子痫前期-子痫的命名及分类

　　早年，对于子痫前期-子痫的命名和分类，国内外一直存在不同认识。“妊娠毒血症”、“妊娠中毒症”及“妊娠高血压综合征”等均曾作为命名出现于国内外文献和教材中。直至1996年美国妇产科医师协会（ACOG）提出了新的分类方法与诊断标准，才解决了混乱已久的妊娠期高血压疾病分类、诊断等问题[1]。这也被美国国家高血压教育项目工作组（NationalHigh Blood Pressure Education Program, NHBPEP，2000）推荐应用[2]。此方法按照发病基础、脏器损害程度来进行诊断，将妊娠期高血压疾病分为5类，即妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压伴发子痫前期、慢性高血压。在我国，自1980年代江森教授和张振均教授对本病的命名和分类提出修改意见后，我国人民卫生出版社统编的《妇产科学》教材一直沿用“妊娠高血压综合征”（简称妊高征）的命名，并将其分为轻、中、重度。2003年，我国开始与国际接轨，自第6版《妇产科学》开始采纳NHBPEP的命名及分类方法，用“妊娠期高血压疾病”替代传统的“妊高征”。但是孔北华教授和本人认为，简单用“妊娠期高血压疾病”替代“妊高征”并不合适。因为前者是一组疾病，不仅仅包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫，还包括慢性高血压伴发子痫前期和慢性高血压。而原来的“妊高征”仅仅是妊娠期特有的疾病，并不包括慢性高血压合并妊娠。而子痫前期－子痫的发病机制与慢性高血压合并妊娠是有很大区别的，故用“子痫前期-子痫”替代我们传统意义的“妊高征”似乎更为妥当。这种观点也有幸得到林其德教授和其他知名教授的认可。于是，其后国内学术期刊中多数用“子痫前期-子痫”取代了“妊高征”。

　　至于为什么将Preeclampsia翻译为“子痫前期”，而不是用原来的“先兆子痫”，因为从字面上理解，先兆子痫是子痫发生前的一种预警状态，如不立即处理，很快会发生子痫。在英文中“先兆子痫”对应的单词应该是impending或imminenteclampsia，而不是preeclamsia。

　　子痫前期-子痫的诊断

　　妊娠水肿及血压较基础血压升高30/15mmHg曾一度作为子痫前期-子痫的诊断标准之一。1996年，ACOG指南认为正常妊娠、贫血及低蛋白血症均可发生水肿，妊娠期水肿无特异性；另外，证据显示，血压较基础血压升高30/15mmHg，然而低于140/90mmHg与母儿不良结局无明显相关性，故建议这二者不再作为诊断标准。这得到了国内外学者的一致认可，国内也自第6版《妇产科学》开始更改，不再将妊娠水肿和血压较基础血压增高作为诊断标准，而是主要依据高血压、蛋白尿及有无脏器损伤将妊娠期高血压疾病分为5大类，妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期、慢性高血压，其中子痫前期分为轻度和重度。

　　这里要重点提出的一点是关于重度子痫前期的诊断标准。在诊断标准方面，国内权威教材，包括《妇产科学》教科书，主要参考的是威廉姆斯产科学的标准。但是提到的重度子痫前期的诊断标准前后却有不一致之处。例如，前面提出重度子痫前期的高血压诊断标准为BP≥160/110mmHg，后面又提出标准为收缩压≥160～180mmHg或舒张压≥110mmHg；前面提出重度子痫前期的尿蛋白标准为≥2、0g/24h或随机尿蛋白≥（++），后面又指出24小时尿蛋白>5、0g或随机尿蛋白（+++）以上为诊断重度子痫前期的标准。查看英文原文[3]，发现子痫前期的诊断标准分为两类：基本标准（minimumcriteria）和进一步的确诊标准（increasedcertainty of preeclampsia），在紧接其后又提出了重度子痫前期的诊断和临床表现（indicatorsof severity of preeclampsia）。因此，国内参考书和教科书在写重度子痫前期的诊断标准时，由于理解错误，将increasedcertainty of preeclampsia（进一步的确诊标准）当成“重度子痫前期”的诊断标准。为了和国际标准统一，以后在参考书和教科书编写时，重度子痫前期的诊断标准还是应该回归到BP≥160/110mmHg，24小时尿蛋白>5、0g或随机尿蛋白（+++）以上。

　　子痫前期-子痫的病因学研究

　　很多研究者尝试从不同角度阐明子痫前期-子痫的病因，提出的理论包括滋养细胞侵润能力异常、免疫调节异常、遗传因素、氧化应激和营养因素等，但至今还不能以“一元论”来解释该病的所有实验室改变和临床表现。近年来，子痫前期-子痫两阶段性疾病（Two-stagedisorder）理论比较流行，目前的证据已经证实至少部分子痫前期的发病机制符合两阶段理论，第一阶段为病理生理变化形成过程，以滋养细胞侵润异常、螺旋动脉重塑不良导致胎盘血液灌注减少为特点；第二阶段为器官受损阶段，导致各种临床征象的发生（见图1）[3, 4]。

　　由于子痫前期从本质上讲是一种“异质性”疾病，因此很难用一种理论来解释所有的病人。本人认为子痫前期-子痫的发生最终可以用“扣扳机学说”来解释，不管是哪种高危因素单独或联合以何种机制在起作用，只要严重程度达到某一个触发点，就像扣动扳机一样，可以启动病程，导致血管内皮细胞损伤、血管痉挛和缺血缺氧，最终导致子痫前期的发生。为了强调这一特点，在最新版（2010年，第23版）《威廉姆斯产科学》中，特别提出了“子痫前期-子痫综合征”（preeclampsiaand eclampsia syndrome）的概念。

　　子痫前期-子痫的特点

　　子痫前期-子痫不同于其他疾病的特点主要表现为连续性、异质性和不稳定性。

　　“连续性”是指病人首发症状可以为单纯的妊娠期高血压或蛋白尿，临床进程呈持续性进展，然后逐渐发展为典型的子痫前期-子痫，表现为高血压和蛋白尿，伴或不伴其他脏器损伤。

　　“异质性”是指不同孕周发病者，即使相似或相同孕周发病者，子痫前期的临床表现呈多样化，治疗效果也不一。不同的病因和发病机制、遗传素质，很有可能决定了个体发病时间、类型等的差异。同样，临床方面表现出的个体差异也可反映出个体的遗传异质性。例如，早发型和晚发型子痫前期可以从某种程度上说明子痫前期的异质性。迄今为止，虽然早发型和晚发型的界定标准以34周为界，还是以32周为界尚未统一，但明确的是二者的病因和发病机制是不同的。杨孜教授是国内最早关注和研究早发型重度子痫前期的教授，她这方面的系列研究文章的被引用率在国内所有妇产科文章中一直居于前列，充分说明了大家对早发型重度子痫前期的重视与关注。近些年来，随着保守性治疗的逐步推广，早发型重度子痫前期患者的围产儿死亡率得到了明显的控制。早发型被认为是一种胎儿性疾病，伴有较高的胎盘功能不良和胎儿生长发育受限发生率，围产儿死亡率较高，母儿预后差；晚发型被认为是一种母源性疾病，可能为潜在的母体疾病所致，胎盘功能及形态多数正常，并不明显影响胎儿的生长，故母儿预后较好。许多研究已经证实二者的生化标记物、血液动力学等均有明显区别，即使同一标记物都有升高或降低，所升高或降低的程度也有不同，如PIGF、sFlt及Tie-2等[5]。

　　“不稳定性”是指妊娠期间出现高血压不伴有蛋白尿，或持续的蛋白尿没有高血压出现，但是可合并有持续的脑部症状、上腹部疼痛伴有恶心呕吐、胎儿生长受限或出现血小板减少和肝酶异常等。在临床上可以有多样化的表现，如单纯的高血压也会发生子痫，有报道20％-54％的子痫发生在严重高血压，30％-60％发生在轻度血压升高，约16％发生在血压正常者。另外，有报道10％-15％的HELLP综合征患者可以没有高血压和蛋白尿。这和我们传统意义上的子痫前期-子痫的定义不符。Sibai教授将其统称为不典型子痫前期（atypicalpreeclampsia），实际上是将子痫前期的范畴更加扩大化，将妊娠期有高血压而无蛋白尿者，或妊娠期有蛋白尿而无高血压者，以及妊娠20前出现的和产后48小时出现的也归为子痫前期。当然，他也提醒大家避免过度诊断，及时发现孕前存在的慢性高血压和肾脏疾病，以免过度干预[6]。

　　妊娠期高血压加上以下任何一项标准或以上者

　　出现子痫前期的症状；溶血；血小板减少（<100,000/mm3）；肝酶升高（2倍于正常值以上）

　　妊娠期蛋白尿加上以下任何一项标准或以上者

　　出现子痫前期的症状；溶血；血小板减少；肝酶升高

　　妊娠20周前出现子痫前期-子痫的早期症状和体征

　　产后子痫前期-子痫（>产后48h）

　　子痫前期-子痫的处理

　　近几年子痫前期-子痫的处理原则和方案并没有发生很大变化，只是大家更加关注解痉治疗，将解痉置于处理的首位。但无论国内教材还是各国家指南，都没有将硫酸镁开始治疗的时间、治疗剂量、途径、持续使用的时间等做一详细规定。当然，这也进一步凸显了子痫前期的异质性、不稳定性，很难完全统一化，应该根据其特点制定个体化治疗方案。硫酸镁可以预防重度子痫前期发生子痫的风险是毋庸置疑的，已经得到诸多研究证实，故国内外均建议对重度子痫前期应该使用硫酸镁[7-9]。而对于轻度子痫前期是否使用硫酸镁是有争议的。国外的指南和权威文献不建议使用硫酸镁，理由是轻度子痫前期发生子痫的风险低（1/200），即使发生子痫，通常是自限性的，结局较好。

　　如果治疗，需治疗400例才能预防1例子痫的发生，故从卫生经济学角度不建议硫酸镁治疗。国内一些专家认为，考虑到子痫前期病情进展变化不定，临床表现多样，建议严密监测孕妇的症状和体征、胎儿的生长发育情况以及实验室和影像学指标，及时开始解痉治疗。2012年中华医学会妇产科分会制定的子痫前期指南中指出，对于轻度子痫前期患者，也可以考虑使用硫酸镁治疗[10]。至于治疗持续时间也要针对病人的特点、病情变化制定个体化方案，但要强调的是，产后仍需继续治疗24-48小时。对于不典型子痫前期，应加强产前检查，注意有无新症状出现，严密监测（每1-2周随访1次）血小板和肝酶的变化，以期及早发现子痫前期。另外，还要警惕产后出现的异常，及时排除产后子痫前期及产后HELLP综合征等。

　　子痫前期-子痫的预测和预防

　　对子痫前期的预测，大家一致强调早期预测，若等胎盘螺旋小动脉形成后再进行预测意义就明显减小了[11]。至于预测方案及指标，研究者们集中于各种血清生化指标和子宫动脉多普勒单独和联合预测子痫前期。随着基因组学、蛋白组学及代谢组学的发展，也有已经有研究尝试富组氨酸糖蛋白联合子宫动脉多普勒[12]、metastin与PlGF联合壳三糖醇预测孕早期PE的发生[13]。还有许多值得关注的因子如母体血清中游离mRNA、miRNA等。但迄今为止单独一个因子预测PE的阳性预测值及阴性预测值尚不能达到临床的需要，因此出现了一批联合预测试验并建立了几个联合预测模型，如Akolekar等[14]结合子宫动脉搏动指数、平均动脉压、及一系列血清生化指标建立的预测模型，拟在孕11-13+6周预测子痫前期早发（需34周前终止妊娠）、中期发生（需34-37周终止妊娠）、晚发（37周后终止妊娠）的阳性预测值分别为：91、0％、79、4％和60、9％。但是由于实验成本高或可操作性差，至今还没有一套预测实验可以成熟地用于临床实践中。

　　值得一提的是，预测子痫前期的发生虽然重要，更重要的是如何预测其严重不良临床结局的发生，尤其是使用简单的临床和实验室指标预测，才更有可操作性和价值。Peter von Dadelszen教授[15]对2063例妊娠高血压病人的结局进行前瞻性、多中心研究，建立了以孕龄、胸痛或呼吸困难、肌酐、血小板数、谷草转氨酶和动脉血氧饱和度为参数的PIERS风险预测模型。该模型将病人分成低危（风险值<2、5％）和高危（>30％），使用该模型可以预测59％的高危病人于2-7天后发生不良结局。

　　由于病因学和发病机制复杂，而且又无有效的，临床可以普遍使用的预测方法，故对该疾病的预防较为困难。迄今，较多的研究集中在饮食控制、抗氧化剂、降压药、小剂量阿司匹林、小剂量的阿司匹林+低分子肝素等对预防子痫前期-子痫的作用。在有关通过饮食控制钠、镁、钙的摄入来预防子痫前期-子痫的研究中并未得到统一的结论。应用维生素C及维生素E抗氧化剂对子痫前期的发生有一定的作用，然该结论仍需进一步的研究论证。而慢性高血压患者服用降压药物并不能预防子痫前期的发生。小剂量阿司匹林能够预防子痫前期-子痫的结论并不明确，但对于有易栓症的初产妇或有易栓症病史准备妊娠的妇女以及抗心磷脂抗体综合征者、有子痫前期史尤其是早发型重度子痫前期史者，应该在孕前或孕早期即开始服用。而小剂量阿司匹林+低分子肝素对预防子痫前期的作用是否优于单独应用小剂量阿司匹林仍需大样本的对照研究来证明[3]。

　　总结和展望

　　1、 子痫前期－子痫的病因学研究仍旧会是热点，随着基因组学、蛋白组学、以及代谢组学研究技术的进步，还会不断发现新的和子痫前期－子痫发病相关的各种“因子”，也会有新的发病机制和理论被提出。但是，由于其本质上是一个综合征，具有异质性特点，因此建议不要试图用“一元论”来研究子痫前期的病因。

　　2、子痫前期-子痫的病因学复杂，发病机制尚未明确，临床表现多样，故临床处理应根据其连续性、不稳定性和异质性的特点，进行分层管理，治疗要强调个体化。要改变以往的用统一的治疗方案针对所有病人的老思路，也不要期待同一个治疗方案在所有的病人中都有效。

　　3、 目前，预测唐氏综合征的研究思路和方法正被逐步应用到预测子痫前期发生的研究，采用的是多因子联合筛查和从孕中期预测提前到孕早期预测。但是需要指出的是，和唐氏综合征不同，子痫前期-子痫最大的特点是“异质性”，可能需要采用不同的“多因子”联合筛查方案，分步骤筛查，才有可能筛出出更多的子痫前期-子痫病人，同时又能控制筛查的假阳性率。筛查的目的是为了预防，如果假阳性率过高，会导致过多的孕妇接受不必要的预防干预。预测的目的不仅仅是为了预测子痫前期的发生，最好同时能将子痫前期“分层”（根据不同的发病机制分为不同的“亚型”或“亚组”），以便于更好地预防和治疗。

　　预测子痫前期-子痫的发生很重要，但是更重要的是预防其严重并发症的发生，以后研究的重点应该是寻找简单、有效的预测不良妊娠结局的临床和实验室指标，建立相关的预测模型，这样才能更有效指导临床实践，找出有效的预防方法。

　　4、考虑到子痫前期-子痫的“异质性”特点，在其预防方面，应该在预测的“分层”基础上，寻找不同预防方案，而不是对所有的病人采用同一个预防方案，例如小剂量阿司匹林或小剂量阿司匹林+低分子肝素方案。

　　5、 处理上的争议就是未来临床研究的方向，期待能在中国开展大样本、多中心、前瞻性“分步和分层”的预测、预防与治疗研究。