复发性浅表性膀胱肿瘤术后灌注吉西他滨的研究

曹明1 马辰凯2 马俊2 陈海戈1* 薛蔚1

1上海交通大学医学院附属仁济医院 泌尿科 上海200127

2 上海交通大学医学院 上海200025

摘要：

[目的]：评价吉西他滨膀胱灌注化疗治疗常规膀胱灌注化疗(包括丝裂霉素、表阿霉素和羟基喜树碱)灌洗失败的非肌层浸润性膀胱癌的安全性及有效性。[材料与方法]：从2007年6月到2008年10月间，我们将72例在持续常规膀胱灌注化疗1年内出现肿瘤复发的非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者分为3组各24例，其中a组给予吉西他滨1000mg，b组24例给予吉西他滨2000mg， c组继续采用原化疗方案灌洗。观察并记录肿瘤复发时间及化疗副反应。 [结果]：两年肿瘤无复发生存率a组为66.7%，b组为75%，c组45.8%，吉西他滨灌洗患者两年无瘤生存率达70.8%显著高于传统化疗方案的45.8%（P<0.05），但a，b两组间未见明显差异。不良反应在a、b两组中各发生一例肾功能不全，其余不良反应包括尿频尿急尿痛、血尿等3组间均相仿，未发生严重的血液学不良反应。[结论]：对于常规膀胱灌注化疗后复发的非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌可考虑使用吉西他滨膀胱灌注化疗，但需观察肾功能改变。上海仁济医院泌尿科陈海戈

关键词：膀胱肿瘤，化疗，吉西他滨，膀胱灌注

Ming Cao1, Chenkai Ma2, Jun Ma2，Haige Chen1*, Wei Xue1

1 Department of Urology, Shanghai Renji Hospital, Medical School of Shanghai Jiaotong University. 1630, Dongfang Road, Shanghai, China. 200127

2 Medical School of Shanghai Jiaotong University.

Abstract

Purpose:   To evaluate the efficacy and safety of intravesical instillation with gemcitabine after first-line intravesical chemotherapy failure, include mitomycin (MMC), epirubicin (EPB) and camptothecin (CPT),  in non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). Methods: From June 2007 to October 2008, 72 patients who were diagnosed recurrence in one year with first-line intravesical chemotherapy were assigned to 3 groups. Group A received intravesical gemcitabine at a dose of 1000mg, Group B received gemcitabine at 2000mg, and Group C received original intravesical chemotherapy．Results: 2-years tumor free survival rate of the 3 groups were 66.7%, 75% and 45.8%, respectively. 2-years TFS rate of the patients received gemcitabine was 70.8% which is significant higher than 45.8% of the patients treated by original chemotherapy. And there was one case suffered renal function impaired, respectively, in Group A and B. There was no difference in 3 groups of the rate with low urinary tract symptoms. And there was no severe blood side effect in this study. Conclusion:  The intravescal chemotherapy with gemcitabine in the patients with recurrence tumor after first-line intravesical chemotherapy  is effective and well tolerated, however, renal function should be routinely assessed.

Key word

Bladder cancer，Chemotherapy，Gemcitabine，Intravesical therapy

*第一作者：曹明，（1979-），男，汉，住院医师，上海，200127

#通讯作者：陈海戈，男，35岁，副主任医生，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科，E-mail信箱：kirbyhaige@yahoo.com.cn，联系电话：63833776，传真：021-58709251。

1 资料与方法

1.1   临床资料：

本研究入组患者72例，其中男性50例，女性22例，平均年龄56.9±8.1岁（42~74岁），行TURBT组织病理学确诊为膀胱尿路上皮癌，可行二次电切，临床诊断为NMIBC，所有患者自电切所有可见肿瘤后2-4周后开始膀胱灌注化疗，方案包括有丝裂霉素30mg 42例，表阿霉素50mg 26例，羟基喜树碱20mg 4例，先行每周一次连续8次，后改为每月一次持续一年。

  灌注期间每3月行膀胱镜检查一次或出现不明原因的血尿后行检查，所有患者均在首次术后一年内复发，平均复发时间5.38±3.1个月(3-12个月)，并在发现复发后再次行TURBT术，术后病理确认为肿瘤复发且在病理标本所包含的肌层组织中未见有癌组织浸润者可入组本项研究。

1.2   分组及治疗方法：

患者被分入a、b、c 3组，每组24例（具体分组资料见表1），在TURBT术后4周开始灌注化疗，每周一次连续8次，后改为每月一次持续一年。a组使用吉西他滨1000mg剂量，b组使用吉西他滨2000mg剂量，均用50ml生理盐水稀释，灌注前嘱患者排空膀胱尿液，灌注液在膀胱中保持1小时，c组则仍采用原膀胱灌注化疗方案。

                       表1 分组资料

A组

B组

C组

分期

      Ta

16

12

16

      T1

8

12

8

分级

      低级别

14

11

12

      高级别

10

13

12

原化疗灌洗方案

      丝裂霉素

16

12

14

      表阿霉素

8

11

7

      羟基喜树碱

1

3

1.3   疗效观察：

    入组患者治疗期间每月随访血常规，尿常规，肾功能并询问治疗不良反应，两年内每3个月例行膀胱镜检查，每6个月行肝功能检查及电解质一次，每年行胸片、上尿路B超、盆腔CT检查一次，两年后每年行膀胱镜检查一次或根据临床变化安排随访检查。治疗随访期间发现肿瘤复发则退出本研究，并记录复发时间。首要研究观察终点为两年无复发生存率，并随访比较三组间的肿瘤复发率和严重不良反应。

1.4统计学处理：采用 SPSS 11．5统计软件进行统计分析，方法包括双侧检验以P<0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

截止至2010年10月， 72例患者无一例失访，临床共发现22例肿瘤复发并因此退出研究，1例因治疗副反应退出研究，平均复发时间为13.72月±19.36月（3-32个月），平均随访时间22.65月±11.06月（3±40个月）。两年肿瘤无复发生存率a组为66.7%（8例复发），b组为75%（6例复发），c组45.8%（13例复发），采用吉西他滨灌注两组两年肿瘤无复发生存率显著低于常规化疗灌注组(P<0.05)，而a、b两组间无显著性差别。平均无复法生存时间a组为28.65月±2.73月，b组为29.33月±2.29月，c组21.54月±2.73月。（图1）

               图1  三组Kaplan Meier生存曲线比较

2.2 不良反应

所有完成治疗随访的患者在吉西他滨膀胱内灌注治疗期间未发生恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，也无发热、脱发等不良反应，随访期间未发现严重血液学毒性反应。A组中发生一例肾功能不全，血清肌酐由灌注前114umol/L上升至480umol/L，并因此于灌注治疗6个月后终止治疗并退出研究。B组中亦有一例患者灌注吉西他滨后出现轻度肾功能不全，血清肌酐由灌注前86umol/L上升至188umol/L，在给予适当保肾治疗后恢复至110 umol/L。共有16例患者灌注化疗药物后出现局部不良反应，主要表现为尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，经对症治疗后缓解，各组间未见有明显差异。

3 讨论

一般认为NMIBC预后较好，可以做保留膀胱的电切手术，但术后容易复发，尤其是高危患者，电切术后有接近80%的患者会出现肿瘤复发，其危险因素主要包括有多发性肿瘤、肿瘤直径较大（>3cm）、复发间期较短（<1年）、T1期肿瘤、高级别肿瘤和伴随原位癌的肿瘤等[4]。目前NMIBC的标准治疗程序是TURBT配合术后膀胱灌注治疗，常用的化疗灌注药包括有丝裂霉素、表阿霉素、羟基喜树碱等，根据已有的临床研究数据这些常规的化疗药物在疗效上并无明显的差异，而对于高危的NMIBC国际上推荐在TURBT术后应给予卡介苗膀胱灌注治疗，但需要注意卡介苗灌注治疗时可能的药物不良反应。

国际上学者们仍然在不断的探索寻找效果更好的新型的膀胱灌注药物。吉西他滨是嘧啶类似的抗代谢化疗药物，对于晚期的膀胱癌患者采用含吉西他滨的全身联合化疗方案被证明具有良好的治疗作用，且较其他方案药物副反应减少[5]，因而含吉西他滨的全身联合化疗方案已成为多个指南推荐的中晚期膀胱癌静脉全身化疗的首选化疗方案。但将吉西他滨用于膀胱灌洗是否能延缓NMIBC的复发进展，目前仍尚无定论，且最佳的治疗剂量和灌注方案更未有规范的标准。近年来有多个临床研究报道，可将吉西他滨用于卡介苗治疗失败的高危膀胱癌术后膀胱局部灌洗的治疗药物，并有良好的治疗作用[6-7]。Lorenzo等人对于一疗程卡介苗灌注治疗后复发的患者给予2000mg/50ml的吉西他滨灌注治疗对照仍然采用卡介苗灌注，发现吉西他滨灌注组有52.5%的患者复发，而卡介苗组复发率达87.5%[6]。而Cho等则报道采用吉西他滨联合卡介苗灌注预防膀胱癌复发的效果要显著好于卡介苗单药化疗，且治疗安全性良好[8]。我国国内大部分地区尚不能获取可用于膀胱灌注治疗的卡介苗制剂，在本项研究中，我们尝试对于常规化疗灌注治疗中一年内出现肿瘤复发的患者给予吉西他滨的灌注，结果发现相比常规的化疗药物灌注，采用吉西他滨灌注的两年无复发生存率显著下降，并且在1000mg和2000mg两个剂量级别组间效果相仿，而灌注化疗常见的下尿路刺激症状3组间并无明显差异。不过值得注意的是，在采用吉西他滨灌注治疗的两组中各有一例出现了肾功能受损的表现，提醒我们若采用吉西他滨灌注，应适当检测患者的肾功能变化。

从本项研究结果来看，我们认为在无法取得卡介苗行膀胱灌注治疗的情况下，可以考虑将吉西他滨作为对于一些高危的NMIBC的膀胱化疗灌注方案。

参考文献：

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2. Yates DR, Rouprêt M. Failure of bacille Calmette-Guérin in patients with high risk non-muscle-invasive bladder cancer unsuitable for radical cystectomy: an update of available treatment options. BJU Int, 2010, 106:162-167.

3. Grossman HB, O'Donnell MA, Cookson MS, et al. Bacillus calmette-guérin failures and beyond: contemporary management of non-muscle-invasive bladder cancer. Rev Urol, 2008, 10:281-289.

4. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol, 2006, 49:466-477.

5. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol, 2000, 18:3068-3077.

6. Di Lorenzo G, Perdonà S, Damiano R, et al. Gemcitabine versus bacille Calmette-Guérin after initial bacille Calmette-Guérin failure in non-muscle-invasive bladder cancer: a multicenter prospective randomized trial. Cancer, 2010, 15:1893-1900.

7. Porena M, Del Zingaro M, Lazzeri M, et al. Bacillus Calmette-Guérin versus gemcitabine for intravesical therapy in high-risk superficial bladder cancer: a randomised prospective study. Urol Int, 2010, 84:23-27.

8．Cho DY, Bae JH, Moon DG，et al. The effects of intravesical chemoimmunotherapy with gemcitabine and Bacillus Calmette-Guérin in superficial bladder cancer: a preliminary study. J Int Med Res, 2009, 37:1823-1830.