婴儿期肝病是引起儿童期残疾或死亡的重要原因之一。多数的新生儿或婴儿期肝脏疾病表现为胆汁淤积(Cholestasis)，且其临床和实验室特征相似，其病因多样，先天性胆汁酸合成障碍（Bile Acid Synthesis Defect, BASD）约占儿童胆汁淤积性疾病的1％-2％1。BASD是一种罕见的遗传性疾病，多属于常染色体隐性遗传，由胆汁酸合成过程中的酶缺陷所致。BASD病人多数可通过口服补充胆汁酸及脂溶性维生素等治疗获得良好疗效，但需早期治疗，因此早期明确诊断尤为重要。
　　在胆固醇转变成胆汁酸的过程中涉及16个酶催化的17步反应2。目前已发现11个酶缺陷可引起相关疾病，从儿童到成人，可出现不同的疾病谱，如新生儿肝衰竭、儿童期肝内胆汁淤积症、高胆固醇血症、脑腱黄瘤病及进行性神经系统病变等。其中，固醇核环结构修饰作用中的酶缺陷，多数表现为进行性胆汁淤积性肝病，临床出现血清肝酶升高、高结合胆红素血症及脂溶性维生素吸收不良；侧链修饰作用中的酶缺陷则常表现为神经系统功能紊乱症状，如感觉神经障碍、痴呆、白内障等，而无或仅轻度肝病临床表现，如仅轻度肝转氨酶升高；另外一些病人为胆汁酸合成过程中的酰化作用缺陷，虽也可表现为胆汁淤积症状，但它最主要的临床表现是严重的脂溶性维生素吸收不良。
　　下面详细介绍与儿童胆汁淤积性肝病有关的几个酶缺陷。
　　（1）3β-羟基-C27-类固醇脱氢酶/异构酶缺陷(3β-Hydroxy-C27-Steroid Dehydrogenase/Isomerase Deficiency)
　　3β-羟基-C27-类固醇脱氢酶缺陷是迟发型慢性胆汁淤积症中最为常见的胆汁酸合成酶缺陷，引起的临床表型称为先天性胆汁酸合成障碍1型（Bile acid synthesis defect, congenital, 1；BASD-1），又称为进行性家族性肝内胆汁淤积症4型（Progressive familial interhepatic cholestasis type 4, PFIC4）。1987年Clayton等3首次在沙特阿拉伯人中发现。到目前为止，约报道40-50个病例3-6，其发病年龄各异，年龄最小的3月，最大年龄为26岁。临床上表现为进行性黄疸、血清转氨酶升高、高结合胆红素血症，但血清γ-GT正常；体检可发现肝肿大或肝脾肿大、脂类/脂溶性维生素吸收不良、轻度脂肪泻，多不伴瘙痒。常因血清总胆汁酸正常，与胆汁淤积严重程度不相符而被发现。对病人尿液的PAB-MS和GC-MS检测发现大量3β，7α-二羟或3β，7α，12α-三羟胆烷酸等异常胆汁酸。肝病理显示可表现为肝巨细胞样变和炎症性改变、胆汁淤积，部分胆管紊乱或少量胆管增生、肝纤维化等。
　　（2）δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶缺陷（δ-4-3-Oxosteroid-5β-Reductase Deficiency）
　　δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶缺陷引起的临床表型称为先天性胆汁酸合成障碍2型（Bile acid synthesis defect, congenital, 2；BASD-2），是引起严重的新生儿进行性胆汁淤积症的重要原因。1988年，Setchell等7首次在单卵双胞男孩中发现δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶缺陷。目前约报道10余例7-10，多在新生儿期出现严重的胆汁淤积症和肝衰竭。临床表现为明显黄疸、黑尿、白陶土或浅黄色粪便伴脂肪泻，可出现生长发育障碍，肝脾肿大及凝血功能障碍。肝功能检查显示明显的高胆红素血症，以结合胆红素升高为主，不伴瘙痒，血清转氨酶明显升高但γ-GT正常，血总胆固醇正常。对尿液的质谱分析发现大量7α-羟3-氧-4-胆烷酸和7α，12α-二羟3-氧- -4-胆烷酸。肝活检显示胆管排列紊乱，伴肝细胞巨细胞样变及肝细胞内明显胆汁淤积，偶可见单个肝细胞坏死，可伴或不伴髓外造血。这些患儿多在新生儿期因暴发性肝衰竭或多器官功能衰竭而死亡。
　　（3）氧固醇7α-羟化酶缺陷（Oxysterol 7α-Hydroxylase Deficiency）
　　氧固醇7α-羟化酶引起的临床表型称为先天性胆汁酸合成障碍3型（Bile acid synthesis defect, congenital, 3；BASD-3）。目前仅报道2例明确为氧固醇7α-羟化酶缺陷引起的先天性胆汁酸合成障碍。在1998年和2008年分别由Setchell等11和Ueki等12报道，均在新生儿期即出现明显的胆汁淤积，并进行性加重，伴肝脾肿大，不伴瘙痒。实验室检测发现高胆红素血症、血清转氨酶明显升高但γ-GT正常、血清总胆固醇浓度正常而总胆汁酸下降。尿FAB-MS显示初级胆汁酸缺乏，出现大量不饱和的单羟基胆烷酸（3β-羟基-5胆烷酸和3β-羟基-5胆酸）。肝活检显示为胆汁淤积，明显肝巨细胞样变、广泛纤维化、胆管排列紊乱及小胆管增生。药物治疗并未出现明显效果，两例患儿均在一岁内因肝功能衰竭死亡。
　　（4）2-甲酰基辅酶A消旋酶缺陷(2-Methylacyl-CoA Racemase Ddficiency)
　　2-甲酰CoA消旋酶缺陷引起的临床表型称为先天性胆汁酸合成障碍4型（Bile acid synthesis defect, congenital, 4；BASD-4）。2000年，Ferdinandusse等13报道了3例患有进行性感觉神经病变的成人病例，表现为血降植烷酸和多聚类异戊二烯脂肪酸升高，这些支链脂肪酸积聚与2-甲酰CoA消旋酶缺陷的生化表现相符，但是无脂溶性维生素吸收不良和肝病表现。对这3例病人AMACR基因检测发现外显子上发生基因突变，成纤维细胞培养证实2-甲酰CoA消旋酶参与的合成途径损伤[32]。2003年，Setchell等14报道了一例儿童2-甲酰CoA消旋酶缺陷病，患儿在新生儿期出现脂溶性维生素缺乏、血便和轻度胆汁淤积性肝病。对病人的血和尿液分析显示胆烷酸的25R异构体升高（25R-THCA）。基因检测证实为AMACR基因发生突变。
　　（5）固醇27羟化酶缺陷（Sterol 27-hydroxylase deficiency）
　　固醇27羟化酶缺陷是胆汁酸合成障碍中第一个被发现的酶缺陷15，引起一种罕见的脂质储积病，称为脑腱黄瘤病（Cerebrotendinous xanthomatosis, CTX），估计发病率约为1/70000。早年，固醇27羟化酶缺陷多在成人期出现症状时才被发现，临床表现包括进行性神经系统障碍症状、痴呆、共济失调、白内障及脑和肌腱的黄瘤样变16。后来在一些儿科病人中发现也存在固醇27羟化酶缺陷，表现为生后几个月内出现轻度的胆汁淤积症17，可发生自发缓解；也可表现为幼年性白内障和慢性腹泻18。因此认为这些儿童期症状可能是固醇27羟化酶缺陷早期的临床表现。固醇27羟化酶缺陷病人的主要特征性表现为血和组织中出现异常胆甾醇、正常胆汁酸减少、胆甾醇及二羟胆甾醇的5α还原衍生物的积聚，后者在脑的髓鞘及周围神经中出现并扰乱这些结构的正常功能，引起进行性神经系统功能障碍，最终导致死亡。实验室检测显示血二羟胆甾醇和胆甾醇（cholestanol/cholesterol ratio）比例升高和/或尿中胆烷醇（bile alcohols）分泌增加，对尿液质谱分析主要显示为葡萄糖醛酸胆烷醇升高19。组织中胆甾醇和二羟胆甾醇的慢性不可逆性储积引起的神经系统和心血管系统并发症是早期诊断CTX的主要依据，结合质谱分析可作出诊断，但明确诊断仍需依靠基因检测分析。
　　（6）胆固醇25羟化酶缺陷（Cholesterol 25-Hydroxylase Deficiency）
　　目前为止，仅报道了一例固醇25羟化酶缺陷病人20，该患儿9周龄时出现严重的肝内胆汁淤积症。实验室检验发现血中胆酸和鹅脱氧胆酸浓度降低，葡萄糖醛酸结合的胆烷醇升高，尤其是5β-胆烷-3β，7α，12α，24-四醇、5β-胆-24-烯-3β，7α，12α，24-四醇、5β-胆烷-3β，7α，12α，25-四醇，这些异常的胆烷醇也出现在尿液中。因此推测可能与胆固醇25羟化酶的先天性缺陷有关，但是未对此病人的DNA进行基因检测。
　　（7）胆汁酸结合作用缺陷
　　胆汁酸合成的最后一步是甘氨酸和牛磺酸与初级胆汁酸结合形成结合胆汁酸。两个酶催化胆汁酸的结合作用，引起胆汁酸的酰化反应21：一是胆汁酸-CoA连接酶（bile acid-CoA ligase），催化形成CoA硫酯，是胆汁酸结合作用中的限速酶；另一个酶为胆汁酸CoA：氨基酸N-酰基转移酶（bile acid-CoA: amino acid N-acyltransferase），催化苷氨酸和牛磺酸结合到细胞质中的胆汁酸CoA上。Setchell等22首次报道了3例胆汁酸合成的酰化作用缺陷，一例为14岁男孩，表现为脂溶性维生素吸收不良、高结合胆红素血症、血转氨酶升高但γ-GT正常；另两例为亲近结婚父母所生的5岁男孩，此男孩表现为严重的脂溶性维生素吸收不良和佝偻病，但肝功能正常或轻度升高。临床表现和生化特征与Hofmann等23推测的酰化作用缺陷表现相一致；另外，在胆汁酸-CoA连接酶缺陷小鼠中可观察到相似的表现型24，因此推测在人类中存在胆汁酸-CoA连接酶缺陷。另外在一些Amish家族中发现编码胆汁酸-CoA：氨基酸N-酰基转移酶的BAAT基因发生突变25，引起家族性高胆烷血症（Familial hypercholanemia, FHC），以血胆汁酸浓度升高、瘙痒、脂质吸收不良为主要特征，可表现生长发育障碍和VitK缺乏引起的凝血功能障碍。FHC是一种不典型肝病，肝功能损伤指标常正常，其最主要的临床表现是严重的脂溶性维生素吸收不良23。尿液分析显示胆汁酸明显升高，主要为胆酸和脱氧胆酸等未结合胆汁酸，而甘氨酸和葡萄糖醛酸结合的胆汁酸完全缺乏。
　　诊断、治疗和预后
　　先天性胆汁酸合成障碍时，肝病的发生是由胆汁酸合成中间代谢产物的肝毒性和/或初级胆汁酸缺乏引起的继发损害共同作用的结果（如胆汁淤积和脂质/脂溶性维生素吸收不良）。由于BASD临床及生化表现相似，明确酶缺陷需在血和尿胆汁酸分析基础上结合基因检测。
　　多数BASD经口服初级未结合胆汁酸，如胆酸（CA）、鹅脱氧胆酸（CDCA）、熊去氧胆酸（UDCA）等治疗后，其临床症状和生化指标可得到明显改善，但需在肝功能严重障碍前给予口服胆汁酸治疗，可避免肝移植。治疗原理为：1、提供人体必需的初级胆汁酸；2、通过负反馈作用下调异常胆汁酸的合成，因而减少缺陷肝细胞异常毒性中间代谢产物的产生。治疗剂量多是经验性的，根据尿液质谱分析异常代谢产物的量进行调节。
　　对氧固醇7α羟化酶缺陷和酰化作用缺陷的病人，口服初级胆汁酸治疗无效。氧固醇7α羟化酶缺陷病情特别严重，这可能跟婴儿早期胆汁酸合成替代途径的重要性有关，目前主要的治疗方法是肝移植。酰化作用缺陷的病人并未缺乏未结合胆汁酸，因此CA、CDCA、UDCA等治疗无效，治疗需口服初级结合型胆汁酸，但仍需进一步研究证实。另外，2-甲酰CoA消旋酶缺陷引起的肝病，虽可经初级胆汁酸治疗后获得缓解，但随着降植烷酸进行性聚集，在成人期可出现神经系统病变，因此明确2-甲酰CoA消旋酶缺陷的病人饮食中必须限制支链脂肪酸的摄入。对AMACR基因敲除小鼠研究发现，限制降植烷酸等支链脂肪酸摄入在保护神经系统和肝脏方面具有重要的意义26。对固醇27羟化酶缺陷引起的CTX病人，UDCA治疗无效，因为它并不能抑制胆固醇7α-羟化酶，而联合使用HMG-CoA还原酶抑制剂可能会取得更好的疗效，因为HMGCoA还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成。
　　多数先天性胆汁酸合成障碍引起的疾病，如果在生命早期明确酶缺陷的诊断，并给予恰当的治疗，预后多较好。如果诊断时已发生严重的肝功能损害，常需接受肝移植治疗，甚至因肝衰竭而死亡。
　　另外，几种过氧化物酶缺陷病包括Zellweger综合征、新生儿肾上腺脑白质营养不良和婴儿Refsum病，可发生继发性胆汁酸合成障碍。这些疾病并未在此描述，因为它们并不是由编码胆汁酸生物合成相关酶的基因突变引起的。