2016ACOG宫颈癌筛查与预防（一）
　　2016年1月，美国妇产科医师学会（ACOG, American College of Obstetricians and Gynecologists）发布了子宫颈癌的筛查和预防实践指南（ACOG Practice Bulletin No. 157， ObstetGynecol. 2016;127:185-7.），以替代2012年11月发布的第131号实践指南。ACOG实践指南主要是对妇产科医疗实际工作各领域最新技术及临床治疗信息进行总结。这些实践指南及临床处理建议都是在大量证据基础上制定的。ACOG 是美国最主要的提供妇女健康保护和治疗的专业学会，有58,000名会员。ACOG的实践指南对美国妇产科医生及相关医生临床工作起最主要指导作用。得益于广泛宫颈癌筛查，美国近30年来宫颈癌发病率降低了50％以上：1975年发病率为每10万女性14.8例，2011年这一数字降低至了6.7；死亡率也从每10万女性5.55例同步降低至2.3例。2011年，美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）及美国临床病理学会（ASCP）更新了宫颈癌筛查指南（Saslow D, et al. CA Cancer J Clin 2012;62:147C72），随后美国预防服务工作组（USPSTF）也发布了最新筛查指南（Moyer VA. Ann Intern Med 2012;156:880C91）。
　　2014年4月，美国食品和药品管理局（FDA）批准罗氏HPV检测可用于宫颈癌初筛;2015年2月ASCCP及妇科肿瘤学会（SGO）14位专家学者发布了一关于HPV检测在宫颈癌筛查中的临时建议指南（Huh WK et al. ObstetGynecol 2015;125:330C7）。美国临床医生和病人现存在着一个复杂或疑惑的问题，在新技术新方法层出不穷的今天，宫颈癌筛查该采取什么样的方案?HPV检测是否可以代替细胞学筛查?根据不同年龄制定筛查方案时，不同年龄女性的风险-获益比该如何平衡?ACOG157号实践指南非常全面的总结了美国妇女子宫颈癌筛查和预防的历史及现状，宫颈细胞学应用和发展，细胞学TBS报告的逐步修订，高危HPV检查及HPV基因分型在宫颈癌筛查中的应用，对细胞学和HPV检查有异常的妇女临床处置指南的修订等。
　　我们将ACOG 157号实践指南全文翻译，由于章节篇幅所限，分为3部分连续发布，不足之处，敬请批评指正。有兴趣的朋友强烈建议大家阅读全文。
　　在过去的30年中，由于宫颈细胞学筛查的广泛应用，美国宫颈癌的发病率降低了50％以上。1975年，该发病率为每100000女性中14.8例发病。到2011年，降低至每100000女性中6.7例发病。疾病的死亡率也有类似程度的下降，从1975年的每100000女性中5.55例，降低至2011年每100000女性中2.3例死亡。美国癌症协会（ACS）估计，2015年美国将会有12900例新发宫颈癌，4100例死于该病。宫颈癌在全世界范围内都很常见，尤其是在未行筛查的国家，估计每年有527624例新发病例，265672例患者死于该病。宫颈癌筛查进入社区后，宫颈癌的发生率即出现显著下降。
　　宫颈癌筛查的新技术在不断改进，因此临床处理建议也不断更新。此外，考虑到不同年龄段女性的利弊情况，针对不同年龄段女性的建议在筛查指南方案中也会体现。在2011年，美国癌症协会（ACS）、美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP），和美国临床病理学会（ASCP）更新了宫颈癌筛查的联合指南，并且美国预防服务工作组（USPSTF）更新的建议也已发布。随后，在2015年，ASCCP和妇科肿瘤协会（SGO）发布了一项关于人类乳头状瘤病毒（HPV）检测作为宫颈癌的初筛的临时指南，是2014年美国食品和药物管理局（FDA）批准的。本文的目的是对宫颈癌筛查的最佳证据做一综述。
　　背景
　　多数宫颈癌发生在于那些从来没有筛查或筛查不足的女性。有研究估计50％的宫颈癌患者从未行宫颈细胞学检查，另有10％在确诊前的5年内未行筛查。提供额外的公共健康措施对于改善筛查非常重要，因为这些妇女经常是没有保险或保险额不足的。尽管对于有筛查途径的美国出生的女性，宫颈癌的发生率在降低，但移民到美国的女性，缺乏正规的卫生保健资源或没有保险的女性仍有较高的风险。
　　宫颈瘤变的自然史
　　人类乳头瘤状病毒（HPV）分为2类：1）致癌性和2）非致癌性。感染致癌性（或高危）HPV是发生宫颈上皮内瘤变必要但不充分的条件。因此，仅有很少一部分感染HPV的女性会发展为严重的宫颈病变或宫颈癌。目前认为宫颈癌的发生系HPV感染导致，其可为一过性或持续性感染。大多数HPV感染是一过性的，进展的风险很小。仅有一少部分感染是持续性的，但无论年龄因素，持续感染1年和2年都强烈预示进展为CIN 3或宫颈癌的风险。
　　目前还不完全清楚哪些因素导致HPV病毒持续感染。HPV基因分型似乎是宫颈持续HPV感染和病变进展的最重要的决定因素。HPV-16具有最强的致癌潜力，全球所有宫颈癌病例中，大约55-60％的患者与其有关；HPV-18仅次之，10-15％的的患者与其有关。剩余的宫颈癌则与大概12种另外的HPV亚型有关 。已知的导致HPV持续感染的协同因素还包括吸烟、免疫系统缺陷和HIV感染。HPV感染常常见于青少年和20多岁的女性，随着年龄增长，感染率下降。大多数年轻女性,尤其是那些小于21岁的女性,能够通过有效的免疫应答在平均8个月内清除HPV感染，或85-90％的女性在8-24个月内将病毒负荷量降低至检测阴性。在这一人群中，大多数宫颈病变会随着感染的清除而自然消退。
　　对于30-65岁的女性，HPV感染的自然病程不随年龄改变。对30岁及以上的女性，新感染HPV后持续性感染的可能性很小。但超过30岁的女性更可能表现为持续感染。这与高级别鳞状上皮内瘤病(HSILs)发病率随着年龄增长而增加相符。
　　考虑到宫颈低级别病变(或CIN1),是急性HPV感染的一种表现,病变消退转为正常组织的机率很大,建议可行期待治疗。而目前对CIN2的临床处理是有争议的，问题在于难以准确诊断和理想的治疗手段。不同人诊断CIN2时存在很大的差异。CIN2的预后似乎是低级别和高级别病变的混合，而通过组织学很难对此进行简单的区分，而不仅仅是一种独立的中间病变。考虑到CIN2分类的局限性，ASCCP和美国病理学会采用了修订后的2级组织学分类(低级别鳞状上皮内病变(LSILs]和HSILs)，取消了CIN2作为一个独立的分类。在未经治疗的CIN3患者的队列研究中,30年宫颈浸润癌的累积发生率为30.1％，表明CIN3有极大进展为癌的风险。
　　在评估合适的筛查间隔时需要考虑疾病进展所需的时间。大多数HPV相关的宫颈病变进展非常缓慢，从CIN3进展到癌的确切时间尚不明确，但不同年龄诊断筛查出CIN 3发展到癌症的时间为10年显示癌前状态是很漫长的过程。因此，对于这种比较缓慢的病程，适于进行频率较低的检查（间隔至少一年）。
　　宫颈细胞学筛查技术
　　液基细胞和传统方法的宫颈细胞学标本均可用于筛查。从宫颈移行带收集脱落细胞，将其转移至液体储存液中，在实验室进行处理（液基细胞技术），或直接转移至玻片并固定（传统技术）。血液、分泌物和润滑剂（包括患者自己用的润滑剂）都可能干扰对样本的解释。阴道窥器上使用少量的水样润滑剂相较单独使用水能明显减少检查时的不适感（45C47)。至少有一个生产厂家出示了一组不含干扰物质的润滑剂的清单。如果使用一种水样润滑剂,则减少其接触宫颈的用量并且选择与制造商建议的液基试剂盒匹配的水性润滑剂。阴道窥器上少量的水溶性润滑剂并不减低宫颈细胞学检测效果。4项已发表的随机对照试验评估润滑剂对传统细胞学的影响，结果表明它对宫颈细胞学检查结果没有影响。大量的润滑剂直接用于宫颈处(例如,1-1.5厘米厚的润滑剂直接应用到宫颈口)会影响标本量,但这不是标准的临床流程。一项对4,068例液基细胞学巴氏试验的标本进行回顾性研究，0.4％有模糊物质，这会造成对结果的误读,这其中一半可能与润滑剂有关。
　　液基细胞学方法中标本收集的优点是允许单一的标本可用来做细胞学检查和HPV检测，检测淋病和衣原体感染。尽管理论上液基技术有一些优点,如容易解释,血液和碎片的过滤、不满意结果少,但8项研究和一项随机试验的荟萃分析显示液基细胞技术在发现CIN的敏感性和特异性方面均不比传统的细胞学筛查技术更有优势。
　　细胞学结果报告
　　在美国广泛接受的是宫颈细胞学TBS报告。它自1988年以来已经进行了三次修订。
　　框图1.  2014年宫颈细胞学报告Bethesda系统
　　标本种类：
　　指：传统检查（巴氏涂片）、液基细胞制片，或其他。
　　标本的质量：
　　满意评估（描述是否有宫颈管/宫颈移行带成分，以及其他质量标准，如部分可见出血、炎症等
　　不满意评估（指出原因）
　　― 样本被拒收或未经处理（指出原因）
　　― 样本被处理并检测，但用于评估上皮异常是不满意的（指出原因）
　　一般分类（可选择的）
　　未见上皮内病变或恶性病变
　　其他：见解释/结果（如，45岁或以上女性的内膜细胞）
　　上皮细胞异常：见解释/结果（明确是“鳞状”或“腺样”）
　　解释/结果
　　未见上皮内病变或恶性病变（如果没有肿瘤的细胞学证据，在上述的一般分类中，报告的解释/结果部分陈述是否有病原菌或其他非肿瘤发现。
　　---非肿瘤学发现（（可有选择的报告；不必全部列出）
　　非肿瘤细胞变化
　　鳞状上皮化生
　　角化性变化
　　输卵管上皮化生
　　萎缩
　　妊娠相关的变化
　　反应性细胞改变，与以下相关：
　　炎症（包括典型的修复）
　　淋巴细胞性（滤泡性）宫颈炎
　　放射
　　宫内节育器
　　子宫切除术后腺细胞的状态
　　病原菌
　　阴道毛滴虫
　　真菌微生物，形态上符合念珠菌属
　　菌群改变提示为细菌性阴道病
　　细菌形态符合放线菌属
　　细胞形态改变符合单纯疱疹病毒感染
　　细胞形态改变符合巨细胞病毒感染
　　其他
　　--子宫内膜细胞（在45岁或以上的女性）（指明是否“没有鳞状上皮内病变”）
　　上皮细胞异常
　　不典型鳞状细胞（ASC）
　　意义不明的（ASCUS）
　　不能除外HSIL（ASC-H）
　　低度鳞状上皮内瘤变（LSIL）（包括：HPV/轻度增生/宫颈上皮内瘤变CIN1
　　高度鳞状上皮内瘤变（HSIL）（包括：中重度增生、原位癌；CIN2和CIN3）
　　可疑浸润（如果怀疑有浸润时）
　　鳞状细胞癌
　　-―腺上皮细胞
　　非典型腺上皮细胞
　　宫颈管细胞（不作特殊说明，或在注释中注明）
　　内膜细胞（不作特殊说明，或在注释中注明）
　　腺细胞（不作特殊说明，或在注释中注明）
　　非典型腺上皮细胞
　　宫颈管细胞，倾向肿瘤
　　腺细胞，倾向肿瘤
　　宫颈管原位腺癌
　　腺癌
　　宫颈管
　　子宫内膜
　　子宫外
　　未特殊说明的
　　其他恶性肿瘤（需指出）
　　辅助检查
　　对检查方法和报告结果进行简短说明，使临床医生方便理解。
　　计算机辅助宫颈细胞学检查
　　如果使用自动化设备进行检查，注明设备和结果。
　　交代注意事项和说明附加到细胞学报告(可选)
　　建议应简明，并符合专业组织发布的临床随访指南（可参考相关出版物）
　　人乳头瘤病毒检测
　　美国FDA已经批准了几个用于检测宫颈HPVDNA的方法。他们可以检测宫颈脱落细胞中有潜在致癌风险（高危型）的15-18种HPV亚型。大多检测到的13-14种亚型也是最常见的高危亚型。这些试剂盒应根据FDA批准的适用范围正确使用，并达到临床检查的标准。液基细胞学和HPV检测是美国食品药品管理局（FDA）批准的特定样本采集方法。只有FDA批准的才能用于HPV检测，因为未经批准的在一定条件下可能提供虚假的结果。HPV检测的适应征为：
　　对细胞学ASCUS的妇女，决定是否需要行阴道镜检查（分流检查）。
　　对30-65岁以上女性，与细胞学一同进行宫颈癌筛查（联合筛查）。
　　2014年经FDA批准，HPV检测用于25岁及以上女性宫颈癌的初筛。
　　该检查仅能用于高危型HPV病毒的检测。检测低危HPV病毒没有意义，故不应进行低危HPV病毒检测。本文中关于HPV检测的参考文献均是针对高危型HPV。一些主要学会的指南还包括一些非适应症的使用，如治疗后随诊。这些非适应症使用应严格依据这些主要学会的指南。
　　HPV分型
　　目前市面上有售的有两种经FDA批准的HPV检测方法，有HPV-16、HPV-18或两者联合的HPV检测。指南支持在30-65岁接受细胞学和HPV联合筛查的女性中，如果巴氏试验阴性，而高危型HPV检测阳性，则可以使用HPV分型检测。
　　HPV疫苗
　　目前介绍的针对最常见的致癌HPV亚型的疫苗，使得宫颈癌的基础预防得到了提高。在澳大利亚，有一个以人群为基础的疫苗接种计划，具有高度依从性,项目实行后的3年内有效的降低宫颈高级别病变的发生率。FDA批准的3种疫苗已经证实对预防HPV的感染是有效的：（1）二价疫苗,包括HPV-16和HPV-18；（2）四价疫苗,除了HPV-16和HPV-18还包括HPV-6和 HPV-11；（3）2014年批准的九价疫苗，涵盖另外的5种高危型HPV亚型。二价和四价疫苗对非HPV-16和18亚型导致的约30％的宫颈癌，其交叉保护作用有限。九价疫苗能涵盖另外5种HPV亚型所致的超过20％的高危型HPV的感染。疾病控制预防中心的接种咨询委员会（ACIP, advisory committee on immunization practices），和美国妇产科学会（ACOG）推荐9-26岁女性注射疫苗。对有机会性感染HIV的成人和青少年，工作组推荐9-26岁时接种疫苗。工作组和ACIP建议女孩可能有HPV暴露之前注射疫苗。然而，更多的女性愿意年长一些或在病毒暴露后接种疫苗。据估计，在广泛应用疫苗20年后才可能看到宫颈癌发病的显著降低。目前，宫颈癌筛查仍然是保护女性远离宫颈癌的最佳途径，筛查时暂不考虑HPV疫苗是否接种。
　　之前完成三针系列的四价HPV疫苗或二价疫苗后不常规推荐再次接种九价 HPV疫苗。如果一个女性病人已开始了HPV疫苗的接种,那可以完成任何这个系列的HPV疫苗产品(66)。因此,鉴于HPV疫苗的高度保护作用与未接种疫苗的女性感染病毒的风险,建议符合条件的患者都应该接种现成的任何疫苗,而不应该推迟接种特定类型的疫苗。
　　权衡宫颈癌预防中的获益及风险
　　预防宫颈癌是筛查的主要目的，但随着疾病的患病率降低，在决策过程中其他方面的考虑也变得同等重要。例如，侵入性诊断检查（如，阴道镜和活检），对可能自然转归的病变过度治疗所带来的不良后果，例如花费增加，并且有可能影响生育结局。此外，参加宫颈癌筛查的女性由于HPV感染导致的焦虑和委屈同样让人担心。
　　在过去的十年里对宫颈癌筛查指南已经进行了几次c正，基于此建立的宫颈癌筛查策略带来的疾病终生风险差异并不明显。因为大多数通过筛查发现的宫颈癌都在早期阶段,其生存率极高，所以其平均寿命在不同筛查方法之间差别更小。目前修正版结合HPV检测阴性预测值与延长筛查间隔，很好的平衡了宫颈癌筛查的利与弊。目前的指南是基于通过每3年的宫颈细胞学检查来达到癌症风险的基准值。通过频繁的筛查可以降低癌症风险，但是需要更多的诊断评估，给患者带来更多的不便，成本的增加和筛查的其他危害。适当的权衡利弊所需要的筛查间隔仍是目前需要讨论的。把筛查的好处和潜在的危害告知患者将有助于临床决策，也会充分考虑到病人的意愿。