肌层浸润性膀胱肿瘤的新辅助化疗

摘要：以铂类为基础的新辅助化疗能降低肌层浸润膀胱肿瘤的分期，增加患者的生存期，并为患者提供保留膀胱的可能，所以其中新辅助化疗吉西他滨联合顺铂方案逐渐成为治疗肌层浸润性膀胱肿瘤的标准方案之一。本文就在肌层浸润性膀胱肿瘤中应用新辅助化疗作一综述。上海仁济医院泌尿科陈海戈

Abstract:The neoadjuvant chemotherapy combined cisplatin can down-stage the stage of the muscle-invasive bladder cancer, prolong the patients’ survivals and have the opportunity for preservating the bladder. Neoadjuvant gemcitabine and cisplatin has become one of the standard therapies for muscle-invasive bladder cancer. In this review, neoadjuvant chemotherapy in the muscle-invasive bladder cancer was presented.

关键词：新辅助化疗，膀胱肿瘤

Key word: neoadjuvant chemotherapy, bladder carcinoma

膀胱肿瘤是最为常见的泌尿科恶性肿瘤，其中肌层浸润(T2,T3,T4a)的占其中的大部分。自1962年Whitman和Marshall首次提出膀胱肿瘤的现代根治术以来，根治术后膀胱肿瘤复发的机率仍然相当高，而且肿瘤的分期与侵犯的淋巴结数是两个独立的影响膀胱肿瘤复发的危险因素。降低肿瘤分期则有助于改善膀胱肿瘤患者的预后。肿瘤复发的主要原因是存在着微小转移灶。因此在接受手术的同时，针对全身系统的辅助化疗可以被用于来消灭微小转移灶，而在术前进行新辅助化疗则逐渐被人们所接受。

一、新辅助化疗的特点及优势

在局部治疗前给予新辅助化疗能减小原发肿瘤的体积，控制微小的转移灶。这对于肌层浸润的膀胱肿瘤患者特别重要，因为半数的肌层浸润性膀胱肿瘤患者已有隐性的微转移灶。值得指出的是，在进行全膀胱切除或放射治疗之前，患者的一般情况较为良好，多能耐受化疗，这也为更好地治疗肿瘤提供了方便。

目前并无证据显示给予新辅助化疗会增加原发肿瘤进展的危险性。欧洲癌症及治疗研究组织和英国医学研究委员会[1]的976例随机对照试验显示应用3周期的顺铂、甲氨蝶呤和长春花碱联合化疗方案组比未接受化疗组只提高5.5%的3年生存率，中位生存时间也只提高6.5个月。但此项试验也指出无论是先接受新辅助化疗组还是直接接受根治性手术组，两组因肿瘤进展而无法承受手术的人数比例相似，并无统计学上的差异。

一项国外的Meta分析[2]指出，新辅助化疗对肌层浸润的膀胱肿瘤患者有着良好的效果，这个效果在以铂类为基础的联合化疗中最为明显。联合化疗能减少13%的死亡风险，5年生存率上升5%（P=0.016）。联合化疗能对无病生存、局部无瘤生存和无转移灶生存均有益。联合化疗的效果能不依赖局部治疗的方法，无论是全切术、放疗还是放疗加全切术，这些都有着相似的化疗收益。同时，也指出不支持单用铂类作为化疗方案，单用铂类和联合化疗两组间有着显著的差异（P=0.004）。

二、新辅助化疗的方案及其疗效

1、MVAC

甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素联合顺铂（MVAC）方案最早是用于肿瘤患者全膀胱切术后的辅助化疗中。一项非随机的试验中表明在以铂类为基础的MVAC联合化疗方案中对于有转移的患者，其化疗反应率高达70%。[3]在另一个随机试验中提出在肿瘤转移患者中MVAC四药联合方案比单用顺铂有更好的反应率，5年无进展生存期为3.4%。[4]先后两项试验发现MVAC方案无论是在局部或是转移的膀胱肿瘤患者中有着较高的反应率，随机试验也确认MVAC方案比单用顺铂或者顺铂加环磷酰胺、阿霉素更有效。[5,6]MVAC的新辅助化疗能让肌层浸润的膀胱肿瘤患者保留膀胱和无病生存长达十年之久。

Grossman[7]等人的一项对照试验明确指出应用MVAC联合化疗能减少膀胱肿瘤患者膀胱标本中残留肿瘤，并提高与此相关的生存期，中位生存时间可提高21个月。与单纯全膀胱切除组相比，先进行MVAC新辅助化疗后加以全膀胱切除组能减少33%死亡风险。MVAC新辅助化疗得到如此的生存收益与将肿瘤降级到pT0相关。新辅助化疗组有48例（38%）在术中标本未发现肿瘤，其中26例入组时为T2，22例入组时为T3、T4a；而未行化疗的单纯手术切除组仅为15%（P＜0.001），与此相关的5年生存率为85%。化疗降级并不是指导选择新辅助化疗的唯一标准，因为联合化疗组中手术切除标本中有残留肿瘤的与单纯手术切除组中有残留肿瘤的中位生存时间是一样的。

MVAC组中1/3的患者出现血液和胃肠道反应，但所有患者最终都恢复且无治疗相关性死亡。更重要的是，MVAC方案既不会影响患者耐受全切术的机会，也不会增加死亡或手术相关的并发症。[7]

2、GC

有研究显示，吉西他滨对尿路上皮肿瘤的患者是安全有效的，也有研究证实吉西他滨对顺铂有协同作用。[8,9] 吉西他滨联合顺铂（GC）方案有着更好的耐受性，有学者提出采用三周给药的方法提升血药浓度，增强疗效。采用GC方案也不会增加因12周的化疗导致疾病进展而无法手术。[10]

Dash[11]等人的一项回顾性研究显示采用GC方案能降低肿瘤分级，并且在延长无病生存时间以及缩小或消灭残留灶方面与MVAC方案相似。应用四周期的GC方案后，39例患者中36%降级到pT2以下，26%降级到pT0；与之相比，MVAC方案分别为35%、28%。所有降级到pT2以下患者的无病中位生存时间达到了30个月。

Von der Maase[12]等人在一项长期对照试验中提出与MVAC方案相比GC方案能提供相似的生存期，并且有更好的安全性和耐受性。在化疗反应率上，GC组为49%，MVAC组为46%。GC组的毒性死亡率是1%，MVAC组则为3%。MVAC组较GC组有更多的中性粒细胞减少以及因此出现的发热和败血症，以及重度黏膜炎、脱发等。鉴于GC方案的这种优势，目前正在进行的多项研究旨在探讨GC方案能否成为新辅助化疗的标准方案。

3、紫杉醇类联合铂类

Bimias[13]等人提出应用3周期的多西他赛联合顺铂(TC)方案加膀胱切除术可实现60.34%的5年生存率和57.11%的5年无进展生存期。15例（30%）出现白细胞减少的毒性反应，其次为贫血和便秘。在MVAC方案中常见的血栓形成和胃炎在此项试验中并未观察到。

也有学者提出紫杉醇、卡铂和吉西他滨（PCaG）方案用以新辅助化疗，分别在T2T3和T4的患者中可实现化疗反应率为70.1%和78.4%。但共计79%患者出现血液系统的毒性；7例在化疗及根治性切除术后死亡，一例被证明是化疗引起的。[14]应用紫杉醇类联合铂类作为新辅助化疗的方案尚不成熟，有待更多的随机对照试验来观察其的毒性反应以及能否确切提高患者的生存期。

北美及欧洲现已进行的多项试验包括在MVAC或者GC方案中联合舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼（dasatinib）或厄洛替尼（erlotinib）等作为新辅助化疗的联合药物来尝试能否获得更好的生存期，能否筛选出对联合化疗敏感的患者。[15]正在进行的这些应用分子生物学药物的临床试验为个体化治疗膀胱肿瘤患者及增加化疗反应提供了可能。

三、新辅助化疗与保留膀胱

部分对化疗敏感的肿瘤患者如果在新辅助化疗之后得到完全反应，甚至能保留其膀胱，对患者及临床医师来说无疑是值得考虑的选择。与其他肿瘤相比，膀胱肿瘤在新辅助化疗后应用放疗或积极的TURBt可选择保留膀胱。[16]

Sternberg[17]等对104例T2~T4膀胱肿瘤患者行3周期的MVAC新辅助化疗，然后仅进行TURBt为52例，其中肿瘤分期降至T049例，平均随访56个月，31例（60%）健在，23例（44%）拥有完整膀胱。52例接受TURBt的患者中18例（35%）无复发或进展。病理证实对新辅助化疗完全有效的患者，术后再次化疗，5年生存率为69.0%，而新辅助化疗后仍然为浸润性的5年生存率只有26%。此研究表明了对于新辅助化疗有反应的患者，能对其提供保留膀胱的治疗方式。

Herr[18]等对111例进行MVAC方案新辅助化疗的研究发现60例（54%）达到完全反应T0，其中28例仅接受了TURBt，15例部分切除，17例全部切除。6例最终死亡，其中包括4例（9%）是由于新肿瘤。24例（56%）在5~96月间肿瘤复发，浸润性13例（30%），表浅性11例（26%）。在以MVAC新辅助化疗后达到T0的大部分人能在化疗后保留膀胱长达10年之久，但仍有新肿瘤发生的危险。故而在新辅助化疗后选择保留膀胱的患者必须接受更为频繁地评估和多项侵入性的检查方法来排除复发，必要时可行手术切除膀胱。

一项回顾性的研究报道了63例接受GC方案新辅助化疗的患者最终拒绝进行膀胱切除术的生存结果，所有患者随访时间均超过5年，中位随访时间为86个月。40例（64%）存活，其中54%有完整的有功能的膀胱；19例（30%）为浸润性复发。选择对化疗有反应的膀胱肿瘤患者是实行保留膀胱的基础。单个肿瘤（P＜0.001）、＜5cm的肿瘤（P=0.01）、特别是再次分级时TURBt能完全切除浸润肌层的肿瘤（P=0.02）则可有显著的更为良好的预后[23]。此外，Sternberg[17]的多中心三期临床试验中还显示了27例老年（≥70岁）患者的中位生存时间为90月（7.5年）；其中保留膀胱的5年生存率为67%，有着109个月的中位生存时间；47%保留了完整的膀胱。在老年患者中，也符合整体的趋势，即对化疗有效的5年生存率远高于无效的患者（68%比37%）。老年（≥70岁）并非保留膀胱的绝对禁忌。

值得注意的是，Sternberg[17]的研究中 13例接受部分膀胱切除术的患者，2例为表浅性肿瘤复发，3例为进展性肿瘤复发。此组的中位随访时间高达88个月，5年生存期为69%；2例因其他原因在第8年和第12年死亡，死亡时仍保留完整的膀胱。4例仍然存活，并带有正常功能的膀胱。

新辅助化疗后保留膀胱具有减少手术，不必进行尿流改道和保留性功能、提高生活质量的优势，但也有研究表明保留膀胱与根治性切除相比两者的生存率相似。[20,21]尽管最新版美国国家癌症网络（NCCN）膀胱肿瘤治疗指南中指出，在T2和T3的患者中可以结合化疗后若无白细胞减少可选择保留膀胱，但此治疗方案仍然需要大样本量的前瞻性随机对照试验来比较新辅助化疗之后选择保留膀胱或根治术的生存期。同时，也需要更多的证据表明膀胱部分切除是可以考虑的保留膀胱方案。

目前以铂类为基础的新辅助化疗能降低肿瘤分级，提高生存期，并且可选择对接受新辅助化疗后能有完全反应的部分患者在密切地检测下实行保留膀胱；但提升5%的5年总体生存率仍然有限，需要研究更好的联合方案或药物以及依靠特异性的肿瘤标志物从而实行真正的个体化治疗。目前正大规模开展与研究应用分子生物学药物联合传统铂类的化疗方案或许能为以后实施个体化治疗提供有力的依据。对于大部分患者而言，新辅助化疗加全膀胱切除、盆腔淋巴结清扫目前可成为治疗肌层浸润膀胱肿瘤的标准治疗方案。

膀胱肿瘤是最为常见的泌尿科恶性肿瘤，其中肌层浸润(T2,T3,T4a)的占其中的大部分。自1962年Whitman和Marshall首次提出膀胱肿瘤的现代根治术以来，根治术后膀胱肿瘤复发的机率仍然相当高，而且肿瘤的分期与侵犯的淋巴结数是两个独立的影响膀胱肿瘤复发的危险因素。降低肿瘤分期则有助于改善膀胱肿瘤患者的预后。肿瘤复发的主要原因是存在着微小转移灶。因此在接受手术的同时，针对全身系统的辅助化疗可以被用于来消灭微小转移灶，而在术前进行新辅助化疗则逐渐被人们所接受。

一、新辅助化疗的特点及优势

在局部治疗前给予新辅助化疗能减小原发肿瘤的体积，控制微小的转移灶。这对于肌层浸润的膀胱肿瘤患者特别重要，因为半数的肌层浸润性膀胱肿瘤患者已有隐性的微转移灶。值得指出的是，在进行全膀胱切除或放射治疗之前，患者的一般情况较为良好，多能耐受化疗，这也为更好地治疗肿瘤提供了方便。

目前并无证据显示给予新辅助化疗会增加原发肿瘤进展的危险性。欧洲癌症及治疗研究组织和英国医学研究委员会[1]的976例随机对照试验显示应用3周期的顺铂、甲氨蝶呤和长春花碱联合化疗方案组比未接受化疗组只提高5.5%的3年生存率，中位生存时间也只提高6.5个月。但此项试验也指出无论是先接受新辅助化疗组还是直接接受根治性手术组，两组因肿瘤进展而无法承受手术的人数比例相似，并无统计学上的差异。

一项国外的Meta分析[2]指出，新辅助化疗对肌层浸润的膀胱肿瘤患者有着良好的效果，这个效果在以铂类为基础的联合化疗中最为明显。联合化疗能减少13%的死亡风险，5年生存率上升5%（P=0.016）。联合化疗能对无病生存、局部无瘤生存和无转移灶生存均有益。联合化疗的效果能不依赖局部治疗的方法，无论是全切术、放疗还是放疗加全切术，这些都有着相似的化疗收益。同时，也指出不支持单用铂类作为化疗方案，单用铂类和联合化疗两组间有着显著的差异（P=0.004）。

二、新辅助化疗的方案及其疗效

1、MVAC

甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素联合顺铂（MVAC）方案最早是用于肿瘤患者全膀胱切术后的辅助化疗中。一项非随机的试验中表明在以铂类为基础的MVAC联合化疗方案中对于有转移的患者，其化疗反应率高达70%。[3]在另一个随机试验中提出在肿瘤转移患者中MVAC四药联合方案比单用顺铂有更好的反应率，5年无进展生存期为3.4%。[4]先后两项试验发现MVAC方案无论是在局部或是转移的膀胱肿瘤患者中有着较高的反应率，随机试验也确认MVAC方案比单用顺铂或者顺铂加环磷酰胺、阿霉素更有效。[5,6]MVAC的新辅助化疗能让肌层浸润的膀胱肿瘤患者保留膀胱和无病生存长达十年之久。

Grossman[7]等人的一项对照试验明确指出应用MVAC联合化疗能减少膀胱肿瘤患者膀胱标本中残留肿瘤，并提高与此相关的生存期，中位生存时间可提高21个月。与单纯全膀胱切除组相比，先进行MVAC新辅助化疗后加以全膀胱切除组能减少33%死亡风险。MVAC新辅助化疗得到如此的生存收益与将肿瘤降级到pT0相关。新辅助化疗组有48例（38%）在术中标本未发现肿瘤，其中26例入组时为T2，22例入组时为T3、T4a；而未行化疗的单纯手术切除组仅为15%（P＜0.001），与此相关的5年生存率为85%。化疗降级并不是指导选择新辅助化疗的唯一标准，因为联合化疗组中手术切除标本中有残留肿瘤的与单纯手术切除组中有残留肿瘤的中位生存时间是一样的。

MVAC组中1/3的患者出现血液和胃肠道反应，但所有患者最终都恢复且无治疗相关性死亡。更重要的是，MVAC方案既不会影响患者耐受全切术的机会，也不会增加死亡或手术相关的并发症。[7]

2、GC

有研究显示，吉西他滨对尿路上皮肿瘤的患者是安全有效的，也有研究证实吉西他滨对顺铂有协同作用。[8,9] 吉西他滨联合顺铂（GC）方案有着更好的耐受性，有学者提出采用三周给药的方法提升血药浓度，增强疗效。采用GC方案也不会增加因12周的化疗导致疾病进展而无法手术。[10]

Dash[11]等人的一项回顾性研究显示采用GC方案能降低肿瘤分级，并且在延长无病生存时间以及缩小或消灭残留灶方面与MVAC方案相似。应用四周期的GC方案后，39例患者中36%降级到pT2以下，26%降级到pT0；与之相比，MVAC方案分别为35%、28%。所有降级到pT2以下患者的无病中位生存时间达到了30个月。

Von der Maase[12]等人在一项长期对照试验中提出与MVAC方案相比GC方案能提供相似的生存期，并且有更好的安全性和耐受性。在化疗反应率上，GC组为49%，MVAC组为46%。GC组的毒性死亡率是1%，MVAC组则为3%。MVAC组较GC组有更多的中性粒细胞减少以及因此出现的发热和败血症，以及重度黏膜炎、脱发等。鉴于GC方案的这种优势，目前正在进行的多项研究旨在探讨GC方案能否成为新辅助化疗的标准方案。

3、紫杉醇类联合铂类

Bimias[13]等人提出应用3周期的多西他赛联合顺铂(TC)方案加膀胱切除术可实现60.34%的5年生存率和57.11%的5年无进展生存期。15例（30%）出现白细胞减少的毒性反应，其次为贫血和便秘。在MVAC方案中常见的血栓形成和胃炎在此项试验中并未观察到。

也有学者提出紫杉醇、卡铂和吉西他滨（PCaG）方案用以新辅助化疗，分别在T2T3和T4的患者中可实现化疗反应率为70.1%和78.4%。但共计79%患者出现血液系统的毒性；7例在化疗及根治性切除术后死亡，一例被证明是化疗引起的。[14]应用紫杉醇类联合铂类作为新辅助化疗的方案尚不成熟，有待更多的随机对照试验来观察其的毒性反应以及能否确切提高患者的生存期。

北美及欧洲现已进行的多项试验包括在MVAC或者GC方案中联合舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼（dasatinib）或厄洛替尼（erlotinib）等作为新辅助化疗的联合药物来尝试能否获得更好的生存期，能否筛选出对联合化疗敏感的患者。[15]正在进行的这些应用分子生物学药物的临床试验为个体化治疗膀胱肿瘤患者及增加化疗反应提供了可能。

三、新辅助化疗与保留膀胱

部分对化疗敏感的肿瘤患者如果在新辅助化疗之后得到完全反应，甚至能保留其膀胱，对患者及临床医师来说无疑是值得考虑的选择。与其他肿瘤相比，膀胱肿瘤在新辅助化疗后应用放疗或积极的TURBt可选择保留膀胱。[16]

Sternberg[17]等对104例T2~T4膀胱肿瘤患者行3周期的MVAC新辅助化疗，然后仅进行TURBt为52例，其中肿瘤分期降至T049例，平均随访56个月，31例（60%）健在，23例（44%）拥有完整膀胱。52例接受TURBt的患者中18例（35%）无复发或进展。病理证实对新辅助化疗完全有效的患者，术后再次化疗，5年生存率为69.0%，而新辅助化疗后仍然为浸润性的5年生存率只有26%。此研究表明了对于新辅助化疗有反应的患者，能对其提供保留膀胱的治疗方式。

Herr[18]等对111例进行MVAC方案新辅助化疗的研究发现60例（54%）达到完全反应T0，其中28例仅接受了TURBt，15例部分切除，17例全部切除。6例最终死亡，其中包括4例（9%）是由于新肿瘤。24例（56%）在5~96月间肿瘤复发，浸润性13例（30%），表浅性11例（26%）。在以MVAC新辅助化疗后达到T0的大部分人能在化疗后保留膀胱长达10年之久，但仍有新肿瘤发生的危险。故而在新辅助化疗后选择保留膀胱的患者必须接受更为频繁地评估和多项侵入性的检查方法来排除复发，必要时可行手术切除膀胱。

一项回顾性的研究报道了63例接受GC方案新辅助化疗的患者最终拒绝进行膀胱切除术的生存结果，所有患者随访时间均超过5年，中位随访时间为86个月。40例（64%）存活，其中54%有完整的有功能的膀胱；19例（30%）为浸润性复发。选择对化疗有反应的膀胱肿瘤患者是实行保留膀胱的基础。单个肿瘤（P＜0.001）、＜5cm的肿瘤（P=0.01）、特别是再次分级时TURBt能完全切除浸润肌层的肿瘤（P=0.02）则可有显著的更为良好的预后[23]。此外，Sternberg[17]的多中心三期临床试验中还显示了27例老年（≥70岁）患者的中位生存时间为90月（7.5年）；其中保留膀胱的5年生存率为67%，有着109个月的中位生存时间；47%保留了完整的膀胱。在老年患者中，也符合整体的趋势，即对化疗有效的5年生存率远高于无效的患者（68%比37%）。老年（≥70岁）并非保留膀胱的绝对禁忌。

值得注意的是，Sternberg[17]的研究中 13例接受部分膀胱切除术的患者，2例为表浅性肿瘤复发，3例为进展性肿瘤复发。此组的中位随访时间高达88个月，5年生存期为69%；2例因其他原因在第8年和第12年死亡，死亡时仍保留完整的膀胱。4例仍然存活，并带有正常功能的膀胱。

新辅助化疗后保留膀胱具有减少手术，不必进行尿流改道和保留性功能、提高生活质量的优势，但也有研究表明保留膀胱与根治性切除相比两者的生存率相似。[20,21]尽管最新版美国国家癌症网络（NCCN）膀胱肿瘤治疗指南中指出，在T2和T3的患者中可以结合化疗后若无白细胞减少可选择保留膀胱，但此治疗方案仍然需要大样本量的前瞻性随机对照试验来比较新辅助化疗之后选择保留膀胱或根治术的生存期。同时，也需要更多的证据表明膀胱部分切除是可以考虑的保留膀胱方案。

目前以铂类为基础的新辅助化疗能降低肿瘤分级，提高生存期，并且可选择对接受新辅助化疗后能有完全反应的部分患者在密切地检测下实行保留膀胱；但提升5%的5年总体生存率仍然有限，需要研究更好的联合方案或药物以及依靠特异性的肿瘤标志物从而实行真正的个体化治疗。目前正大规模开展与研究应用分子生物学药物联合传统铂类的化疗方案或许能为以后实施个体化治疗提供有力的依据。对于大部分患者而言，新辅助化疗加全膀胱切除、盆腔淋巴结清扫目前可成为治疗肌层浸润膀胱肿瘤的标准治疗方案。

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