特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是指原因不明并以普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia,UIP）为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎，肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。病情多呈进行性发展，晚期可出现发绀，肺动脉高压，肺心病，右心功能不全等。
　　肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是以肺小动脉血管痉挛，内膜增生和重构为主要特征的一种疾病状态。肺小动脉血管的增生和重构导致肺血管阻力(PVR)进行性增加。根据WHO 2003年PAH的分类标准[1]，IPF所致的PAH被划分在“呼吸系统疾病和/或低氧血症相关肺动脉高压”一类中，属于传统所称的“继发性肺动脉高压”中的一种。以往对IPF患者的PAH并未引起足够的重视，也不主张针对性治疗，主要认为扩张肺血管药物可能降低全身血压，使患者获益有限【2】。但新近的研究发现PAH与IPF的患病率和病死率密切相关【3,4】，PAH是影响间质性肺疾病患者，尤其是IPF患者预后以及死亡率的重要因素之一[5－7]。早期发现PAH并予以及时地干预，对IPF患者的预后改善和生存质量的提高有着重要的影响，因此IPF患者的PAH近年又引起了学术界的关注。
　　一、IPF患者PAH的发生率：
　　IPF患者PAH的发生率由于多种因素的限制，目前尚无精确统计。少数有右心导管检查资料的研究主要集中在等待肺移植的IPF患者中。 Lettieri 等【3】统计了1998至2004年期间等待肺移植的IPF患者，经右心导管证实PAH占32％（95％的可信区间为21％-42％）；Nathan等【8】2007年报道的118例IPF患者中，伴有PAH的占41％（95％的可信区间为32％―50％）；Lederer等【9】报道的41例接受右心导管的IPF患者中，有20％(95％的可信区间为7％―32％)伴有PAH；Lederer等【10】评估了2004-2005年间行右心导管检查的376例IPF患者，发现28％（95％的可信区间为24％-33％）的患者伴有PAH。这些国外资料显示大约20％―40％的IPF患者伴有肺动脉高压[11]。我国IPF的发病率没有精确流行病学资料，右心导管开展有限，至今尚无中国IPF患者PAH发生率的相关数据。
　　二．IPF所致PAH的病理变化和发病机理
　　1、病理变化
　　（1）与缺氧和纤维化相关的病变：IPF所致肺血管的病变累及动脉、小动脉、静脉以及毛细血管床。可见血管壁增厚，小的肌型肺动脉平滑肌肥大、增殖，胶原纤维沉积，远端肺小动脉肌化等一系列病变。与成纤维细胞、肌成纤维细胞和细胞外基质的沉积相关。这些变化与缺氧相关的其他肺部疾病所表现的一致【11】。
　　（2）广泛的血管内膜增生：IPF患者小的肌型肺动脉有广泛的内膜增生、纤维化，和弹力层的增厚，分布在纤维化密集或稀疏的区域【12】，这种变化在低氧相关的肺部其他疾病和动物模型中并不常见【12,13】；肺静脉也有内膜的增殖和纤维化【12】。
　　（3）血栓形成：IPF 患者肺组织中可见到小的肌型肺动脉中有血栓形成【14】，与肺循环阻力增加有关。
　　（4）肺毛细血管床的破坏和增殖：肺毛细血管病变有两种不同的情况，一种是毛细血管床的破坏，在纤维化比较集中的区域可见到，与肺循环阻力增加密切相关【12】；另一种是毛细血管床的增殖，主要出现在纤维化病灶周边的正常肺组织部位，其在肺动脉高压的形成中的作用尚不清楚【15】。
　　2、发病机理：
　　IPF所致肺动脉高压的发病机理目前仍未十分清楚，目前认为可能是多种因素共同作用的结果，主要包括以下几方面：
　　（1）低氧性肺血管收缩和肺血管重塑：
　　低氧性肺血管收缩是指低氧引起内径为200-600μm之间的肌型肺小动脉收缩，导致肺血管阻力快速增加，但多为可逆性。这种反应是机体的一种生理保护性反应，是肺血管自身的一种机能，主要作用在于通过血管收缩减少那些通气不良肺泡局部的血流，从而达到更恰当的通气/血流分布,提高通气效率。局部的肺血管收缩，对肺动脉压力的影响较小，而广泛的肺血管收缩，则可引起肺血管阻力和肺动脉压力升高。IPF由于弥漫性地累及两肺，存在普遍的肺泡低通气，因此可导致长期而广泛的肺血管收缩，引起肺动脉高压。这种单纯因血管收缩所致的肺动脉高压理论上是可逆的，通过肺血管扩张药物可达到一定程度的缓解。
　　然而，IPF是一种慢性、进行性发展的、纤维化性，部分呈蜂窝样改变的肺疾病，长期低氧血症，加上慢性炎症以及各种血管活性物质和生长因子的相互作用，使得肺血管结构发生改变，亦即肺血管重塑，导致持续性肺动脉高压。这种血管重塑往往累及管壁全层，包括内膜增生，中层肥厚，动脉肌化，全层基质增多，部分区域血管的消失以及其他区域的新生血管形成【16－18】等，最终导致血管管腔变窄，血管顺应性降低，阻力增加。IPF的特征之一是胶原的异常沉积，长期的低氧性肺动脉高压，可刺激胶原蛋白的合成，使肺动脉壁胶原含量增加，促使肺血管的重塑。研究证明【19】肺动脉壁胶原含量的多少与肺血管的顺应性或可膨胀性减低密切相关。因此，许多学者认为IPF所致肺动脉高压与低氧血症导致的肺动脉血管收缩或肺动脉重塑有关【4】。这种因血管重塑所致的肺动脉高压很难通过药物改善。
　　IPF的肺血管重塑涉及的细胞因子众多，包括，内皮素（ET）-1，血清素，前列环素（PGIS）和血栓素、血小板分化生长因子（PDGF）和转化生长因子(TGF)-β等【4,11,15】。成纤维细胞和上皮细胞可释放出导致血管重塑的因子，如肺泡上皮细胞高度表达ET-1，可以促进肺血管收缩，促进平滑肌细胞分裂。
　　（2）肺血管内皮受损及功能异常：
　　肺血管内皮细胞（PAECs）受损与缺氧、炎症、机械剪切力损伤及遗传易感者接触某些毒物或药物等因素有关。当原始PAECs被激活增殖, 使成簇的PAECs集聚血管腔，肺动脉狭窄，影响血流，内皮屏障功能破坏使一些血管活性物质如血清生长因子等进入内皮下，激活内生性血管弹力酶和细胞外基质中的转化生长因子β（TGF-β），使PAECs大量增殖、迁移、血管壁中层肥厚、远端非肌性血管肌化和胶原蛋白合成, 导致肺血管床破坏，血管壁结构重塑和扭曲。
　　PAECs受损导致肺动脉血管舒缩功能失衡，一方面使PAECs前列环素（PGI2）合成酶以及一氧化氮（NO）合成酶减少, 导致内源性血管扩张剂PGI2和NO合成减少。NO是强力的血管扩张剂，PGI2具有抑制血管中层平滑肌细胞，成纤维细胞增殖作用，以及抗炎和抑制血小板、激活的中性粒细胞和巨噬细胞的聚集作用。另一方面，肺循环异常活化的血小板可释放内皮素（ET）-1、5-HT、血栓素A2（TXA2）等肺血管收缩物质增多，造成舒缩血管物质的失衡，使肺血管收缩和肺血流减少，引起反应性PAH。
　　（3）凝血和自身免疫异常：血小板活化和凝集、血栓调节素/蛋白C系统和纤维蛋白溶解系统异常使肺动脉原位血栓形成。10-30％IPAH患者抗核抗体阳性（小于1：160），血清IL-1、IL-6和单核细胞趋化因子增加，肺动脉病变中炎性细胞浸润。部分患者可有雷诺氏现象或伴有甲状腺等免疫性疾病。所有这些都在不同程度上影响PAH的形成。
　　三、IPF所致肺动脉高压的诊断和鉴别诊断
　　1、诊断标准：
　　2003年世界卫生组织(WHO)定义PAH的标准【1】：在海平面静息状态下，右心导管测定肺动脉平均压（mPAP)≥25mmHg或运动时mPAP≥30mmHg。如无右心导管检查资料，多普勒超声检查提示肺动脉收缩压（PASP）≥40mmHg（相当于三尖瓣血液返流速度>3.0米/秒）也可初步诊断为PAH。根据静息状态下mPAP的水平，PAH可分为轻度（26-35mmHg）、中度（36-45mmHg）和重度（>45mmHg）。IPF所致肺动脉高压的诊断也参照此国际标准。
　　2、临床表现。
　　PAH在IPF患者中所表现的症状并无特异性，包括运动后呼吸困难，乏力，下肢水肿，心悸，胸部不适，胸痛，咯血等。体格检查：轻度PAH常无异常体征,肺动脉压达中度以上,可出现呼吸频率增加，脉搏细速，紫绀，杵状指，颈静脉充盈或怒张，胸骨下缘有抬举样搏动，左侧第2肋间可闻及收缩期杂音及肺动脉瓣第2音亢进及分裂，三尖瓣区反流性杂音及右心第4心音等；严重PAH时，肺动脉明显扩张，出现GrahamSteel杂音,双下肢浮肿，肝大，腹水等右心功能不全的表现。
　　3、诊断方法：
　　PAH的无创检查：
　　(1)心电图：PAH患者的心电图提示为心电轴右偏，右心室，右心房肥大等。
　　(2)彩色超声心动图：是无创估测PAH最有价值的检查方法。可发现右心房，右心室内腔增大,室壁运动幅度减低,肺动脉及其主要分支的扩张等,根据这些数据可估测肺动脉的压力,初步确定PAH的诊断。目前彩色超声心动图确定PAH的标准是PASP>40mmHg。
　　(3)胸部X线检查：PAH的X线征象有右下肺动脉增宽≥15mm，其横径与气管横径之比值≥1.07，肺门宽度增加，肺动脉圆锥凸出高度≥7mm,肺动脉段基线延长,肺动脉段凸出高度≥3mm，中心肺动脉扩张与外周血管纤细或呈残根状。
　　(4)螺旋CT肺动脉造影（CTPA）和磁共振(MRI)成像：两者均可清晰显示肺动脉及其分支形态特征，PAH患者肺动脉及其分支增宽，并可明确肺纤维化，可为IPF-PAH诊断提供更多的信息。
　　(5)6分钟步行距离（6MWT）：6分钟内步行的距离是估计慢性肺疾病患者肺功能以及疾病严重程度的诊断工具之一。IPF所致PAH的患者6MWT距离明显缩短。Hanno等【20】研究了39名IPF患者中，无PH增高者（n=28）平均6MWT为303.93±21.92m，PH增高者(n=11)平均6MWT为185.45±41.12m。
　　(6)肺功能检查：一氧化碳弥散量（DLco）在IPF患者中预测PAH有着重要的价值[21]。Steven等[22]发现一氧化碳弥散率（DLco％）＜30较DLco％≥30时，PH的发生率增高2倍。
　　（7）脑钠肽（BNP）检测：BNP是利钠肽系统的主要代表，主要由心室肌分泌，已用于左心室衰竭的研究。血浆BNP正常水平为＜18pg/ml 。Leuchte等【20】在IPF患者中检测BNP，发现合并PAH患者的BNP水平明显增高，其敏感性为100％，特异性为89％。
　　PAH的有创检查：
　　（1）右心导管和心血管造影：是诊断PAH的金标准,能最准确测定肺动脉压力并计算出右心排血量，肺循环阻力等多项指标，可为PAH的诊断和分级提供可靠依据。
　　（2）肺活检：可发现IPF所致继发性PAH的病理改变（同前述）。
　　4、鉴别诊断
　　IPF合并PAH的诊断主要应掌握两个要点：第一、患者IPF的诊断是否成立；第二、是否存在PAH。这两点均有相应的诊断标准，相对比较容易。但也有些情况在诊断时需要进行鉴别，主要包括以下几种情况：
　　（1)结缔组织疾病所致PAH：多有结缔组织疾病病史及其特异表现，有些在发展为间质性肺疾病后出现PAH，有些直接引起PAH。主要根据肺外表现和相关的自身免疫检测指标，如类风湿因子，抗核抗体，抗粒细胞胞浆抗体（ANCA）等进行鉴别。
　　（2) COPD相关性肺动脉高压：此类患者通过病史、体检和各项检查证实是否有COPD存在与IPF-PAH相鉴别。
　　（3)肺动脉血栓栓塞症所致PAH：肺栓塞临床表现多种多样，多发生突然，多无肺纤维化的证据，CTPA有助于鉴别。但也有IPF合并肺栓塞者，此时的PAH与两者均有关系，需注意鉴别。
　　（4)其他疾病所致PAH：如门静脉高压，先天性心脏病，HIV感染等均可引起PAH.可根据基础疾病的特点考虑诊断，这些疾病常常累及肺外器官，如肝脏、心脏等， 而IPF-PAH的临床表现主要集中在肺部。
　　上述这些疾病单独存在时鉴别诊断不难，但当它们与肺纤维化合并存在时鉴别诊断则并非易事。
　　四、IPF所致肺动脉高压的治疗
　　如前所述，IPF所致的PAH是继之于IPF之后逐渐形成的，因此，治疗上应首先针对IPF进行治疗；在此基础上，再进行相关的抗PAH药物治疗，主要目的是控制病情进展，降低病死率。
　　针对IPF所致PAH的治疗包括以下几个方面：
　　（1）氧疗。缺氧可引起肺血管收缩，肺血管重建，在PAH中发挥重要作用，故吸氧可作为缺氧性肺动脉高压的有效治疗手段之一。但尚无资料证明氧疗可以延长患者的生存期【11】
　　（2）血管活性药物：血管活性药物通过扩张肌型肺动脉而降低肺血管阻力。但在通气/血流比例降低的部位，扩张肺血管可能会加重分流和低氧。因此寻找能选择性地扩张在通气良好部位受损血管的药物，是改善IPF相关的PAH患者预后的理想途径【4,23,24】。目前有四种特殊的靶向血管活性药物，包括：①钙通道阻滞剂：对特发性肺功能高压有效，但对其他原因所致的PAH没有作用【25】；②内皮素(ET-1)受体拮抗剂。肺动脉高压患者的血管内皮细胞内皮素的表达和血浆内皮素水平都有不同程度的升高，所以阻断内皮素受体是治疗肺动脉高压的重要方法之一。尽管此药对PAH有效，但唯一的一项用ET-1受体拮抗剂治疗IPF的研究没有包括合并PAH的患者，因此其对PAH的作用尚不清楚【26】。③前列环素(PGI2)，通过活化腺苷酸环化酶而发挥作用，并可抑制血小板聚集和血管平滑肌的增生。临床试验表明，依前列醇（epoprostenol） 静脉用药可降低平均肺动脉压，但同时增加肺血液分流【27】，因此并不主张常规应用。④磷酸二酯酶抑制剂：西地那非（sildenafil）可通过抑制磷酸二酯酶5而增加cGMP的浓度,使内源性的NO的作用更加持久,cGMP通过激活蛋白激酶G,增加K+通道开放,使细胞膜超级化,细胞内Ca2+浓度降低,肺血管平滑肌舒张,降低肺动脉压。Ghofrani等[28]研究表明，单剂量的西地那非用于IPF-PAH患者，可降低平均肺动脉压，减少分流，增加动脉血氧分压。Collard 等【28】观察了14例使用西地那非3个月的IPF患者，发现能延长IPF患者6MWD的步行距离。但还需随机对照研究来证实其疗效。
　　（3）其他扩血管药物【4,23,24】： 一氧化氮具有抗血小板活性，抗炎，抗氧化等作用。已有临床试验证明其对各类PAH的疗效均比较好，安全性比较高。吸入NO和服用L-精氨酸可以明显降低肺动脉压和肺血管阻力。
　　（4）抗凝治疗：IPF患者肺血管内血栓形成与PAH有关，长期抗凝治疗应有一定的益处。近年一项随机对照研究【29】提示IPF患者可从抗凝治疗中获益
　　（5)单肺移植：是治疗IPF合并PAH的有效方法之一。
　　总之，目前有许多药物都在尝试用于IPF患者PAH的治疗，但尚缺乏令人信服的随机双盲安慰剂对照研究来证实其有效性。因此目前针对IPF患者PAH的惟一有效的治疗措施仍然是氧疗【11】。
　　五、IPF所致PAH研究存在的问题和研究方向
　　PAH是影响IPF疾病发展，预后，以及生存率的重要因素之一，很多学者致力于研究早期发现和预测IPF所致PAH的方法，提出了许多检查手段和相关参数【30，31】，使诊断的难度大大降低。但IPF所致PAH的发病机制目前并不十分清楚，诊断PAH后的特异性治疗仍然是一个难题。许多药物虽然治疗PAH有效，但对延长生存期仍不乐观。因此，针对IPF本身的有效治疗才是解决IPF所致PAH的根本途径。而针对IPF所致PAH发生机制和治疗措施的探讨对提高这些患者的生存率和生活质量也至关重要，正所谓“标本兼治”。