肾嫌色细胞癌68例临床病理特征及预后分析

黄吉炜  张进 董柏君 孔文 牛少曦  陈勇辉   薛蔚  刘东明 黄翼然

【摘要】 目的 总结分析肾嫌色细胞癌临床病理特征及预后特点，提高肾嫌色细胞癌的诊治水平。方法 回顾性分析2003年1月～2010年9月仁济医院诊治的68例经手术及病理证实为肾嫌色细胞癌患者的临床及预后资料。67例为单发肿瘤，1例为双侧肿瘤。比较患者性别、年龄、临床症状、肿瘤大小、分级、分期与预后的关系，Kaplan―Meier生存曲线分析生存关系。结果68例患者中男性36例，女性32例，平均年龄51.2岁（23-79岁）。50例行根治性肾切除术，18例行保留肾单位手术。肿瘤最大径平均5.7cm（1.5-16.0cm）。手术时患者TNM分期（2009）pT1a 25例, pT1b 22例, pT2a 9例, pT2b 5例, pT3a 7例, pT3b 0例, pT3c 0例和pT4 0例； pN1 0例；M1 0例。依照Fuhrman分级，I级8例，Ⅱ级42例，Ⅲ级14例，Ⅳ级4例。集合系统受累3例，未受累65例。共获得随访病例59例，平均随访41.5 (8～93)月，死亡5例，其余均无瘤生存。3、5年生存率分别为93．0％和90．0％。log rank检验显示肿瘤大小是否大于7cm (P=0.004)、TNM分期(P=0.008)、集合系统受累(P=0.024)和患者生存期长短有关；cox多因素回归分析显示，肿瘤大小是否大于7cm是肾嫌色细胞癌生存期长短的独立预测因素(P=0.038)。结论 肾嫌色细胞癌是一种临床少见低度恶性的肾细胞癌，瘤体较大，预后较好；不适用Fuhrman分级系统；肿瘤大小是否大于7cm是肾嫌色细胞癌预后的独立预测因素。上海仁济医院泌尿科黄吉炜

【关键词】肾脏肿瘤； 肾嫌色细胞癌；生存分析；预测因素

嫌色细胞癌是肾细胞癌中少见亚型，占肾肿瘤的3.6％～10．4％1-2。国内关于肾嫌色细胞癌的临床病理特征及其预后分析的例数较少3-4，我们对2003年1月至2010年9月收治的68例肾嫌色细胞癌临床病理特征及预后指标进行分析，探讨肾嫌色细胞癌的临床诊治及预后特点。

对象与方法

1资料与方法

利用上海仁济医院肾癌数据库，回顾性分析从2003年1月至2010年9月肾嫌色细胞癌68例，占所有同期肾脏肿瘤4.2%（68/1626）。分析患者的临床特征、病理资料、手术方式、临床预后资料。本组中所有患者术前均行相关影像检查，术后病理资料完整。病理分期参照2009年TNM分期标准。肿瘤的大小测量取术后病理大体测定值。年龄按照≤50y，＞50y分组；肿瘤大小按照≤7cm，＞ 7cm进行分组；Fuhrman分级按照Ⅰ、Ⅱ级，Ⅲ、Ⅳ级分为两组；TNM分期按照T1-2、T3-4分为两组分别进行统计分析。

二、统计方法

应用SPSS 18.0软件处理数据。采用log rank检验分析患者性别、年龄、临床表现、肿瘤大小、Fuhrman分级、TNM分期与患者生存期的关系，cox回归模型分析肾嫌色细胞癌生存期独立预测因素，Kaplan―Meier生存曲线分析生存关系。P<0.05被认为有统计学意义。

结 果

一、病理学特征

肿瘤大体切面以灰黄、灰红色为主。2例瘤体中央出现纤维带融合区，类似肾嗜酸细胞腺瘤的“中央瘢痕”。镜下肿瘤多为实片状或腺泡状排列，并被纤细的纤维血管索分隔。肿瘤细胞多为体积较大的多角形嫌色细胞和小圆形嗜酸细胞，嫌色细胞细胞壁厚，胞质空淡半透明细网状，胞核皱缩，可见核沟及核异型，核仁不明显；而嗜酸细胞胞质嗜酸，可见明显的核周空晕。所有通过大体和常规光镜检查未能明确诊断嫌色细胞癌患者免疫组化染色： Vimentin(-)、CK7(+)、Hale铁染色(+)。

二、临床特征

患者的临床特征显示在表1中。其中男性36例，女性32例（男女比率1.125），平均年龄51.2岁（23-79岁）。临床症状肉眼血尿4例，腰痛6例，肉眼血尿伴腰痛2例，无明显症状体检发现56例。肿瘤除1例为双侧性外，其余67例均为单发。位于左肾26例，右肾41例。其中50例进行了肾肿瘤根治术（73.5%），其中腹腔镜手术占9例，18例进行了肾脏部分切除术（26.5%），其中腹腔镜手术4例。肿瘤最大径平均5.7cm（1.5-16.0cm）。TNM分期（2009）：pT1a 25例, pT1b 22例, pT2a 9例, pT2b 5例, pT3a 7例, pT3b 0例, pT3c 0例和pT4 0例； pN1 0例；M1 0例。Fuhrman分级：I级8例，Ⅱ级42例，Ⅲ级14例，Ⅳ级4例。集合系统受累3例，未受累65例。共获得随访病例59例（86.8%），失访9例，平均随访41.5 (8～93)月，死亡5例，其余均无瘤生存。3、5年生存率分别为93．0％和90．0％(图1)。

log rank检验显示，显示肿瘤大小是否大于7cm(P=0.004)、TNM分期(P=0.008)、集合系统受累(P=0.024)与患者生存期长短有关 (表2，图2，3，4)；患者性别(P=0.653)、年龄(P=0.553)、Fuhrman分级(P=0.722)、是否血尿(P=0.453)、是否腰痛(P=0.463)与生存率无关(表1)。cox回归模型显示，仅肿瘤大小是否大于7cm与肿瘤生存期相关(P=0.038)，而肿瘤分期(P=0.100)、集合系统受累(P=0.974)与预后无相关性。

表1   患者的临床病理资料

临床参数

例数或平均

  百分数（%）

年龄（岁）

51.2

性别

    男

36

52.9

    女

32

47.1

临床症状

偶发

56

82.4

    有症状

12

17.6

手术类型

根治性肾切除术

50

73.5

保留肾单位手术

18

26.5

Fuhrman分级

Ⅰ级

8

11.8

Ⅱ级

42

61.8

Ⅲ级

14

20.6

Ⅳ级

4

5.9

肿瘤最大径（cm）

5.7

集合系统受累

   受累

3

4.4

未受累

65

95.6

病理TNM分期

pT1a

25

38.8

pT1b

22

32.4

pT2a

9

13.2

pT2b

5

7.4

pT3a

7

10.3

pT3b

0

0.0

pT3c

0

0.0

pT4

0

0.0

表2   生存期预后因素分析（log rank检验）

临床因素

χ2

P值                  

年龄（＞50 vs ≤50）

0.351

0.553

性别

0.203

0.653

Fuhrman分级（Ⅰ、Ⅱ级vsⅢ、Ⅳ级）

0.126

0.722

肿瘤最大径（＞7cm vs ≤7cm）

8.324

0.004

TNM分期（T1-T2 vs T3-T4）

6.963

0.008

集合系统侵犯

5.115

0.024

血尿

0.564

0.453

腰痛

0.539

0.463

图1  68例嫌色细胞癌患者Kaplan-Meier生存曲线分析

图2 不同肿瘤直径肾嫌色细胞癌患者Kaplan-Meier生存曲线

图3 不同肿瘤分期肾嫌色细胞癌患者Kaplan-Meier生存曲线

图4 集合系统受累与否肾嫌色细胞癌患者Kaplan-Meier生存曲线

3. 讨论

发生于人类肾脏的ChRCC在1985年首次被报道5。目前国外文献关于肾嫌色细胞癌的报道较多，而国内报道例数较少,而关于其生存分析国内仅有天津肿瘤防治重点实验室的75例病例报道4。肾嫌色细胞癌占肾肿瘤的3．6％～10．4％。本组占同期肾肿瘤的4.2%（68/1626），与报道基本相符。肾嫌色细胞癌发病高峰年龄在 60岁左右，男女发病率大致相等。患者大多数通过体检偶发诊断（19.0％-68.8%），有临床表现者可表现为血尿、腰部疼痛，尿潜血检查阳性，肿瘤平均最大径为6-8cm。而在我们的研究中，嫌色细胞癌平均诊断年龄为51.2岁，男女比率为1.125，大多数患者属于偶发病例（82.4%），肿瘤平均最大径为5.7cm。而本中心同期透明细胞癌的平均最大径为5.0cm。肿瘤临床分期而言，本组47例为T1期（69.1%），14例为T2期（20.6%），7例为T3期（10.3%）,未发现淋巴结转移和远处转移病例。这与先前文献报道肿瘤直径较大，但分期较早的特点相符2,4,6。

大体而言，嫌色细胞癌不像肾癌的其他亚型，较少出现出血或坏死灶。光镜观察瘤细胞多呈实片状或腺泡状排列，突出特点是胞膜清晰；电镜下胞质内富含膜性小空泡。大体和显微镜下肾嫌色细胞癌易与肾嗜酸细胞腺瘤混淆，这时需要进行免疫组化染色加以区分，CK7阳性、Vimentin阴性，Hale胶体铁染色阳性是嫌色细胞癌的特征7。在我们的研究中，如果通过大体和常规光镜检查未能明确诊断嫌色细胞癌，将进行免疫组化染色鉴别。其他的免疫组化染色的指标如Claudin-7、 claudin-8、cytokeratin 7、S100A1、KIT、PAX2的应用目前尚在研究中8-9。

与其他肾癌相比，肾嫌色细胞癌预后较好。Amin MB等10分析总结国外多篇文献大量肾癌患者的随访资料，发现肾嫌色细胞癌5年生存率为78％～100％，10年生存率为80％～90％，而透明细胞癌的5、10年生存率分别为43％～76％和44％～70％。国内学者李春香等4报道了国内最大样本75例患者资料，患者3、5年生存率分别为93．3％和90．7％，与本研究的3、5年生存率基本一致。

治疗的选择上由于嫌色细胞癌的预后较好而且增强CT或MRI对于其诊断有一定的特征性11-12（例如均质强化，强化程度等），因此，对于术前考虑嫌色细胞癌诊断、肿瘤大小＜7cm患者，可以根据实际情况选择保留肾单位手术治疗。

在本研究中，肿瘤大小（＞7cm vs ≤7cm）无论在单因素分析还是在多因素分析中均是嫌色细胞癌预后的重要预测因素，单因素分析中，肿瘤大小（＞7cm vs ≤7cm）、分期、集合系统是否累及与预后有关。Cheville等13研究显示淋巴结累及、远处转移及肿瘤最大径(P<0.001)而非肿瘤分期与预后密切相关，与本研究结论相一致。而Amin等10总结145例肾嫌色细胞癌预后参数，在单因素分析中得出肿瘤大小、分期、分级、坏死、肿瘤侵及血管程度、肉瘤样变与肿瘤侵袭、预后相关，多因素分析中，肿瘤坏死、分期、肉瘤样变是肾嫌色细胞癌预后的独立预测因素。李春香等4报道高肿瘤分期为肾嫌色细胞癌预后的独立预测因素（p= 0.012)。本研究中肿瘤分期在单因素分析中与肿瘤预后相关，而在多因素分析中无统计学意义，考虑与本研究中高分期病例较少（7/68，10.3%），而且均为T3a期有关。Verhoest等14报道集合系统受累与否是局限性肾癌预后的独立预测因素。本研究中集合系统是否累及在单因素分析中与预后相关，而在多因素分析中无统计学差异，与本研究集合系统受累例数较少（仅3例）有关，需要进一步扩大样本量进行分析。本研究中病例依照Fuhrman分级系统，Ⅰ级占11.8％，Ⅱ级占61.8％，Ⅲ级占20.6％，Ⅳ级5.9%。与既往文献存在较大差异。李春香等报道75例患者中Ⅰ级占4.0％，Ⅱ级32.0％，Ⅲ级61.3％，Ⅳ级2.7％。而Akhtar等15报道Ⅱ级占95．2％，Ⅲ级占4．8％，无I、Ⅳ级肿瘤。表明不同病理学医师在应用Fuhrman分级时易产生较大的误差。Paner等16通过分析肾嫌色细胞癌核分级系统，制订了新的嫌色细胞癌的三层分级系统，对嫌色细胞癌的预后分析优于Fuhrman分级系统(P=0.026 VS P= 0.42），但该分级系统有待进一步临床验证。

总之，肾嫌色细胞癌是一种临床少见低度恶性的肾细胞癌，瘤体较大，预后较好；不适用Fuhrman分级系统；肿瘤大小是否大于7cm是肾嫌色细胞癌预后的独立预测因素。

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本研究受国家自然基金81072097、30872961，上海高校优青基金jdy10074，上海浦东新区课题PWZxkq2010-03，上海仁济医院基金RJPY10-008资助

Clinical study and evaluation of conventional prognostic parameters in 68 chromophobe renal cell carcinoma cases

HUANG Ji-wei，ZHANG Jin, DONG Bai-jun, Kong Wen, NIU Shao-xi, CHEN Yong-hui, XUE Wei, LIU Dong-ming , HUANG Yi-ran

Department of Urology，Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200127，China

Corresponding author：HUANG Yi-ran，Email：hyrrenji2@yahoo.com.cn

OBJECTIVES: To investigate the clinical and pathologic features in 68 cases of chromophobe renal cell carcinoma(ChRCC) and to evaluate the conventional prognostic parameters in prognosis．

Methods: We retrospectively investigated the medical records of 68 patients of ChRCC in the Renji Hospital Renal Tumor Database between January 2003 and September 2010. Bilateral lesions were present in 1 patient. Evaluation of conventional prognostic parameters was carried out．Kaplan-Meier survival curve was used to study the survival relationship．

Results: The study population comprised 36 men and 32 women, and the mean age at diagnosis was 51.2 years (range 23-79 years). 50 were treated with radical nephrectomy, 18 with partial nephrectomy. Mean tumor size was 5.7 cm（1.5-16.0cm）. The TNM(2009) stages of these ChRCC were as follows：25 cases in pT1a, 22 cases in pT1b, 9 cases in pT2a,5 cases in pT2b,7 cases in pT3a,0 case in pT3b, pT3c, and pT4, no cases in pN1 and M1. By histologic grade, 8 cases, 42 cases, 14 cases, 4 cases were Fuhrman nuclear grade 1, 2, 3, and 4. Follow-up (8 to 93mo, mean 41.5mo) was available in 59 cases, 5 patients died and others were alive without recurrence and metastasis. 3-year and 5-year survival rates were 93．0％and 90．0％，respectively．The log rank test showed that tumor size(>7cm VS ≤7cm) (P=0.004)，TNM stage( T1-2 vs T3-4) (P=0.008) and urinary collecting system invasion(P=0.024) were associated with survival time．The multivariable Cox regression model revealed that tumor size(>7cm VS ≤7cm) was an independent predictor of aggressive ChRCC (P=0.038)．

Conclusion: ChRCC is a distinct type of renal cell carcinoma exhibiting lower degree malignancy. Most ChRCCs were larger but predominantly with a favorable prognosis. Fuhrman nuclear grade is not suitable for ChRCC．Tumor size(>7cm VS ≤7cm) is an independent predictor of prognosis of ChRCC．

Key Words:  Kidney Neoplasm; Chromphobe renal cell carcinoma; Survival analysis; Predictive Factor