药物性肝损伤的诊断和治疗

上海交通大学医学院附属仁济医院

茅益民

   药物是一柄双刃剑，在发挥临床疗效治疗疾病的同时，药物的不良反应也同时对人类的健康造成伤害。随着新药的大量研发并上市应用于临床，人类暴露于各类药物的程度大大增加，因此，药物的安全性问题已越来越受到人们的重视。肝脏是药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。药物性肝损伤属药物不良反应范畴，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物,由药物本身或其代谢产物而引起的程度不同的直接或间接的肝脏损害。上海仁济医院消化内科茅益民

一、流行病学

药物性肝损伤的发生率仅次于药物引起的皮肤粘膜损害和药物热。在欧美国家，药物性肝损伤约占黄疸住院病人中的2%~5%，“急性肝炎”住院病人中的10%；在老年肝病患者中药物性肝损伤可达20%以上；欧美国家中约30%~40%急性肝功衰竭是由药物引起。据 2001年美国统计的数据，每年发生急性肝功衰竭约2000例，超过50％以上由药物引起，其中36%为非甾体类消炎药，16%的肝损伤为特异质所致。我国目前尚缺乏相应的流行病学资料。

二、易患因素

药物性肝病的易患因素很多，不同种类的药物，易患因素也不相同，最常见的易患因素从宿主角度包括老年或儿童、女性、遗传背景、营养状态、酗酒和合并糖尿病、肾功能衰竭、HIV感染及其他肝病等。从药物的角度看，易患因素常包括药物的剂量、其他药物反应、合并应用多种药物等。如果已经有一种或多种易患因素，在选择用药的时候要慎重考虑，避免使用可能增加肝毒性的药物。

三、药物的代谢及影响因素

药物在体内的代谢分为两相。第一相为氧化反应，主要由细胞色素P450系统参与，将非极性的脂溶性药物,通过氧化、还原和水解等反应，代谢为含极性基团的水溶性代谢产物；第二相为结合反应，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽参与，将上述代谢物代谢为高水溶性易于排泄的代谢产物。

细胞色素P450（CYP450）氧化酶是参与药物代谢最主要的肝药酶，有许多同工酶，目前已发现人类CYP有28种同工酶，主要分布于线粒体、微粒体或两者皆有。CYP450有明显个体差异，具有相当大的遗传多态性。由于遗传多态性，药物代谢的表型不同，即强(正常)代谢型(EM)、弱(慢)代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、超快代谢型（UM），PM者与EM比较药时曲线下面积(AUC)可提高10~100倍，常规药量即可出现不良反应，应引起临床重视。因此，CYP450遗传的多态性直接影响药物的代谢途径和代谢速度，从而影响药物的疗效和安全性。

目前已知，90%以上药物代谢和解毒在肝微粒体CYP450完成，其中CYP1、2、3占肝内CYP450总量的70%以上,主要代谢外源性毒物（药物、毒药），保守性差；CYP4主要代谢内源性物质，具高度特异性及保守性。

个体差异、饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸）及药物间互相作用等是影响药物代谢的主要因素。

四、药物性肝损伤机制

   药物性肝损伤可分为可预测性和不可预测性两种。前者主要是药物的直接毒性作用所致；后者根据其发生机制又可以分为代谢异常和过敏反应两类,即代谢特异质和过敏特异体质。药物引起肝损伤的机制主要包括细胞膜破坏、胆汁郁积、CYP450激活产生的代谢产物造成的损伤、形成靶抗原激活免疫反应、TNFα激活诱导细胞凋亡、线粒体损伤等。线粒体损害是药物、毒物诱致细胞损伤的早期共同事件，氧应激参与药物直接损伤、免疫介导损伤及代谢特异性损伤的发病过程。

五、临床特点

临床上，药物性肝损伤涉及几乎所有肝损伤类型，包括急性或慢性肝实质细胞损伤、胆汁郁积、脂肪变、肝纤维化、肝硬化、血管病变、良恶性肿瘤等。药物性肝损伤的临床表现不一，从无症状的轻微肝脏生化功能改变到急性爆发性肝功能衰竭甚至死亡，通常与损肝药物的种类及引起肝损伤的不同机理有关。急性药物性肝损伤尚可出现肝外表现，如发热、皮疹、溶血性贫血，骨髓损伤、肾损伤，胃肠道溃疡、胰腺炎以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多等。

药物性肝病造成的肝功能异常可分为肝细胞损伤型、胆汁郁积型及混合型。肝细胞损伤型者ALT≥3×ULN或ALT/AKP≥5，临床以 ALT和AST显著升高为主要特征而ALP可正常或轻微升高，胆红素可有不同程度升高，临床表现类似一般急性病毒性肝炎，可有乏力、纳减、上腹不适、恶心、呕吐、黄疸、尿色深等前驱症状。 AKP≥2×ULN或ALT/AKP≤2则称为胆汁郁积型，其临床表现、体征与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似。临床以AKP、GGT、5｀－核苷酶和胆管损伤的其他指标如胆汁酸升高为特征, 转氨酶可轻度升高，胆盐、脂蛋白Ｘ及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。临床表现包括黄疸、皮疹和不同程度反映肝实质性损伤的症状，包括厌食、疲倦不适、上腹痛、搔痒、右上腹压痛及肝肿大等症状和体征，其中搔痒是胆汁淤积的较特异症状，可发生于20-50%的黄疸病人中。混合型则ALT/AKP＝2～5,临床兼具肝细胞损伤型和胆汁郁积型的特点。 

1975年，Hyman zimmerman提出Hy，s规则，即药物性肝损伤出现ALT≥3ULN+TBil ≥2ULN，在无胆道梗阻时即使停用相关药物，死亡率可高达10%。此规则是FDA评估新药研发中评价肝毒性的参考标准。近来，有研究表明Hy，s规则中的ALT≥3ULN缺乏特异性，加TBil ≥2ULN虽可提高特异性，但敏感性不高，最近有验证认为AST+TBil对临床结局及肝移植预后更有评估价值。

四、诊断

药物性肝病因发病时间差异大、临床表现与用药关系隐蔽、临床医生对药物安全性认识的不足、临床存在其他引起肝损伤的疾病或因素等，因此本病常常被误诊或漏诊。通常，临床诊断药物性肝病时，需符合下述基本条件：（1）有药物接触史及与之相一致的潜伏期，潜伏期因药物肝毒性种类而各异，免疫特异质性者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上；（2）能排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常；（3）一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于8天后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善。药物性肝病诊断的参考条件包括：（1）肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者；（2）血象显示嗜酸性粒细胞增多（大于6%）、假性单核细胞增多等；（3）免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞（或白细胞）移动抑制试验及（或）淋巴细胞转化试验阳性；（4）提示药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；（5）偶尔因再次给药，迅速激发疾病复燃。

目前，对药物性肝病尚无统一、公认的诊断标准。鉴别肝损伤是否是药物因素引起，需遵循Karach和Lasagna评价准则，即用药与反应出现的时间顺序是否合理、以往是否有该药反应的报道、发生反应后撤药的结果、反应症状清除后再次用药出现的情况、有否其它原因或混杂因素。较常用的诊断标准包括Maria诊断量表、改良Danan评分表和2004年日本DDW改良表等。

五、治疗

立即停用致肝损药物和可疑药物是药物性肝病治疗最主要的措施，多数轻度药物性肝损伤能短期内恢复。但如果用于治疗基础疾病的致肝损药物不能停用，甚至不能改用其他药物代替，这时需权衡利弊，可通过减少药物剂量，改变药物的用法等达到既能有效控制原有基础疾病又尽可能降低肝损伤程度的目的。

促进体内药物的清除、选择非特异性和特异性的解毒剂是药物性肝损伤治疗的主要手段。N-乙酰半胱氨酸对对乙酰氨基酚过量的患者可解毒已形成的反应性代谢物，早期给药可获较好效果。

重症患者或肝功能衰竭者, 加强支持治疗，按肝功能衰竭作积极处理，可考虑人工肝支持和肝移植治疗。

六、展望

药物的肝脏毒性是越来越受关注的临床问题，加强这方面的重视和研究对保障药物安全性具重大意义，实行早期警戒，预示未来服药的危险性，chyka等认为约50%的药源性损害是完全可避免的。

掌握用药指征，合理用药是减少药物性肝病的主要措施。注意儿童、老年人、原有肝病病史患者等特殊人群的用药；注意药物间相互作用，避免同时使用相同代谢途径的药物；治疗前充分了解药物的代谢特点、用法用量及安全性方面信息；治疗前充分了解患者的既往用药曾出现的不良反应及过敏史等是减少药物药物性肝损伤的有效手段。有条件单位应建立药物浓度监测，发挥临床药师的作用。

药物性肝病一旦诊断成立，应及时按药物不良反应要求报告，据统计，目前仅约10%肝损病例列入统计。据2002年中国和美国药物不良反应报告比较，美国2.5亿人口，年报告不良反应29万份；而中国13亿人口，年报告不良反应低于1万份，其中9个省市为0。重视药物性肝损伤、重视药物安全性、建立我国的DILI数据库已迫在眉睫。

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