冒烟型骨髓瘤（SMM）是一种临床异质性疾病，一部分患者临床进展缓慢，类似于意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS），另一部分则有更为侵袭的过程，被描述成“早期骨髓瘤”。

　　SMM 诊断需符合血清 M 蛋白≥3 g/L 或骨髓中浆细胞≥10％，现无分子学标志可检测疾病进展相关的危险因素，目前推荐的治疗仍是随访观察或患者自愿加入临床试验。然而，国际骨髓瘤工作组 （IMWG） 达成新的活动性多发性骨髓瘤定义，可能会改变 SMM 治疗的时机。

　　基于现有患者治疗的数据，对于 SMM 患者推荐治疗将成为越来越热的话题。美国波士顿哈佛医学院达纳法伯癌症研究所 Ghobrial 等回顾了这一疾病现有的认知和疾病进展的相关危险因素，同时检测克隆性肿瘤细胞和骨髓基质微环境分子生物学见解及改变。最后，回顾了 SMM 患者临床试验相关结果并提出了对这一独特疾病患者的随访建议。并于 2014 年 11 月 27 日发表于 BLOOD 上。

　　尽管过去十年已可有效的靶向治疗多发性骨髓瘤（MM），但因耐药、克隆性演变、疾病进展阻碍了靶向治疗的临床实用性，要求我们进一步探索这一难以捉摸疾病。 然而，有争议的观点认为当 MM 有症状时开始治疗相当于实体瘤发生转移时才治疗。

　　因此即使临床上应用当前最佳药物联合方案，大部分患者仍不能治愈。所以大多数人开始探讨 MM 前驱无症状期是否需要治疗的问题，最终的目标是阻止疾病进展和达到痊愈。

　　MM 可由前驱状态 MGUS 和 SMM 持续发展而来，这表示在无症状或无终末器官损害迹象时肿瘤负荷仍是一个持续进展的过程。

　　作者回顾了现今对 SMM 的了解，包括临床可促使疾病进展的危险因素。大部分患者现在推荐的治疗仍是长期随访观察或临床注册试验。然而，活动性 MM 定义和治疗适应症由 IMWG 最新达成一致。

　　基于现有治疗 SMM 数据显示，长期和持续缓解明显改善无病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。基于以上合理的介绍，让我们有理由相信不久的将来治疗 SMM 将成为热点话题。

　　1、病案描述

　　一名 42 岁儿科医生就诊时验血，发现血清中单克隆蛋白存在，平素身体健康，近一年内频发鼻窦感染，自认由于工作中接触感染患儿引起。常规化验发现蛋白水平升高至 9.5 g/dL（参考范围：6.0-8.0 g/dL）。血清蛋白电泳显示免疫球蛋白（Ig）A κ轻链为 3.5 g/dL。无骨痛、发热、体重减轻。血象无异常，血清肌酐水平和钙离子浓度均在正常范围内。κ轻链升高，κ/λ比值为 30。血清 IgG、IgM 水平降低。进一 步的检查未发现溶骨性病变，MRI 未见局灶性损害。

　　骨髓活检见 30％ 浆细胞，呈单一、成簇、片状分布。通过免疫表型可分离出 95％ 异常浆细胞，这些异常浆细胞流式细胞学表达 CD38、CD138、CD56，细胞质分泌过量κ轻链，染色异常。细胞遗传学和荧光原位杂交显示一条 1 号染色体长臂增加。

　　2、如何诊断 SMM 患者及初步评估？

　　SMM 是一种临床异质性疾病，疾病进展风险较 MGUS 更高，因缺乏符合 MM 诊断标准的终末器官损害，故治疗时机并不明确。在 2003 年，IMWG 形成对 MGUS 和 SMM 统一定义，MGUS 定义为血清 M 蛋白<3 g/dL，同时骨髓中单克隆浆细胞 <10％，而 SMM 定义是血清 M 蛋白≥3g/dL 或骨髓中单克隆细胞≥10％（表一），这两种疾病都无终末器官的损害。

　　终末器官损害 CRAB 定义标准：高钙血症（血清钙≥11.5mg/dL），肾衰竭（肌酐≥1.95，排除其它原因），贫血（血红蛋白≤10g/dL 或者低于正常值低限 2g/dL 以上），骨损害（溶骨性改变、病理学骨折、脊髓压迫）。

　　SMM 患者分级所需检查类同于 MM 诊断所需（表二），SMM 诊断需骨髓中足够量的肿瘤细胞负荷和单克隆蛋白，但缺乏终末器官损害的症状或迹象。

　　最新建议包括脊柱和骨盆 MRI 或低剂量 CT，可更及时的对疾病进行预测（详见 SMM 影像学研究部分）。最近扩充明显进展的 MM 临床诊断和早期治疗标准，包括骨髓浆细胞≥60％，受累游离轻链（FLC）与非受累轻链比值≥100，和 / 或通过功能性成像如 PET-CT 和 / 或 MRI 见局灶性骨髓病变≥2 。

　　3、SMM 影像学研究

　　CARB 标准其中一项定义有症状 MM 需出现溶骨性损害，既往使用骨骼平片评估，虽然安全廉价，但需当骨质减少 30％-50％ 才可检测到。MRI 能够提供实际肿瘤负荷。当 SMM 患者出现局灶性骨髓病变≥2 个时，在极短暂的时间内即可进展为活动性 MM，这也使得它成为 MM 开始治疗的一个新标准。

　　另外，CT 可较早检测到骨损害，部分研究中用低剂量 CT 作为检测终末器官损害的手段。除此之外，功能性技术还包含如 PET（PET-CT 或 PET-MRI）、动态增强 MRI、弥散加权成像 MRI，可提供功能性疾病活动信息。

　　4、SMM 随访、评估危险因素及进展机率

　　SMM 发病率和流行趋势尚不明确，估测占 MM 的 8％ 到 20％。最近回顾了瑞典自 2008 年至 2011 年间骨髓瘤注册中心的 2494 名骨髓瘤患者中，有 360 名（14.4％）符合 SMM。在这些 SMM 患者中 104 名（28.8％）属高危型（定义 M 蛋白≥3 g/dL 和浆细胞浸润≥10％），占所有骨髓瘤患者 4.2％。以世界人口作为参考，SMM 年龄标准化发生率为 0.44 例 /100000 人，高危型发病率为 0.14 例 /100000 人。

　　基于梅奥诊所回顾性研究显示，SMM 进展为 MM 总体风险第一个 5 年为 10％/ 每年，下一个 5 年为 3％/ 每年，最后 10 年为 1％/ 每年，以上显示出目前定义的 SMM 具有生物学和临床上高度异质性。

　　采用何种频率去随访这些 SMM 患者取决于以上提及的疾病进展危险因素。2010 年 IMWG 指南表明 SMM 患者第一年应每 2 到 3 个月检测，随后每年 4 到 6 个月，若临床稳定之后，最终可 6 到 12 月进行评估。本文作者推荐高危 SMM 患者应更密集的随访（若没有接受治疗至少每 3 个月随访一次）。

　　事实上，SMM 是一个异质性临床疾病，指一部分患者处于非常惰性过程，类似于 MGUS 样阶段，然而其它患者有一个更侵袭性临床过程，即被描述成早期骨髓瘤或 CRAB 阴性的骨髓瘤患者。当前无分子学因素可区分这两种从临床到生物学均不同的亚群，需进一步研究确定这些进展患者的标志。

　　目前疾病进展相关的危险因素主要基于 SMM 患者肿瘤负荷水平，通过分析骨髓中肿瘤细胞累及程度和定量外周血单克隆蛋白。梅奥诊所把这两种因素广泛用于危险分层，西班牙 Programa para et Tratamiento de Hemopatias Malignas （PETHEMA） 研究组也对这一疾病进行了分层。

　　梅奥诊所主要基于血清蛋白标志物水平（血清蛋白电泳和 FLC 分析）和骨髓中浆细胞百分比。PETHEMA 研究组危险分层重点应用骨髓多参数流式细胞学定量骨髓中异常浆细胞比值，和未累及球蛋白的减少。但两个组织的评估结果存在明显差异，即很多患者一种标准提示高危，另一种标准却提示低危。

　　其它可检测的危险因素包括 IgA（vs IgG 型）型、蛋白尿、外周血浆细胞数、骨髓中浆细胞高度增生率及异常 MRI 表现。

　　最新研究显示浆细胞染色体异常也是 SMM 进展的关键因素。两项研究表明 17q 缺失或 t（4；14）与最短的进展时间（TTP）有关，同时三倍体也是进展的危险因素。1q21 染色体增加突变也可提高 SMM 患者进展风险。

　　因此，患者诊断 SMM 首先应进行危险分层（同时应用梅奥标准和 PETHEMA 标准）。另外，其它高风险进展因素如细胞遗传学、外周血浆细胞数量、血清蛋白电泳 M 峰值变化及 MRI 影像学改变均要考虑到。

　　显然，旧的分类方法中“超高危”应重新分类为具有明显进展风险的 MM，需要临床干预治疗。这些患者包括：骨髓浆细胞≥60％，异常 FLC 比值≥100（κ链累及）或<0.01（λ链累及），和 / 或 PET-CT 和 / 或 MRI 成像见局灶性骨病变≥2 个。

　　上文提及的患者根据梅奥诊所和 PETHEMA 评估标准诊断为高危。因此，该患者可能有更快速的临床进展，5 年进展发生率为 70％ 到 80％。

　　5、选择 SMM 治疗方案：观察或早期治疗

　　对于诊断 SMM 患者现今标准疗法是观察等待策略。然而，对于临床试验显示出 SMM 患者不同的 PFS 和 OS，使得这一治疗标准可能要发生改变。

　　上文提及的这例 SMM 患者随访一年后显示快速的进展，骨髓活检提示浆细胞达 70％。基于 CRAB 标准，该患者未出现其它有症状 MM 的证据，但根据现今重新定义高危 SMM 患者，即伴有“骨髓瘤定义事件（MDE）”的具有明显进展风险骨髓瘤，故需开始接受治疗。

　　因此，最新的分类改变将符合 MDE 的患者，按照有症状 MM 的标准进行治疗。未来进行 SMM 临床试验研究应排除这类患者。

　　早期干预治疗可明显改善疗效的设想已检验了许多年。对于干预治疗有两个主要的想法，第一阻止疾病进展；第二病因治疗，即尝试在疾病早期阶段根除亚克隆细胞达完全缓解，甚至治愈目的。

　　早期干预的主要障碍是如何定义真正能从早期治疗获益的患者人群。事实上，如果 SMM 是早期骨髓瘤和 MGUS 样骨髓瘤混合的疾病，早期 MM 才是真正需干预治疗的患者。不幸的是，除了危险分层中肿瘤负荷指标，并无生物学标志提示 SMM 疾病进展。

　　上世纪 90 年代，第一个应用马法兰和强的松验证早期干预治疗假说，但并未在生存率上显示出优势。随后 SMM 研究中，应用双膦酸盐类药物（包括 2 个随机对照研究）在 OS 或进展时间上没有改善，但骨相关事件有所减少。

　　下一个试验药物是沙利度胺。沙利度胺 / 唑来膦酸组较仅应用唑来膦酸组可明显改善 PFS，分别为 29 个月和 14 个月，但根据 CRAB 事件定义两组 PFS（分别 49 、40 个月） 或 OS（6 年 OS, 70％）没有差异。

　　关于 SMM 最重要的研究―PETHEMA 研究组将来那度胺和地塞米松定为干预治疗组，并与观察组进行比较，它的试验结果燃起了极大兴趣。Mateos 等进行一项开放性临床随机试验，119 名高危 SMM 患者，随机分配至观察组或治疗组（来那度胺联合地塞米松），治疗组有更高的 3 年无进展生存（分别为 77％、30％）及 OS（分别为 94％ 、80％）。

　　然而，入选需满足 2 套高危疾病定义（梅奥诊所或 PETHEMA 危险分层标准）标准 1 个或 1 个以上。但对这项试验概括性结论存在一些担忧，需注意比较不同临床试验及试验结果。因此，应尽力收集所有疾病进展危险因素的信息。另外，这项研究不足之处在于未明确两组无症状生物学进展情况、放弃组短暂 OS 及放弃组挽救性治疗情况。

　　基于以上原因，在贯彻高危 SMM 干预治疗标准前，还需进一步的研究。然而，这项研究具有足够的挑战性，激发了许多研究高危 SMM 治疗临床试验发展。很多药物已进行了试验，包括卡非佐米 / 来那度胺联合地塞米松，最新的免疫疗法如靶向信号淋巴细胞激活分子家族成员 7―elotuzumab、CD38 靶向抗体、程序性细胞死亡 -1 靶向抗体等。

　　6、建议

　　基于现在 SMM 定义，SMM 不是一种独特生物学疾病，而是骨髓微环境中肿瘤细胞持续克隆演化、进展，最终导致有症状 MM 中的一步。然而，通过对 SMM 的认识，给予我们了解疾病进展的生物学步骤，故在显著的克隆异质性发生、免疫紊乱及骨髓微环境调节异常前，通过对肿瘤细胞靶向攻击从而干预性治疗，阻止 / 延迟疾病进展甚至治愈。

　　之前，科学家尝试验证早期干预治疗阻止进展或治愈骨髓瘤的假说都以失败告终。直到来那度胺联合地塞米松显示出可喜的研究结果，即早期干预有生存优势。然而，在临床上采纳这一研究结果之前，需要更多试验研究。

　　SMM 目前最大的实践变化是一部分高危 SMM 患者重新分类为具有 MDE 的明显进展风险 MM，这些患者的治疗应等同有症状的患者。对于所有其他 SMM 患者，本文作者建议还应仔细监测或参加临床试验以便更好的评估这类疾病早期干预的作用。

　　我们相信更有意义的分子学特征可用于识别需要治疗的具有高危进展至有症状 MM 的早期骨髓瘤患者，以及不能从治疗中获益的 MGUS 样阶段。尽管还需要正式检测和证实，我们猜测早期骨髓瘤在基因方面不利因素较少，一些患者应用现有的有效药物能够达到治愈。正在进行的和未来的研究有望提供这些问题答案。