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作者
董 黄吉炜 奚倩雯 张进 陈勇辉 孔文 刘强 薛蔚 黄翼然
[摘要]目的 分析144例乳头状肾细胞癌患者的临床病理特征及其预后特点。方法 回顾性分析2005年1月至2013年10月收治的144例乳头状肾细胞癌患者的临床和预后资料，其中97例行根治性肾切除术，47例行保留肾单位手术。采用Log rank检验分析患者临床病理特征与生存时间的关系，采用Kaplan-Meier法进行生存分析, 多因素分析采用Cox回归模型分析。结果；144例乳头状肾细胞癌肿瘤最大径1.0～475px，平均最大径130px；其中Ⅰ型68例，Ⅱ型60例,部分患者分型未知；分期为pTl-T2 122例， pT3-T4 22例；Fuhrman分级为Ⅰ-Ⅱ级112例，Ⅲ-Ⅳ级32例；144例肿瘤中7例见有癌栓，16例见肾周脂肪浸润，6例伴有区域淋巴结转移，16例见肿瘤出现坏死。乳头状肾细胞癌患者3年和5年生存率分别为95.6%和92.7%。Log rank检验结果显示，肿瘤pT分期、分型、是否有癌栓、是否有区域淋巴结转移及肿瘤有无坏死与患者生存时间有关(均P<0.05)。cox多因素归分析结果显示，是否有区域淋巴结转移是乳头状肾细胞癌患者生存时间的独立影响因素(p<0.05)。结论 乳头状肾细胞癌是一种低度恶性的肾细胞癌，分期较早，预后较好；不适用Fuhrman分级系统；Ⅱ型乳头状肾细胞癌的预后较Ⅰ型差；是否有区域淋巴结转移是乳头状肾细胞癌患者生存时间的独立影响因素。上海仁济医院泌尿科黄吉炜
[主题词]乳头状肾细胞癌；临床特征；病理特征；预后
乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma，PRCC)是一种原发于肾小管上皮的恶性肿瘤，由Mantilla-Jimenez等[1]于1976年首次报道。PRCC是目前临床上第二大常见的肾恶性肿瘤，占恶性肾上皮性肿瘤的10%～15%[2,3]。本次报道的144例PRCC约占我院泌尿外科同期诊治的恶性肾上皮性肿瘤的5%（144/2259）。目前国内关于PRCC的临床病理特征及其预后的研究样本量较少，本文通过分析144例PRCC的临床病理资料和预后情况，探讨了PRCC的临床病理特征及其预后的影响因素。
对象与方法
1.病例资料：利用我院肾癌数据库，收集2005年1月至2013年10月收治的PRCC患者共144例。其中男性106例，女性38例，年龄19～83岁，平均年龄57岁。患者术前均行相关影像检查，术后病理资料基本完整。144例患者中，临床症状表现为肉眼血尿6例（4.2%），全身症状（发热、乏力、晕厥）3例（2.1%），腰痛2例(1.4%)，扪及肿块1例(0.7%)，无明显症状在体检时发现132例(91.7%)。病变位于左肾57例（39.6%），右肾87例（60.4%）。行肾肿瘤根治术97例(67.4％)，其中腹腔镜手术22例；行肾脏部分切除术47例(32．6％)，其中腹腔镜手术16例。
2.随访：随访截止时间至2014年2月28日，随访时间为5～106个月，中位随访时间为30.4个月。
3. 统计学方法：采用SPSS18．O软件进行统计分析。预后影响因素的单因素分析采用Log rank检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，多因素分析采用Cox回归模型分析。检验水准α=0.05。
结果
1.病理特征：肿瘤大体境界清，有纤维性假包膜，肿瘤切面呈淡黄色或黄褐色，质软，呈细颗粒状。镜下可见肿瘤呈乳头状或乳头管状结构，乳头结构常有纤细的纤维血管轴心，轴心内常有成片的泡沫状组织细胞，部分病例有砂粒体。144例患者肿瘤标本中，术后病理测定的肿瘤最大径为1.0～475px，平均最大径130px。按照2010年TNM分期标准，分期为pTl-T2 122例（84.7%），pT3-T4 22例（15.3%）。Fuhrman分级为Ⅰ-Ⅱ级112例（77.8%），Ⅲ-Ⅳ级32例（22.2%）；7例见有癌栓（4.9%），其余137例未见癌栓（95.1%）；16例见肾周脂肪浸润（11.1%），124例未见浸润（88.9%）；6例伴有区域淋巴结转移（4.2%），134例无转移（95.8%）；16例见肿瘤出现坏死（11.1%），124例未出现（88.9%）。PRCC依据其组织学特点可被分为2型[4]，Ⅰ型乳头结构较细，肿瘤细胞多为单层排列，细胞体积小，胞质少，核小，核仁不明显，出现泡沫细胞和砂粒体的比例高；Ⅱ型乳头结构较粗，肿瘤细胞多层排列，细胞体积大，胞质丰富，核大，核仁明显。在144例患者肿瘤标本中，128例有病理学分型资料，其中68例为Ⅰ型PRCC，60例为Ⅱ型,16例病理学分型未知。
2.生存情况：144例患者中，死亡9例，肿瘤复发或转移4例，其余患者均无瘤生存。其3年和5年生存率分别为95.6%和92.7%（图1）
图1 144例乳头状肾细胞癌患者Kaplan-Meier生存曲线
3.预后影响因素：运用Log rank检验进行单因素分析（表1），结果显示肿瘤pT分期(P=0.002)、分型(P=0.019)、肿瘤是否有癌栓(P<0.001)、是否有区域淋巴结转移(p<0.001)及肿瘤有无坏死(p=0.009)与患者生存时间有关；患者性别、年龄、手术方式、有无初发症状、肿瘤最大直径、fuhrman分级及有无肾周脂肪浸润均与患者的生存时间无关（均p≥0.05）。采用cox回归模型进行多因素分析，结果显示是否有区域淋巴结转移是prcc生存时间的独立影响因素(p<0.05)。< span="">
表1 144例乳头状肾细胞癌患者的预后影响因素分析
项目
例数
3年生存率
5年生存率
χ2值
P值
性别
男
106
94.9
89.4
0.548
0.459
女
38
96.8
96.8
手术年龄是否≥65岁
是
42
87.2
81.0
2.774
0.096
否
102
98.2
95.3
手术方式
保肾
47
100.0
100.0
0.836
0.361
根治
97
92.4
86.3
初发症状
无
132
95.3
91.5
0.198
0.656
有
12
100.0
100.0
肿瘤最大径是否≥175px
无
109
95.7
95.3
1.208
0.272
有
35
94.4
85.9
分期
T1-T2
122
94.3
94.3
9.236
0.002
T3-T4
22
86.5
61.8
分级
I-II
112
91.3
91.3
8.128
0.149
III-IV
32
100.0
50.0
分型
I
68
97.6
97.6
5.519
0.019
II
60
80.7
40.4
有无癌栓
无
137
95.2
95.2
14.27
<0.001< span="">
有
7
100.0
50.0
有无肾周脂肪侵润
无
128
94.8
94.8
2.857
0.091
有
16
100.0
71.4
区域淋巴结有无转移
无
138
96.2
94.2
13.906
<0.001< span="">
有
6
80.0
40.0
有无坏死
无
128
96.0
93.8
6.893
0.009
有
16
92.3
69.2
讨论
PRCC最早是由1976年Mantilla―Jimenez等对34例患者做了详尽的临床病理学描述后被报道并命名，使其成为一种独立的临床病理亚型[1]。国内统计数据显示PRCC约占不同组织类型肾细胞癌的5.8%[5]，位列第二，平均发病年龄52～66岁，男性发病多于女性，性别比例约为2:1[6]。本文所报道的144例PRCC占我院泌尿外科同期不同组织类型肾细胞癌的5.0%，平均发病年龄56.5岁，男女发病比例约为2.9:1，均与国内平均水平接近。以往研究认为，PRCC属低度恶性肿瘤，进展缓慢，预后明显优于肾透明细胞癌[2,3,7]，但因其发病率、病死率均相对较低，目前对其临床病理特征以及预后相关因素的研究仍有待进一步完善。
张进等[8]对上海仁济医院1999-2010年收治的肾癌病例进行回顾性分析，研究提示1999至2010年间，无症状肾癌患者比例从49.8%上升至73.6%。PRCC患者的一般临床表现与其他类型的肾细胞癌相似，多数亦为无症状因体检时发现而进一步确诊。Steffens等[7]报道的565例PRCC病例中，75.8%的患者诊断时无明显症状。本文报道的144例PRCC中，无明显症状在体检时发现者132例（91.7%），该比例略高于国内外文献报道[5,7,9]。本研究病例于2005年1月开始收集，可见随着B超、CT、MR等各类影像学诊断方法的普及和健康体检的大规模开展，肾癌的早期诊断率进一步明显提高。
本研究资料术后病理测定的肿瘤最大径为1.0～475px，平均最大径130px，我院同期收治肾透明细胞癌的平均最大径为125px，两者大小相仿。按照2010年TNM分期标准，本文144例患者中分期为pTl-T2 122例（84.7%），pT3-T4 22例（15.3%）。该结果与国内外其他研究结果基本一致[7,10,11]，由此可见，PRCC总体分期较早。
PRCC起源于肾远曲小管，是典型的外生性肿瘤，一般界限清楚。与其他类型的肾细胞癌相比，PRCC囊性变及肿瘤坏死多见[9]，可伴有出血及钙化，约2/3的肿瘤周围有纤维性假包膜。在本文报道的144例PRCC中，患者标本可见肿瘤大体境界清，有纤维性假包膜，肿瘤切面呈淡黄色或黄褐色，质软，呈细颗粒状。144例肿瘤标本中，16例见肿瘤出现坏死，16例见肾周脂肪浸润，7例见有癌栓，6例伴有区域淋巴结转移。上述病理表现均与国内外文献报道基本相符[9,12,13]
PRCC的预后优于肾透明细胞癌[9]，与其低分期、低度恶性潜能有关。Steffens 等[7]分析了多家中心565例PRCC及43763例肾透明细胞癌的随访资料，结果显示两者5年生存率分别为85.1%和76.9%；Sukov等[10]分析了单中心395例PRCC患者的随访资料，结果显示5年和10年生存率分别为91.8%和87.7%；Herrmann等[11]分析了多家中心675例PRCC患者的随访资料，其5年和10年生存率分别为82.8%和80.9%。高明珠等[14]分析了国内单中心64例PRCC患者的随访资料，结果显示I型和II型PRCC患者的5年生存率分别为88.9%和55.8%。本研究资料显示患者的5年生存率为92.7%，略高于国外相关研究结果。分析其原因，可能与本研究样本量仍相对较小，且病例资料的肿瘤分期普遍较早有关。与此同时，本研究为目前国内报道最大样本数，尚无其他国内研究资料可供比较。
在本研究中，单因素分析结果显示肿瘤pT分期、分型、是否有癌栓、是否有区域淋巴结转移及肿瘤有无坏死与患者预后有关，多因素分析结果显示是否有区域淋巴结转移可作为独立预测因素。在Sukov等[10]报道的395例PRCC的研究显示有无临床症状、是否伴有癌栓、肿瘤大小、肾周脂肪侵润、TNM分期、Fuhrman分级、分型、区域淋巴结有无转移、有无远处转移以及是否发生肉瘤样变均与患者预后有关，与本研究结论基本一致，存在差异的原因可能与本研究样本量仍相对较少相关，尤其是伴有临床症状、发生远处转移及分期为T3-4的患者例数较少。
从病理学分型来看，国内外多数研究结论认为[15,16]，Ⅱ型PRCC较Ⅰ型预后为差，本研究结果显示Ⅰ型和Ⅱ型PRCC的5年生存率分别为97.2%和82.6%（图2），两者存在显著性差异，与国内外多数结论一致。此外，进一步行卡方检验分析可知（表2），Ⅰ型和Ⅱ型PRCC在临床症状的有无(P=0.041)、肿瘤最大径(P=0.021)、T分期(P=0.011)、Fuhrman分级(P=0.023)、是否伴有癌栓(P=0.008)及是否有肾周脂肪侵润(P=0.002)均存在显著性差异。由此可见，PRCC的分型之间存在明显的差异，且与肿瘤的预后相关，Ⅱ型PRCC的预后较Ⅰ型差。
图2 Ⅰ型和Ⅱ型PRCC患者Kaplan-Meier生存曲线
表2 Ⅰ型和Ⅱ型PRCC患者的预后影响因素分析
项目
I型
II型
P值
性别
男
52
43
0.537
女
16
17
手术年龄是否≥65岁
是
15
20
0.138
否
53
40
手术方式
保肾
29
17
0.093
根治
39
43
初发症状
无
65
51
0.041
有
3
9
肿瘤最大径是否≥175px
无
59
42
0.021
有
9
18
分期
T1-T2
63
46
0.011
T3-T4
5
14
分级
I-II
58
41
0.023
III-IV
10
19
有无癌栓
无
68
54
0.008
有
0
6
有无肾周脂肪侵润
无
66
48
0.002
有
2
12
区域淋巴结有无转移
无
67
55
0.068
有
1
5
有无坏死
无
64
50
0.052
有
4
10
本研究结果显示，PRCC出现癌栓和坏死均提示预后不佳，该结果与国内外多数研究结论一致[7,10,15]，值得一提的是，尽管PRCC总体预后明显优于肾透明细胞癌[2,3,7]，但Kondo等[17]关于68例肾癌（透明细胞癌61例，乳头状癌7例）的研究显示，一旦出现癌栓，PRCC的生存预后较肾透明细胞癌为差；而Pichler等[18]关于177例PRCC的研究显示，肿瘤坏死仅在Ⅰ型PRCC中提示预后不佳，而在Ⅱ型无预后差异。淋巴结转移往往是肿瘤恶性生物学行为的表现，提示预后不良[19]，本研究结果显示是否有区域淋巴结转移可作为患者生存时间的独立预测因素，与该结论一致。
肿瘤病理分期已被诸多研究证明为最有价值的预后因素[20-22]，目前临床应用最广泛的是AJCC推荐的TNM分期。在国内外不同的相关研究中[10,11]，TNM分期均被证明与PRCC的预后相关，与本研究结果一致。在本研究中，Fuhrman分级为Ⅰ-Ⅱ级112例（77.8%），Ⅲ-Ⅳ级32例（22.2%）；在Sukov等[10]的研究中，Ⅰ-Ⅱ级占63.0%，Ⅲ-Ⅳ级占37.0%；在Herrmann等[11]的研究中，Ⅰ-Ⅱ级占82.5%，Ⅲ-Ⅳ级占17.5%，可见不同分级的肿瘤所占比例与国外基本相仿。但是统计分析结果提示Fuhrman分级与PRCC的预后并无显著相关性，该结论与高明珠等[14]的研究结果一致，由此可见，Fuhrman分级系统在判断PRCC预后方面的效果有待商榷。
综上所述，PRCC是一种低度恶性的肾细胞癌，分期较早，预后较好；不适用Fuhrman分级系统；Ⅱ型PRCC的预后较Ⅰ型差；是否有区域淋巴结转移是PRCC患者生存时间的独立影响因素。然而。本研究仍存在一定局限性，样本量相较国外研究报道仍相对较小，病理分型资料有待进一步完善，这在未来的研究中将进一步完善。
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