氧血症，氧合指数低于300mmHg(1mmHg = 0.133 kPa)。
（3）出现休克或多器官功能障碍综合征（MODS）。
询问流行病学接触史
l 与禽接触史（死禽、野禽、家禽市场、宰杀等）
l 在禽流感疫（地）区
l 一周内到过疫点
l 实验室从事有关禽流感病毒研究
（发热伴或不伴流感样症状 + 肺炎）病例
规范抗生素经验治疗
抗生素经验治疗
奥司他韦75mg bid
48～72 h好转
（+）
（-）b
继续治疗
继续治疗
隔离观察
（-）
（+）a
呼吸道分泌物（鼻、咽喉）送检（禽流感病毒亚型特异抗原、核酸）
排除或确诊
图1 A(H5N1)人禽流感诊断流程图。注：a对发热伴或不伴流感样症状的患者合并肺炎时，如临床发现有相关流行病学史，必须及时向有关部门报告，启动程序并采取相应措施；b对上述患者如未发现流行病学史，在正规治疗48～72h后临床仍未见好转，应隔离观察治疗，并及时向有关部门报告，启动程序并采取相应措施。
（二）人禽流感的鉴别诊断
在诊断人禽流感时，应注意与SARS等其他病毒性和非典型病原（如军团杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体）等所致的肺炎进行鉴别。尤其是对中国疾病预防和控制中心新近提出的“不明原因肺炎”病例，更应提高警惕，注意及时加以甄别。
七、人禽流感的管理和治疗
人禽流感的管理目前尚无统一的方案或标准，随着病例数的不断增加，仍需不断总结成功的经验和失败的教训。参考2007年3月世界卫生组织在土耳其由各国专家共同制定的人禽流感相关建议[3, 4]，结合我国的临床经验，对在短期内迅速进展为肺炎伴呼吸衰竭者，应高度重视，密切观察，积极采用氧疗及其他呼吸支持手段。对医疗条件不能满足救治需要的医院，则应转入相应专科医院或医疗中心。
（一）对症支持
卧床休息，密切观察病情变化，早期给予鼻导管吸氧，维持稳定的脉氧饱和度>93％。对发热、咳嗽等临床症状给予对症治疗，如物理降温、止咳祛痰等，有肝肾功能损伤者采用相应治疗。维持水、电解质平衡，加强营养支持。注意保护消化道粘膜，避免消化道出血。预防下肢深静脉血栓形成，必要时给予适当抗凝治疗。
（二）药物治疗
1．抗病毒治疗[14]
（1）奥司他韦（Oseltamivir）：奥司他韦仅有口服制剂，仍然是对A(H5N1)感染主要的抗病毒治疗药物，有限的资料表明早期应用奥司他韦可降低病死率，故对临床可疑病例，在明确病原之前应尽早给予奥司他韦治疗。成人的标准治疗方案为75mg，2次/日，疗程5天。儿童患者可根据体重给予治疗，体重不足15kg时，给予30mg Bid；体重15～23kg时，45mg Bid；体重23～40kg时，60mg Bid；体重大于40kg时，75mg Bid。因未治疗的患者病毒仍在复制，故对于诊断较晚的病人仍应给予抗病毒治疗。如果在应用奥司他韦后仍有发热且临床病情恶化，在排除细菌感染的同时，提示病毒仍在复制，此时可延长抗病毒疗程到10天。
有些病人常规应用奥司他韦抗病毒治疗，但临床情况仍不断恶化，WHO建议方案为给予大剂量个体化治疗，成人可加量至150mg，2次/日，疗程延长至10天。但对青少年应慎用，因其神经心理副作用仍不清楚。奥司他韦主要在胃和小肠吸收，对胃蠕动不良、胃扩张、腹泻或胃肠功能紊乱者，其生物利用度会不同程度受到影响，建议对胃蠕动不良、胃扩张者经鼻-空肠管给药。
（2）其他抗病毒药物：①神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦（Zanamivir）尚未获准上市，但已在体外和动物模型中证实对A(H5N1)有效，包括对奥司他韦耐药A(H5N1)株。其给药方法为经鼻吸入10mg，2次/日，疗程5天；预防剂量为经鼻吸入10mg，1次/日，疗程7～10天。②金刚烷胺和金刚乙胺：对金刚烷胺和金刚乙胺敏感的A(H5N1)病毒株可给予相应治疗。1～9岁的患者，可给予5mg/kg/d (最大150mg)，分两次口服，疗程5天；10～65岁的患者，100mg，2次/日口服，疗程5天；65岁以上的患者，£100mg，2次/日口服，疗程5天。预防性治疗方案为在前述同等条件下，治疗7～10天。但是，由于目前本类药物在普通感冒中的不规范使用，可能已产生一定的耐药性，其实际防治作用尚需证实。
一般来说，除非疫区分离的A(H5N1)病毒株对金刚烷胺类药物敏感，否则，不主张抗病毒药物联合治疗。
2．免疫调节治疗
（1）糖皮质激素：应用糖皮质激素的目的在于抑制肺组织局部的炎性损伤，减轻全身的炎症反应状态，防止肺纤维化等，目前其疗效在临床探索过程中。由于治疗的病例数有限，目前尚未证实应用糖皮质激素对人禽流感患者预后有任何有益的效果，尤其是大剂量激素还可诱发感染，故一般不推荐使用。但根据我国对严重急性呼吸综合症（SARS）治疗的经验[15]，人禽流感患者如出现下列指征之一时，可考虑短期内给予适量糖皮质激素治疗，如氢化可的松200mg/d或甲基泼尼松龙0.5～1mg/kg/d，在临床状况控制好转后，及时减量停用。糖皮质激素应用指征：（1）短期内肺病变进展迅速，出现氧合指数
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